Endometrioz i kontratseptivnye gormony

Abstract

В последние годы отмечается четкая тенденция к возрастанию частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5-10% всех женщин репродуктивного возраста и у 20-30% женщин с первичным и вторичным бесплодием. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желез и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью, отсюда и происходит название этого заболевания. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и др.Цель медикаментозной терапии эндометриоза - остановить его прогрессирование путем подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности наиболее активного из них - 17b-эстрадиола, и овуляции, индуцирования гипоэстрогении и атрофии очагов эндометриоза. Методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости при относительно небольшом числе побочных реакций.

Full Text

В последние годы отмечается четкая тенденция к возрастанию частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5-10% всех женщин репродуктивного возраста и у 20-30% женщин с первичным и вторичным бесплодием. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желез и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью, отсюда и происходит название этого заболевания. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и др. Современные препараты, применяемые для лечения эндометриза • антипрогестины (даназол и его аналоги, мифепристон), • агонисты гонадолиберина (бусерелин, гозерилин, декапептил депо и др.), • контрацептивные гормоны: синтетические эстроген-гестагенные и гестагенные соединения и прогестагены (дидрогестерон, линэстренол и др.). Патогенез эндометриоза до конца не изучен. В связи с тем что он развивается только при наличии менструального цикла, наряду с другими факторами большая роль в настоящее время отводится ретроградному забросу менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и имплантации участков эндометрия путем диссеминации эндометриоидной ткани по кровеносным и лимфатическим сосудам. Основным клиническим симптомом эндометриоза, как известно, является дисменорея различной степени выраженности ввиду циклических менструальноподобных изменений в эндометриоидных гетеротопиях, которые секретируют жидкость, содержащую простагландины, являющиеся мощными стимуляторами маточных сокращений и тонуса сосудов. Диспареуния, предменструальные и постменструальные кровянистые выделения, гиперполименорея, дизурия и бесплодие - вот неполный перечень клинических проявлений и жалоб больных с эндометриозом. Основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из них имеет свои показания и противопоказания, преимущества и недостатки, и в основном цели и место каждого из них в ведении больных определены. В настоящее время, наряду со ставшими уже традиционными методами лечения эндометриоза, такими как использование антипрогестинов, агонистов гонадолиберина и хирургических методик, для лечения этого сложного заболевания применяют контрацептивные гормоны. Цель медикаментозной терапии эндометриоза - остановить его прогрессирование путем подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности наиболее активного из них - 17b-эстрадиола, и овуляции, индуцирования гипоэстрогении и атрофии очагов эндометриоза. Методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости при относительно небольшом числе побочных реакций. Говоря о преимуществах и недостатках гормональной терапии эндометриоза, нельзя не коснуться современных возможностей гормональной терапии в целом. Хронологически внедрение гормональной терапии выглядит следующим образом. С 1970 г. в фармакотерапии эндометриоза стали применяться прогестины и прогестагены. С 1980 г. после синтеза даназола он и его аналоги заняли лидирующее место в лечении. И с 1990 г. в клиническую практику стали внедряться агонисты гонадолиберина. Препараты всех трех групп применяются для монотерапии при малых формах эндометриоза, так и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения. Таблица 1. Основные прогестагены Производные тестостерона (19-норстероиды) Производные прогестерона Производные спиронолактона Содержащие этинильную группу С-17 Норэтистерон Линэстренол 3-е поколение: дезогестрел гестоден норгестимат Не содержащие этинильной группы Диеногест Хлормадинон Ципротерон ацетат Дидрогестерон Медроксипрогестерон Дроспиренон Таблица 2. Различные прогестагены в лечении эндометроза. Сравнение терапевтических доз с дозами, используемыми в пероральных контрацептивах или для ЗГТ (M. Oettel, T. Graeser, H. Hoffmann, C. Morre, 1999) Прогестин Лечебная доза при эндометриозе, мг/сут Доза прогестина в перороральных контрацептивах или ЗГТ, мг/сут Норэтистерона ацетат 10-20 0,5-1,0 Линестерол 5-7,5 0,75-2,5 Дидрогестерон 10-60 10-20 Медроксипрогестерона ацетат 10-50 2,5 5,0 Диеногест 2 2 Применение даназола долгое время было референтным методом терапии эндометриоза, так как является весьма эффективным. Путем подавления секреции гонадотропинов он вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственное тормозящее действие на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения у большинства пациенток (до 85%) возникают побочные реакции, проявляющиеся в прибавке массы тела, симптомах гиперандрогении (уменьшение молочных желез, гирсутизм, отеки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности изменением толерантности к глюкозе. Действие агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ) также опосредовано