Gormonal'naya vnutrimatochnaya levonorgestrel-rilizing-sistema "Mirena"

Full Text

Левоноргестрел-внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) представляет собой пластиковое Т-образное внутриматочное средство с резервуаром, содержащим 52 мг ЛНГ, который расположен вокруг вертикального плеча в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкг в сутки. Общий размер ВМС 32 мм. Рекомендуемый срок использования – 5 лет, после чего ВМС должна быть удалена и заменена новой. ЛНГ был выбран как основа ВМС в связи с тем, что он является одним из наиболее сильнодействующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет 100% биологическую активность. ЛНГ уже более 20 лет используется в составе оральных контрацептивов, доказаны его хорошая приемлемость и безопасность. Он метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное биологическое действие. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН изучают различные аспекты ВМС "Мирена" в течение 7 лет, защищено 5 диссертаций, выполнены 2 работы в рамках ВОЗ и FHI, опубликованы 1 монография, 30 статей в отечественной и зарубежной литературе, 16 докладов на конгрессах, съездах и симпозиумах, детально обследованы 556 женщин. Изучены механизмы действия мирены, влияние на функцию яичников, эндометрий, липидный спектр, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом типа I, на шейку матки, применение в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии. Рассматривая механизм действия мирены, необходимо отметить, что контрацептивный эффект ЛНГ-ВМС обусловлен преимущественно локальным действием ЛНГ на эндометрий. Внутриматочное выделение ЛНГ подавляет рост эндометрия, изменяет его морфологию, делая невозможной имплантацию. За счет гестагенного влияния изменяются физико-химические свойства цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в матку. Таким образом, основными механизмами действия мирены являются: • изменение структуры эндометрия, • изменение вязкости и химических свойств цервикальной слизи, • нарушение перистальтики маточных труб, • снижение гипоталамо-гипофизарной функции: наблюдается слабо выраженное торможение секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) в середине менструального цикла, что может играть роль в изменении процесса овуляции и функции желтого тела. Влияние на эндометрий При введении ЛНГ в полость матки железы эндометрия уменьшаются в размерах, атрофируются, строма становится отечной, развивается децидуальная реакция, стенки сосудов утолщаются и фиброзируются, происходит тромбоз капилляров. Иногда возникает воспалительная реакция, инфильтрация лейкоцитами, некроз стромы эндометрия. Известно, что концентрация стероидных рецепторов в течение нормального менструального цикла меняется. Концентрация прогестероновых рецепторов в железах эндометрия увеличивается в фолликулиновую фазу под влиянием эстрадиола и уменьшается после овуляции под влиянием прогестерона. Концентрация эстрогеновых рецепторов максимальна в пролиферативную фазу и уменьшается в секреторную фазу цикла. Zhu и соавт. (1999 г.) провели биопсию эндометрия в позднюю фазу пролиферации до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС (на 10–12-й день цикла) для определения концентрации эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Концентрация их оказалась значительно ниже через 12 мес после введения средства, чем авторы и объясняют контрацептивный эффект и наступлeние аменореи. Мы провели аналогичные морфологическое исследование эндометрия у здоровых женщин. До введения ЛНГ-ВМС биопсия эндометрия выявила нормальную морфологическую картину, которая соответствовала пролиферативной и секреторной фазам цикла. Через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС обнаружена атрофия желез эндометрия, псевдодецидуолизация стромы (рис. 1). Данные изменения можно объяснить повышенным во много раз уровнем ЛНГ в эндометрии по сравнению с сывороткой крови при использовании ЛНГ-ВМС. Современные исследования свидетельствуют о том, что эстрогены и прогестины индуцируют синтез различных регуляторных факторов, включающих факторы роста, их рецепторы и связанные с ними протеины. В эндометрии секреция инсулиноподобного фактора роста (ИПФР) стимулируется эстрогенами. Действие ИПФР определяется 6 его разновидностями, но только инсулиноподобный фактор роста, связанный с протеином-I (ИПФР СП-1), выделяется в эндометрии под влиянием прогестерона и является маркером прогестинового действия на