Sovremennaya terapiya akne antiandrogennymi preparatami u zhenshchin: effektivnost' i perenosimost'

Full Text

В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится 4 факторам. Инициальным звеном является наследственно-обусловленная гиперандрогения. Это состояние проявляется в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения). Учитывая инициальную роль относительной гиперандрогении в патогенезе акне, данные отечественных и зарубежных исследователей, а также обобщая собственный многолетний опыт, можно констатировать, что для лечения этого заболевания у женщин наиболее целесообразным является как можно более раннее назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с антиандрогенным действием. С учетом противоугревого действия в дерматологической практике предпочтение среди КОК отдается монофазным низкодозированным препаратам, содержащим гестаген с антиандрогенной активностью. Этим требованиям отвечают препараты "Диане 35" (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерон-ацетата), "Жанин" (0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста) и "Ярина" (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), выпускаемые компанией "Schering AG" (Германия) и зарегистрированные в России. В конце 90-х годов ХХ века был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон (в России – верошпирон, "Gedeon Richter", Венгрия), являясь препаратом с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дросприренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротерон-ацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Однако спиронолактон вызывает нарушения менструального цикла, что диктует необходимость его назначения при акне в комбинации с КОК. В созданном на основе 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона КОК "Ярина" (в Европе – Yasmin, "Schering AG", Германия) удалось достичь сочетания контрацептивного и противоугревого эффекта и избежать развития побочных явлений, которые наблюдаются при использовании препаратов на основе спиронолактона. Противоугревая активность КОК "Ярина" обусловлена его прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза секс-гормон-связывающего глобулина – СГСГ – печенью, отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ, так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами) антиандрогенным действием, а также подавляющим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов). Последнее свойство КОК "Ярина" является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла (обострение акне за счет перифолликулярного отека) и увеличение массы тела за счет задержки жидкости. Кроме того, показанием к применению препарата являются проявления предменструального синдрома (циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, также связанные с задержкой натрия и воды в организме). Задержка натрия и воды во второй половине цикла обусловлена активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы эстрадиолом, прогестероном и этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК. Двойные слепые рандомизированные исследования, проводимые за рубежом по выявлению эффективности и безопасности "Yasmin" в сравнении с другими КОК, показали, что помимо надежного контрацептивного эффекта "Yasmin" оказывает противоугревое действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералкортикоидного эффекта) в среднем на 1–2 кг за 6 мес лечения. В группах, получавших КОК сравнения, отмечено некоторое увеличение массы тела. Целью нашей работы явилась оценка противоугревой эффективности и переносимости КОК с антиандрогенной активностью у женщин с различной тяжестью акне. Материал и методы Мы провели сравнительную оценку переносимости и эффективности препаратов "Диане-35" и "Ярина" у 95 женщин с акне II–III степени тяжести в возрасте от 15 до 38 лет. За основу оценки тяжести акне была взята классификация, предложенная Американской академией дерматологии (в нашей модификации): I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) до 10 папул; II степень – комедоны, папулы, до 5 пустул; III степень – комедоны, папуло-пустулезная сыпь, до 5 узлов; IV степень отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист. Тяжесть кожного поражения – в рамках II и III степени. Терапию КОК "Диане-35" получали 48 женщин, КОК "Ярина" – 47. Каждый из препаратов принимали в течение 6 мес по стандартной схеме: все женщины перед началом приема КОК в 1-й день менструального кровотечения делали HCG-тест (humane chorionic gonadotropin – человеческий хорионический гонадотропин) с утренней мочой и при отрицательном результате принимали первую таблетку препарата. В течение последующих 20 дней препарат принимали примерно в одно и то же время суток. Прием каждой следующей упаковки начинали после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдалось менструальноподобное кровотечение отмены. Динамику количества открытых и закрытых комедонов, папул, пустул оценивали до начала лечения и спустя 6 мес. В указанные сроки наряду с подсчетом акне-элементов определяли уровень секреции кожного сала (УСКС) при помощи прибора "Sebumeter SM 810" ("Courage+Khazaka electronic GmbH", Германия). Принцип действия прибора основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии. Нормальный УСКС составляет 60–90 ´ 10–6 г/см2. Рис. 1. Больная Н., 31 год, III степень тяжести акне. Рис. 2. Та же больная спустя 6 мес терапии КОК "Ярина". Рис. 3. Динамика акне и секреции кожного сала у пациенток (зеленый цвет – до лечения, желтый – через 6 мес терапии), получавших терапию КОК "Ярина". Рис. 4. Динамика акне и секреции кожного сала у пациенток (зеленый цвет – до лечения, желтый – спустя 6 мес терапии), получавших терапию КОК "Диане-35". У всех женщин до начала лечения анализировали гинекологический анамнез (возраст менархе, число родов, абортов), оценивали менструальную функцию на протяжении последних 6 мес (эпизоды аменореи, дисменореи, межциклические выделения), производили осмотр молочных желез и гениталий. По окончании терапии гинекологический осмотр повторяли. Всем женщинам до и после терапии проводили цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы (мазок по Папаниколау). Результаты оценивали по 5-балльной шкале: 1 – норма, 2 – легкая дисплазия, 3 – умеренная дисплазия, 4 – тяжелая дисплазия, 5 – рак in situ. Критериями исключения для приема КОК являлись: наличие тромбозов в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые поражения печени различного генеза (в том числе опухоли); гормонзависимые злокачественные заболевания половых органов и молочных желез или подозрение на них; эндометриоз различной локализации; вагинальные кровотечения неясного генеза; беременность и грудное вскармливание; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; возраст старше 35 лет (для курящих более 10 сигарет в день – 30 лет); отсутствие влияния на акне какого-либо КОК, принимавшегося ранее с контрацептивной или лечебной целью. Результаты Спустя 6 мес терапии более выраженное противоугревое действие отмечено у пациенток, получавших КОК "Диане-35" или КОК "Ярина". В течение первых двух циклов приема КОК "Диане-35" у 29 женщин отмечена тошнота, у 25 – ощущения тяжести и покалывания в молочных железах, у 17 – головные боли, у 6 – рвота. Лучшая переносимость терапии отмечена у женщин, получавших КОК "Ярина" (легкая тошнота в течение первого цикла у 4 пациенток). К концу курса лечения КОК "Ярина" у 12 пациенток наблюдали полный регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов (рис. 1, 2). У 30 женщин отмечено значительное улучшение (регресс акне на 80–85%), у 5 пациенток – умеренное улучшение (регресс акне на 50–60%). В целом по группе: количество открытых и закрытых комедонов, папул и пустул до начала терапии составляло: 31±5,3; 27±4,1; 33±6,3 и 9,4±2,9. Спустя 3 мес высыпания регрессировали на 71, 57, 60 и 85% соответственно. К концу курса лечения показатели в среднем по группе снизились до 5,8±1,2; 5±0,9; 2,8±0,3 и 0,2±0,1 соответственно. УСКС (10–6 г/см2) до и спустя 6 мес терапии составил: 252±37 и 91±6,4 соответственно (рис. 3). Динамика элементов акне и УСКС у пациенток, получавших КОК "Диане-35", показана на рис. 4. На протяжении всего курса все женщины отмечали умеренный диуретический эффект терапии и как следствие – снижение массы тела на 1,7±0,6 кг. Спустя 6 мес терапии у всех женщин при повторном исследовании крови на гормоны в целом по группе следует особо отметить снижение концентрации свободного тестостерона на 59,3%. На эпизоды дисменореи за последние 6 мес, предшествовавшие началу терапии КОК, указывали 32 женщины, межциклические выделения отмечали 10 женщин, аменорея длительностью больше 35 дней имела место у 8 пациенток. При общем осмотре явления незначительного гирсутизма на лице и/или туловище были выявлены у 17 женщин. При гинекологическом осмотре патологии гениталий и молочных желез не выявлено. При оценке результатов влагалищного мазка по Папаниколау у всех женщин признаков дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки не выявлено. Среднее количество лейкоцитов в поле зрения мазка составило 9,5±3. Повторный гинекологический осмотр, проведенный после 6 мес лечения КОК, показал нормализацию менструального цикла у всех пациенток (продолжительность 28±0,6 дня, исчезла или резко уменьшилась болезненность менструаций, межциклические выделения, начиная со второго месяца приема КОК, не отмечены ни у одной женщины). При осмотре патологии гениталий и молочных желез не выявлено. Соблюдение режима приема препарата обеспечило 100% контрацептивный эффект. При повторной оценке результатов влагалищного мазка по Папаниколау у всех женщин спустя 6 мес приема КОК признаков дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки не выявлено. Среднее количество лейкоцитов в поле зрения мазка составило 7,3±1,3. Выводы 1. КОК с антиандрогенной активностью являются препаратами выбора у женщин, особенно с локализацией акне не только на лице, но и на туловище. 2. Учитывая высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость, препаратом выбора при терапии акне II–III степени тяжести у женщин следует считать КОК "Ярина" в течение минимум 6 мес. 3. Видимого улучшения состояния кожи (регресс акне примерно на 50%) следует ожидать на 3–4-м месяце лечения. 4. Прием КОК не вызывает увеличения массы тела, а терапия КОК "Ярина" способствует выведению жидкости из организма и как следствие снижению массы тела. 5. Терапия КОК нормализует менструальный цикл и не вызывает дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки. 6. При хорошей переносимости курс лечения КОК должен составлять минимум 6 мес, а в отдельных случаях – 9 мес и более для профилактики рецидивов. 7. При неэффективности 4–5-месячной терапии КОК женщин необходимо обследовать на предмет абсолютной гиперандрогении (консультация гинеколога-эндокринолога, гормональный профиль, УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгенография черепа).

About the authors

S A Monakhov

O L Ivanov

Supplementary files