через гипоталамус-гипофиз, уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции, атрофию эндометриодных очагов. Аналоги Гн-РГ не дают андрогенного и анаболического эффекта, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более 3 мес резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении, - это медикаментозная менопауза иногда с развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Имеющихся данных о применении антипрогестина мифепристона еще недостаточно для того, чтобы сделать объективные выводы. История использования прогестагенов самая давняя. Начиная с 1950-х годов стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 г. R.Kistner [4] пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии могут быть терапевтически полезны для женщин с эндометриозом. Однако R.Kistner использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6 мг/сут этинилэстрадиола и 40 мг/сут норэтинодрела, что обусловливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом. Вместе с тем с внедрением новых гестагенных компонентов и снижением дозировок эстрогенов эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) является доказанной и проверенной временем, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не вызывают медикаментозной аменореи, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста. Однако в ряде исследований было показано что основные побочные эффекты, возникающие при приеме КПК, проявляются в свободный от приема препарата 7-дневный интервал. С целью снижения числа побочных эффектов, а также учитывая то, что подавляющее действие прогестинов зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приема КПК [1]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема агонистов Гн-РГ у пациенток с эндометриозом [3]. Такая схема рекомендована для пациенток с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов Гн-РГ, нуждающихся в продолжительной терапии и планирующих наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов рекомендуется также женщинам с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [8]. P.Sulak и соавт. [7], изучавшие возможность применения схем длительного дозирования КПК, отметили, что женщины, использующие стандартную схему применения КПК (21/7), испытывают ряд проблем, связанных с менструациями во время 7-дневного перерыва в приеме КПК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших КПК в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим 7-дневным перерывом), сообщили об уменьшении выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [7]. Применение только прогестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и т.д.) в непрерывном режиме и в необходимых, т.е. больших дозах, даже при использовании производных прогестерона приводило к неизбежным прорывным и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, снижало приемлемость метода. Прогресс в контрацепции, эволюция прогестагенов позволили создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для практической гинекологии, в частности дифференцированной терапии (табл. 1). Прогестаген диеногест был назван "гибридным" прогестагеном, так как в отличие от других он обладает свойствами производных как прогестерона, так и норстероидов. Позднее после изучения свойств диеногеста на его основе был создан препарат "Жанин", что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами. Чем же отличается диеногест от других прогестагенов? Диеногест - первый прогестаген, структурно близкий 19-нортестостерону, который обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Диеногест, подобно 19-норстероидам, обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно его небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом он обеспечивает хороший контроль цикла (отсустствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами ввиду высокой специфичности к гестагенным рецепторам. Как и производные прогестерона, его характеризуют относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся подавлением секреции 17b-эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект. В клинических исследованиях было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом еще и антиандрогенное действие на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важно, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов. Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмен, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. В результате сравнительных исследований эффективности и приемлемости аналогов гонадолиберина и диеногеста выявили перспективность его применения при эндометриозе, особенно у молодых женщин. В частности, C.Moore и соавт. [5] приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 мес. По их данным, эффективность его была сравнима с таковой даназола и агонистами Гн-РГ, однако безопасность и толерантность значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 мес лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии в целом у 85% больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес рецидивы заболевания отмечены только у 7,7% женщин. Приемлемость препарата была высокой. Число системных побочных эффектов в виде тошноты, головных болей, депрессии было небольшим (10,5%). При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений артериального давления, массы тела, активности ферментов печени, липидного спектра крови. В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая их почти полную регрессию. M.Cosson