эндометрий, которое выражается в подавлении роста эндометрия и децидуальной реакции стромы. Он определяется в децидуальных клетках стромы в позднюю фазу секреции или во время беременности, а также в клетках стромы эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС. E.Rutanen (1998 г.) выявил увеличение и отек стромы, дифференцировку фибробластоподобных клеток в децидуоподобные, которые представляют собой большие полигональные или сферические клетки с обилием цитоплазмы и бледными ядрами с выраженными ядрышкам. При этом атрофия эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС отличалась от таковой при гипоэстрогении постменопаузального периода отсутствием децидуальной реакции стромы. Механизм межменструальных или длительных кровотечений при использовании ЛНГ объясняется изменением активности фактора VIII в эндотелии сосудов. Таким образом, высокие концентрации ЛHГ в ткани эндометрия уменьшают пролиферацию клеток эндотелия и снижают активность фактора VIII. При длительном использовании ЛНГ-ВМС подавление активности эндометрия и уменьшение числа сосудов приводят к уменьшению кровянистых выделений и в конечном итоге – к прекращению менструаций. Морфологическое и функциональное состояние эндометрия быстро восстанавливается после удаления ЛНГ-ВМС (через 1–3 мес). Менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней. Влияние на функцию яичников Аменорея, наступающая в результате использования ЛНГ-ВМС, обусловлена не подавлением функции яичников, а реакцией эндометрия на локальное действие ЛНГ. Нами были изучены гормональный профиль и состояние эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС (В.Н.Прилепская, А.В.Тагиева, 2004). В течение первого года подавление овуляции было отмечено у 55% женщин, через 6 лет – у 14%. После 6 лет использования ЛНГ-ВМС средний уровень ЛНГ в сыворотке крови составил 314 pmol/l и 470 pmol/l при овуляции и ановуляции соответственно. В определенных случаях даже при аменорее уровень фоликулостимулирующего гормона (ФСГ), ЛГ, эстрадиола и прогестерона соответствовал показателям нормального цикла. Высокая частота овуляторных циклов после длительного использования ЛНГ-ВМС указывает на то, что уровень ЛНГ в сыворотке крови недостаточен для подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но достаточен для локального действия на эндометрий. Полученные данные позволили выделить 4 типа реакции яичников в течение первого года использования ЛНГ-ВМС: • ановуляция с подавлением продукции эстрадиола, • ановуляция с повышением продукции эстрадиола, • овуляция с неполноценной лютеиновой фазой цикла, • нормальный овуляторный цикл. Ановуляторные циклы коррелируют с высокой концентрацией ЛНГ в плазме крови, что характерно для первого года использования ЛНГ-ВМС. После длительного использования системы более 2/3 циклов – овуляторные, так как невысокая концентрация ЛНГ в плазме крови не подавляет функцию яичников, а действует в основном локально на эндометрий. Циклическая функция яичников сохраняется при использовании ЛНГ-ВМС вне зависимости от наличия или отсутствия менструальных кровотечений. Аменорея обусловлена локальным воздействием ЛНГ на эндометрий. Главную роль в предупреждении беременности играет не подавление овуляции, а изменение морфологии и функции эндометрия. Таким образом, в пepвый год применения ЛНГ-ВМС, когда уровень ЛНГ в кровотоке еще достаточно высок, может наблюдаться нарушение функции яичников. При длительном использовании ЛНГ-ВМС невысокая концентрация ЛНГ в плазме крови не подавляет функцию яичников (даже при аменорее), а вызывает только изменения в эндометрии. Влияние на шеечную слизь и шейку матки Роль изменений шеечной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС до конца не ясна. Показано, что воздействие на шеечную слизь не является главным механизмом контрацептивного действия ЛНГ-ВМС, так как не выявлено различия в степени пенетрации сперматозоидов при использовании ЛНГ-ВМС и Nova-T. За счет гестагенного влияния изменяются физико-химические свойства шеечной слизи, что мешает продвижению сперматозоидов. Кроме того, есть основания полагать, что ЛНГ оказывает прямое действие на сперматозоиды, изменяя их функциональную способность. Фармакокинетика ЛНГ-рилизинг-системы ЛНГ, который высвобождается из внутриматочной системы, быстро поступает в ток крови через систему капилляров базального слоя эндометрия. По данным T.Luukkainen (1991 г.), уже через 15 мин после введения ЛНГ-ВМС можно обнаружить ЛНГ в плазме