Prognozy lecheniya nevynashivaniya beremennosti v I trimestre progestagenami

Abstract

Одной из причин, обусловливающих высокий уровень перинатальной патологии и приводящих впоследствии к нарушениям постнатального развития, является угроза прерывания беременности. Среди важнейших проблем практического акушерства она занимает одно из первых мест, и, несмотря на существующий прогресс, достигнутый за последние десятилетия в акушерстве и гинекологии, проблема невынашивания беременности остается одной из наиболее сложных

Full Text

Одной из причин, обусловливающих высокий уровень перинатальной патологии и приводящих впоследствии к нарушениям постнатального развития, является угроза прерывания беременности. Среди важнейших проблем практического акушерства она занимает одно из первых мест, и, несмотря на существующий прогресс, достигнутый за последние десятилетия в акушерстве и гинекологии, проблема невынашивания беременности остается одной из наиболее сложных [1]. Внедрение новых технологий и методов лечения привело к снижению уровня репродуктивных потерь, но не изменило частоты угрозы невынашивания, которая по-прежнему составляет 15–20%. Перинатальная и детская заболеваемость и смертность, нарушение репродуктивной функции женщины в значительной степени связаны с досрочным прерыванием беременности [1]. При беременности, осложненной угрозой прерывания, всегда развивается синдром хронической плацентарной недостаточности, который занимает одно из ведущих мест в структуре перинатальной смертности [2, 3]. Согласно современным представлениям любое неблагополучное течение беременности трансформируется для плода прежде всего в гипоксию, формирующуюся при плацентарной недостаточности. Перинатальная гипоксия изменяет у новорожденных стартовые показатели массы и роста, константы большинства органов и систем, отклоняет постнатальную генетическую программу развития, что определяет заболеваемость детей в последующие периоды детства [4]. В этой ситуации приобретает особую значимость проблема лечения невынашивания беременности. И если терапия преждевременных родов и поздних самопроизвольных выкидышей достаточно изучена, то вопрос лечения невынашивания на ранних сроках беременности до сих пор не нашел однозначного ответа. Отсутствие четких представлений о механизме прерывания беременности препятствует проведению эффективной патогенетической терапии невынашивания [5]. Одной из концепций, описывающих изменения регуляторных механизмов иммунной системы во время беременности, является гипотеза о переключении иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами 1-го порядка на иммунный ответ, опосредованный Т-хелперами 2-го порядка. Установлено, что Th2-тип ответа, обеспечивающий преимущественно гуморальные реакции иммунитета, благоприятствует сохранению беременности; Th1-тип ответа, напротив, стимулирует клеточное звено иммунитета и является пагубным для плода [13, 14]. Нами описано в литературе протективное влияние прогестерона на развитие беременности путем опосредованного воздействия через систему цитокинов (В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, 2005). Прогестерон – гормон, играющий чрезвычайно важную роль в поддержании беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия цитокина, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки CD 8+ продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF), который, воздействуя на NK-клетки, направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD 56+ CD 16+. При наличии этих клеток иммунный ответ матери будет через Т-хелперы II типа (Th II), которые продуцируют регуляторные цитокины il-3, il-4, il-10, il-13. При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона будет мало прогестерониндуцированного блокирующего фактора. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинактивированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD 56+ CD16+, иммунный ответ матери сдвигается в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) с продукцией в основном провоспалительных цитокинов (TNFa, ylFN, il-1, il-6) [15]. Провоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая нормальное формирование его. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и в конечном итоге – выкидыш I триместра. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность [15]. Вероятно, в России, где более 40% первых беременностей прерываются искусственными абортами, роль хронического персистирующего эндометрита, сопровождающего каждую 4-ю нормальную беременность (А.П. Милованов, 1998), играет существенную роль в генезе невынашивания. Как было показано нашими предыдущими исследованиями, именно хронический аутоиммунный эндометрит остается причиной невынашивания в 2 раза более значимой, чем дефицит прогестерона, обнаруживаемый не более чем у 12% женщин с ранним невынашиванием. Базируясь на полученных ранее результатах исследования цитокинового каскада (В.Е.Радзинский, Е.Ю.