и соавт. [2] провели сравнительное изучение эффективности диеногеста и декапептила при лечении эндометриоза, по их данным, оба вида лечения эквивалентны, но "диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам Гн-РГ ввиду лучшей переносимости". Как правило, активные прогестагены используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, так как применение их в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает и пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина - прерывные кровотечения ввиду быстрой атрофии эндометрия, так как он наиболее чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена - этинилэстрадиола - позволяет избежать этого эффекта. Диеногест входит в состав препарата "Жанин" - КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Клинические исследования показали, что Жанин обеспечивает хороший контроль цикла. Нарушения менструального цикла в виде межменструальных и прорывных кровотечений при обычной контрацептивной схеме приема встречались крайне редко. Вместе с тем гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным C.Morre и соавт. [5], число женщин со скудными менструациями возросло в 2-3 раза при увеличении длительности приема препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10% пациенток, т.е. то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипо- и аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза. Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся, по данным Golbc и соавт., через снижение уровня общего тестостерона (на 20 40%) и свободного тестостерона (на 45-60%). Так, 11 тыс. женщин получали Жанин в течение 6 циклов, после 6 мес применения препарата 73% из них отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне [9]. В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния Жанина на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость. В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к сокращению интервала между циклами приема таблеток, которая обеспечивает большее ингибирующее воздействие на ГГЯС и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в том числе и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения Жанина по продленной схеме. В целом, как свидетельствуют зарубежный опыт и наши исследования, интервал между циклами приема не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна. Наш опыт применения КПК, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим 7-дневным перерывом) основан на лечении 59 пациенток с эндометриозом. У 32 пациенток с диагностированным ретроцервикальным эндометриозом и эндометриозом шейки матки Жанин применялся как самостоятельный метод лечения, у 27 женщин - после хирургического вмешательства. Коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии свидетельствует о высокой эффективности проводимой терапии как в качестве самостоятельного монометода, так и в качестве противорецидивной послеоперационной терапии, в частности было отмечено купирование основных клинических симптомов: исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери и снижение выраженности болевого синдрома. Переносимость проводимого лечения у большинства пациенток была хорошей. По данным УЗ-скрининга были выявлены четкая тенденция к уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий на фоне проводимого лечения. Основными побочными эффектами, проявившимися во время проведения терапии, явились мажущие кровянистые выделения, чаще всего проявляющиеся в первые 3 мес приема препарата, однако ни у одной пациентки это не явилось причиной отказа от продолжения проводимой терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно. Мы полагаем, что диеногест более приемлем по сравнению с другими видами фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста ввиду высокой эффективности, хорошей переносимости, наличия менструальноподобной реакции, малого числа побочных реакций. Нами было проведено анкетирование 365 врачей акушеров-гинекологов с целью выяснить их отношение к применению КПК в пролонгированном режиме. 58% опрошенных отметили, что уже имели подобный опыт применения КОК для лечения эндометриоза с положительным клиническим эффектом. Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что диеногест (Жанин) можно рекомендовать в следующих ситуациях: • как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано; • в качестве средства предоперационной терапии; • для противорецидивной терапии после хирургического лечения. Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально с учетом показаний и противопоказаний. Таким образом, медикаментозное лечение эндометриоза предполагает возможность применения препаратов различных групп и свойств, и одни из них - контрацептивные гормоны. В настоящее время в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами наблюдается своеобразный ренессанс. Появился ряд публикаций, в которых на основании результатов исследований новых препаратов убедительно доказывается перспективность этого направления фармакотерапии. Имеются сообщения о перспективности применения синтетических прогестинов в сочетании с агонистами гонадотропинов, по своей эффективности превышающих другие методы. Эти перспективы основаны на результатах клинических исследований. Таким образом, в настоящее время открываются новые возможности в медикаментозной терапии эндометриоза. Но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а выбор терапии взвешенным. Каждый метод лечения имеет "свое место и время".