крови. Максимальной величины концентрация ЛНГ достигает в течение нескольких часов. Через несколько недель концентрация ЛНГ в плазме крови имеет устойчивый уровень – между 150 и 200 pg/ml. Если сравнивать с норплантом, комбинированными оральными контрацептивами и мини-пилями, то концентрация ЛНГ в плазме крови при использовании ЛНГ-ВМС ниже. Контрацептивные свойства внутриматочной ЛНГ-рилизинг-системы Полученные данные подтверждают, что ЛНГ-рилизинг-система обладает одинаковой эффективностью во всех возрастных группах в отличие от обычных внутриматочных контрацептивов, при которых наибольшая частота наступления беременности отмечается в более молодом возрасте. Индекс Перла при применении мирены очень низок – 0,02. Высокий контрацептивный эффект ЛНГ-ВМС объясняется выраженным локальным действием на эндометрий и изменением физико-химических свойств цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в матку, а также за счет продукции маточного гликопротеина – гликоделина А (Gd A), который обладает местным контрацептивным действием, подавляя процесс развития "построения" оплодотворенной яйцеклетки. По данным наших исследований, отмечена высокая контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС, беременность не наступила ни в одном случае (n = 556). Восстановление фертильности Важным критерием достоинства любого контрацептивного средства является сохранение впоследствии репродуктивной функции. Контрацептивное действие ЛНГ-ВМС полностью обратимо. Состояние эндометрия восстанавливается через 1–3 мес после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность – в среднем через 12 мес. Приемлемость применения ЛНГ-ВМС В исследовании M.Ronnerdag и V.Odlind (1999 г.) из 1821 женщины, которые использовали ЛНГ-ВМС в течение 7 лет, к концу 12-го года у 60% женщин отмечена аменорея, у 12% – скудные нерегулярные, у 28% – скудные регулярные кровянистые выделения. По данным шведских ученых (V.Odlind, 1998), из 106 женщин, использующих ЛНГ-ВМС в течение 5 лет, у 82 она установлена второй раз и у 69 – третий раз. Среди пациенток, которые применяли ЛНГ-ВМС более 13 лет, выявлено значительное уменьшение кровопотери, а также аменорея с сохранившейся овуляцией. Многие авторы считают, что в качестве контрацептивного средства ЛНГ-ВМС особенно показана в позднем репродуктивном периоде, когда необходима надежная контрацепция, лечение меноррагии и переход к заместительной гормональной терапии. Изучение приемлемости ЛНГ-ВМС показало, что наиболее частыми побочными реакциями у пациенток были (рис. 2): масталгия (16%), тошнота (12%), увеличение массы тела (12%), ациклические кровянистые выделения (8%). Частота побочных реакций постепенно уменьшалась в последующем, и через 9 мес они не регистрировались ни у одной пациентки. Одним из побочных эффектов применения ЛНГ-ВМС могут быть функциональные кисты яичников (ФКЯ) в связи с преовуляторным подавлением роста фолликулов. По данным J.Tayoub и соавт. (1975 г.), при ультразвуковом исследовании (УЗИ) ФКЯ обнаружены в 57% случаев при пероральном применении гестагенов и в 10% – при подкожном (норплант). При использовании ЛНГ-ВМС у 50 женщин (G.Robinson и соавт., 1989) частота ФКЯ составила 12%. На возможность образования ФКЯ указывают Ф.С.Ревазова, А.В.Тагиева и соавт. (2003 г.), которые обследовали с помощью УЗИ 39 фертильных женщин с регулярным менструальным циклом через 6–12 мес после введения ЛНГ-ВМС и обнаружили, что на фоне ЛНГ-ВМС возможно формирование ФКЯ (23%), выявляемых при УЗИ, средние размеры которых составили 1,55±0,61 см в диаметре. У большинства пациенток (66,6%) кисты подвергались регрессу на протяжении 3–6 мес контрацепции, у остальных пациенток (33,3%) регресс наблюдался в течение последующего периода наблюдения (рис. 3). Кроме контрацептивного действия ЛНГ-ВМС обладает другими положительными свойствами, которые позволяют использовать ее при наличии противопоказаний к другим контрацептивным средствам, а также для лечения некоторых гинекологических заболеваний. Влияние ЛНГ-рилизиг-системы на менструальную кровопотерю В связи с изменениями, происходящими в эндометрии под воздействием ЛНГ-ВМС, уменьшается количество и длительность менструального кровотечения. Число дней кровотечения и объем уменьшается, и через 1 год оно может составить 1 день, при этом у пациенток с меноррагией сокращается объем кровопотери уже с первого месяца контрацепции. Как видно на рис. 4, через 3 мес после введения ЛНГ-ВМС средняя продолжительность менструальноподобного кровотечения составила 4,2±0,7 дня, через полгода – 3,1±0,4 дня, к концу года – 1,2±0,5 дня (Л.