Запертова, 2005), мы поставили целью изучить влияние дидрогестерона как мощного иммуносупрессора не только на систему цитокинов в динамике лечения, но и на клинические результаты, сопряженные либо не сопряженные с иммунокоррекцией. Материалы и методы В исследование были включены женщины, у которых беременность была сохранена, и нами изучалась не только сама эффективность лечения невынашивания на ранних сроках, но и прогнозы дальнейшего течения данной беременности и ее исход при применении гормональной терапии в I триместре. Проведено ретроспективное исследование методом анкетирования с помощью стандартизированных карт. Анкеты содержали 100 пунктов, касающихся анамнеза женщин, входящих в исследование, их соматического состояния, а также описывающих течение I, II и III триместров, родов и состояние новорожденных детей. Всего было исследовано 168 женщин, страдающих невынашиванием в I триместре беременности: 92 (54,8%) беременные страдали угрозой самопроизвольного выкидыша, начавшийся выкидыш был у 76 (45,2%) человек. Лечение невынашивания проводилось у 140 (83,3%) человек. В зависимости от использования с целью пролонгирования беременности препаратов прогестерона, исследуемые больные были разделены на 2 группы. Основную группу составили 86 (51,2%) беременных, принимавших в I триместре дюфастон (табл. 1). В этой группе начавшийся самопроизвольный выкидыш был у 48 (55,8%) больных. Средний срок начала приема дюфастона составил 7,5±0,7 нед беременности. При угрозе самопроизвольного выкидыша препарат применяли в дозировке 10 мг 2 раза в сутки, больной предлагали госпитализацию в стационар. При начавшемся выкидыше проводили госпитализацию беременной, и терапию дюфастоном начинали с дозировок от 40 мг в сутки. При этом обязательно проводили симптоматическую терапию. В дальнейшем при положительном эффекте дозировку дюфастона снижали до 20 мг в сутки и продолжали до 18–20 нед беременности под контролем врача женской консультации. Всего в этой группе дозировку более 40 мг в сутки применяли у 48 (55,8%) беременных. В этой группе 13 женщинам проведено исследование внутриклеточного синтеза цитокинов в крови, для чего определяли соотношение Т-хелперов I и II типов. Исследование проводили двукратно: до начала лечения и после получения положительного эффекта от проводимой терапии. В контрольную группу вошли 82 (48,9%) женщины, страдавшие невынашиванием в I триместре, из которых 28 беременных не получали лечение, а 52 получали только симптоматическое лечение. Начавшийся самопроизвольный выкидыш был у 28 беременных. В этой группе 17 человек были обследованы на содержание в крови цитокинов ThI и ThII. Это исследование так же, как и в основной группе, проводили двукратно: до и после лечения. Причины прерывания беременности В настоящее время выделяют 6 групп причин, приводящих к прерыванию беременности: идиопатические, анатомические, генетические, эндокринные, инфекционные, иммунные [5–7]. К анатомическим причинам невынашивания относят: врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозную миому матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3–16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров. Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, часто сопутствующей истмико-цервикальной недостаточностью. Аномалии хромосомного аппарата, приводящие чаще всего к выкидышам на ранних сроках развития беременности, связаны со структурными нарушениями или с количественными аберрациями хромосом [8]. Причиной невынашивания беременности может явиться эндокринная патология, которая включает в себя недостаточность функции желтого тела, синдром склерокистозных яичников и связанную с ним гиперпродукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ). У женщин с гиперандрогенией овариального и смешанного генеза высок риск спонтанных абортов. По данным Т.П.Беспаловой, у 49% женщин с гиперандрогенией имеет место невынашивание беременности. Сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз также играют роль в генезе невынашивания беременности, но своевременная соответствующая коррекция данной патологии позволяет выносить беременность [6, 9]. Большое значение в возникновении спонтанных абортов играет недостаточность 2-й фазы цикла и как следствие неадекватная секреция прогестерона желтым телом, что приводит в 23–60% случаев к прерыванию беременности [6]. Как известно, прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и снижение сократительной способности миометрия. Содержание этого гормона в крови является одним из важных показателей функциональной активности желтого тела беременности до момента становления функциональной зрелости плаценты [7]. В связи с этим немаловажная роль в терапии невынашивания на ранних сроках отводится препаратам прогестерона, а также их синтетическим аналогам. Важен и инфекционный аспект в структуре причин раннего невынашивания. В последние годы наметилась отчетливая тенденция к росту частоты хронических урогенитальных инфекций за счет рецидивирующей формы заболевания. Одним из ключевых звеньев патогенеза хронических урогенитальных инфекций являются вторичные иммунодефицитные состояния. Снижение резистентности организма в связи с изменениями в иммунной системе способствует развитию вялотекущих воспалительных и дистрофических процессов в репродуктивном тракте. Присутствие во влагалищном микроценозе условно-патогенных микроорганизмов, увеличение количества анаэробных бактерий повышают риск восходящего инфицирования эндометрия [10]. У женщин с привычными выкидышами в анамнезе при микробиологическом и молекулярно-биологическом (полимеразная цепная реакция – ПЦР) исследовании эндометрия часто обнаруживается персистенция бактериально-вирусной инфекции. Нарушению защитных барьеров и целостности ткани эндометрия у женщин исследуемой группы могли способствовать многочисленные внутриматочные вмешательства (аборт, гистероскопия, диагностическое выскабливание матки) [11]. Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии. Невынашивание может быть связано не только с прямым эффектом инфекционного агента, но и с абортивным действием некоторых иммунных реакций в ткани плаценты, которые направлены на нейтрализацию и элиминацию этого самого патогена. Таким образом, инфекция может приводить к потере плода опосредованно: через активацию эффекторных клеток иммунной системы, таких как NK, принимающих непосредственное участие в лизисе трофобласта и/или запуске цитокинового каскада. В последнем случае последовательное неконтролируемое выделение ряда цитокинов может приводить либо к активации эффекторных клеток, либо к нарушению микроциркуляции и стимуляции сократительной активности миометрия. Не вызывает сомнений, что в инициации преждевременного прерывания беременности важную роль играют иммунные механизмы, которые в свою очередь активируют клеточные и биохимические реакции, запускающие целый каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плода. Так, касаясь проблемы спонтанных повторных абортов, на сегодняшний день можно с уверенностью говорить о том, что потеря плода в ранние сроки беременности имеет преимущественно иммунную природу [9]. Таблица 1. Распределение беременных женщин в исследуемых группах Показатель Основная группа (n=86) Контрольная группа (n=82) абс. % абс. % Угроза самопроизвольного выкидыша в I триместре 86 100 82 100 Начавшийся самопроизвольный выкидыш в I триместре 48 55,8 28 34,1 Средняя длительность маточного кровотечения, сут 2,75±0,5 - 3,5±0,6 - Проведено лечение невынашивания в I триместре 86 100 52 63,4 Применение препаратов прогестерона в I триместре 86 100 - - Применение дозировки дюфастона более 40 мг/сут 48 55,8 - - Госпитализация в стационар 58 67,4 28 34,1 Таблица 2. Особенности анамнеза женщин в исследуемых группах Анамнез Прием препаратов прогестерона (n=86) Без приема препаратов прогестерона (n=82) p* абс. % абс. % Экстрагенитальные заболевания 46 53,5 54 65,9 >0,05 Эндокринные нарушения 16 18,6 18 22 >0,05 Нарушения менструального цикла 28 32,6 16 19,5 <0,005 Хронический аднексит 42 48,9 37 32,9 <0,005 Хрнический эндометрит 6 7 8 9,8 >0,05 Бесплодие в анамнезе 28 32,6 22 26,8 >0,05 Привычное невынашивание 6 7 8 9,8 >0,05 Замершая беременность в анамнезе 8 9,3 10 12 >0,05 Аборты в анамнезе 32 37,2 15 18,3 <0,005 Примечание. *p>0,05 – различия недостоверны; p£0,005 – достоверность различий хорошая или удовлетворительная; p£0,001 – высокая достоверность различий. Таблица 3. Некоторые особенности течения I триместра беременности в исследуемых группах Показатель Прием препаратов прогестерона (n=86) Без приема препаратов прогестерона (n=82) абс. % абс. % Кольпит 8 9,3 8 9,8 Бактериальный вагиноз 2 2,3 6 7,3 Ранний токсикоз 5 5,8 6 7,3 ИППП при беременности 5 5,8 7 8,5 ОРВИ 2 2,3 2 2,4 Th I/Th II (N<или=1,1) до начала лечения 2,3 - 2,1 - Th I/Th II (N<или=1,1) после проведенного лечения 1,9 2,0 - Средняя длительность маточного кровотечения, сут 2,75±0,5 - 3,5±0,6 - Примечание. ИППП – инфекции, передаваемые половым путем; ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции. Таблица 4. Некоторые особенности течения II и III триместров беременности, исходы родов и состояние новорожденных в исследуемых группах Показатель Прием препаратов прогестерона (n=86) Без приема препаратов прогестерона (n=82) p* абс. % абс. % Угроза самопроизвольного выкидыша 38 44,2 72 87,8 <0,001 Начавшийся самопроизвольный выкидыш 4 4,7 6 7,3 >0,05 Анемия 34 39,5 26 31.7 >0,05 Многоводие 6 7 8 9,8 >0,05 Отеки беременных 28 32,6 30 36,6 >0,05 Нефропатия беременных 20 23,3 20 24,4 >0,05 Гипотрофия плода 4 4,7 6 7,3 >0,05 Оценка по Шкале Апгар на 5-й минуте 7 баллов или менее 11 12,8 20 24,4 <0,005 Примечание. *p>0,05 – различия недостоверны; p£0,005 – достоверность различий хорошая или удовлетворительная; p£0,001 – высокая достоверность различий. Результаты и обсуждение Средний возраст женщин составил 27,7±7,5 года. Социальное положение, вредные привычки и профессиональные вредности не имели статистически значимых различий в группах. Экстрагенитальные хронические заболевания встречались у 53,5% больных в основной группе и 65,9% человек в контрольной (табл. 2). Среди экстрагенитальных заболеваний чаще всего преобладали заболевания мочеполовой системы, а также эндокринные нарушения. Частота нарушений менструального цикла в анамнезе была достоверно выше в основной группе, чем в контрольной: 32,6 и 19,5% соответственно. Хронические эндометриты встречались в основной группе в 7% случаев, а в контрольной – в 9,8% случаев. Диагностика хронического эндометрита основывалась на гистологическом исследовании эндометрия тех женщин, которые подвергались лечебно-диагностическому выскабливанию до настоящей беременности, поэтому приведенные цифры, скорее всего, не достоверно отражают заболеваемость данной патологией в группах. Воспалительные заболевания придатков матки встречались в 48,9 и 32,9% соответственно (p<0,005). Медицинские аборты предшествовали настоящей беременности у 37,2% больных в основной группе и у 18,3% – в контрольной (p<0,005). Таким образом, в группе беременных, принимавших дюфастон с I триместра, было достоверно выше в анамнезе количество медицинских абортов и хронических воспалительных заболеваний придатков матки. В акушерском анамнезе в исследуемых группах не было выявлено статистически достоверных отличий. В I триместре беременности начавшийся самопроизвольный выкидыш (до начала лечения) диагностирован у 55,8% беременных в основной группе и у 34,1% в контрольной (p<0,005), что явно связано с более отягощенным гинекологическим анамнезом беременных первой группы (см. табл. 2). Однако при этом средняя длительность маточного кровотечения на фоне приема дюфастона составила 2,75±0,5 сут, а в контрольной группе на фоне симптоматической терапии – 3,5±0,6 сут. Отдельно следует остановиться на результатах иммунологического исследования. Нами получены следующие результаты: соотношение ThI/ThII в основной группе составило 2,3 до лечения и 1,9 – после; в контрольной группе эти показатели составили 2,1 и 2,0 соответственно. Следует отметить, что начальные значения соотношения ThI к ThII, превышающие норму (N до 1,1), были прогнозируемы в группах, учитывая высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе у исследуемых женщин, однако на фоне проводимого лечения выявлено снижение данного показателя в основной группе и отсутствие значимых изменений в контрольной группе. По остальным показателям в I триместре не было достоверных различий в исследуемых группах. Во II и III триместрах беременности частота угрозы самопроизвольного выкидыша в основной группе при приеме дюфастона достоверно снизилась более чем в 2 раза и составила 44,2% в группе беременных, принимавших дюфастон, по сравнению с 87,8% в группе женщин, не принимавших данный препарат (p<0,005). Следует отметить состояние новорожденных в исследуемых группах: так, оценка по шкале Апгар на пятой минуте меньше 8 баллов встречалась достоверно реже в группе беременных, принимавших дюфастон в I и II триместрах. По остальным показателям не было выявлено достоверных различий в группах. В нашем исследовании показано благоприятное влияние препаратов прогестерона на течение не только I, но и II, и III триместров беременности, а также на состояние новорожденных. Исследование внутриклеточного синтеза цитокинов показало, что на фоне приема дюфастона отмечалось снижение соотношения Т-хелперов I и II типов, что не могло не отразиться на дальнейшем течении беременности. Так, в основной группе, в которой у беременных в анамнезе оказалось достоверно выше количество медицинских абортов и воспалительных заболеваний придатков матки, отмечено с высокой степенью достоверности снижение частоты угрозы самопроизвольного выкидыша, а также начавшегося выкидыша во II триместре беременности при приеме дюфастона с 7–8-й недели беременности, а длительность маточного кровотечения при начавшемся выкидыше при этом сокращалась почти в 1,5 раза. С другой стороны, несмотря на то что в основной группе у 56% больных применялись на начальном этапе лечения дозировки более 40 мг/сут, не отмечено ухудшения течения II и III триместров беременности, а также состояния новорожденных. Более того, частота гипотрофии плода и количество новорожденных с легкой степенью асфиксии были почти в 2 раза ниже в группе беременных, принимавших дюфастон в I и II триместрах беременности. Значения соотношения ThI к ThII, превышающие норму, были прогнозируемы в исследуемых группах беременных, однако более высокие цифры во 2-й группе, видимо, коррелируют с относительной гипопрогестеронемией. Повышенная продукция ThI, как правило, возникает на фоне воспалительного процесса, что имело место в исследуемых группах. Таким образом, при лечении прогестагенами происходит искусственная коррекция гипопрогестеронемии и развитие трофобласта происходит по цепи Т-хелперов II типа (регуляторных цитокинов), что благоприятно влияет на дальнейшее течение беременности даже в условиях угрозы или начавшегося выкидыша на ранних сроках у беременных с высокой частотой ВЗОМТ в анамнезе.