И.Острейкова, 2001). Известно, что у женщин с меноррагией часто диагностируется анемия. С 6-го месяца использования ЛНГ-ВМС нами отмечено повышение концентрации гемоглобина; через год у всех женщин, страдающих анемией легкой степени, наблюдали повышение уровня гемоглобина крови в среднем на 23,2±1,1%, что связано с уменьшением объема менструальной кровопотери. Динамика среднего значения концентрации гемоглобина крови во время использования ЛНГ-ВМС представлена на рис. 5. По нашим данным, у 24% женщин на фоне ЛНГ-ВМС через 1 год наступает аменорея, что отмечают и многие другие авторы. Аменорея не сопровождается гипоэстрогенией, так как обусловлена не торможением функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а локальным обратимым влиянием ЛНГ на эндометрий. Значительных различий в концентрации ЛНГ в плазме крови при аменорее и регулярном менструальном цикле, как показано в исследовании C.Nilsson и соавт. (I980г.), не выявлено. Более того, уровень эстрадиола был также в пределах нормы. Поэтому аменорея не является показанием для удаления ЛНГ-ВМС и не является патологией функции яичников, а расценивается как нормальная реакция на введение ЛНГ-ВМС, которая оказывает локальное выраженное действие на эндометрий. Влияние ЛНГ-рилизинг-системы на метаболические процессы Имеются публикации о том, что при использовании ЛНГ-ВМС увеличивается концентрация протеинов, не изменяется углеводный обмен, параметры коагуляции, уровень энзимов печени и липидов. Кроме того, ЛНГ-ВМС не оказывает влияния на артериальное давление и массу тела. По данным П.Р.Абакаровой (2002 г.), применение мирены не ухудшает метаболический контроль, не вызывает инсулинорезистентности и не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена у женщин, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом. Не выявлено атерогенного влияния мирены на липидный спектр крови как при исходно нормальном, так и при умеренно повышенном уровне общего холестерина (ХС). Колебания показателей липидного спектра крови (общий ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицериды – ТГ, катехоламины – КА) происходят в пределах нормативных значений. В совместном российско-американском рандомизированном исследовании (S.Rogovskaya и соавт., 2005) показано отсутствие негативного влияния мирены на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом типа I, поэтому данный контрацептив может быть с успехом использован при диабете. Влияние на частоту возникновения воспалительных заболеваний половых органов Эпидемиологические исследования выявили связь между возникновением воспалительных заболеваний половых органов и внутриматочных контрацептивов. По мнению большинства авторов, ЛНГ-ВМС так же, как и оральные контрацептивы, уменьшает частоту возникновения воспалительных заболеваний половых органов. Механизм защитного действия заключается, вероятно, в изменении свойств цервикальной слизи: повышение ее вязкости препятствует проникновению в матку микроорганизмов. Частота возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) при использовании ЛНГ-ВМС незначительна. Общий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использовании ТCu200 Ag (J.Toivonen и соавт., 1991), что позволило авторам сделать вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС. По мнению A.Kubba (1998 г.), возникновение инфекционных осложнений возможно до 20-го дня после введения любого ВМК, чаще в результате инфицирования половых путей хламидиями и другими микроорганизмами перед введением ВМК. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предварительное обследование, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сменил партнера. По данным трехлетнего исследования K.Andersson и соавт. (1994 г.), удаление ЛНГ-ВМС в связи с ВЗОМТ составило 0,5 на 100 женщин. Некоторые сравнительные исследования выявили значительное уменьшение частоты возникновения воспалительных заболеваний половых органов при использовании ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМК, особенно у женщин моложе 25 лет. По данным Ф.С.Ревазовой и соавт. (2003 г.), отсутствуют клинические проявления ВЗОМТ на фоне применения мирены. Система не является фактором риска развития патологических процессов на шейке матки, что подтверждается результатами клинических, кольпоскопических и цитологических методов исследования. Данные представлена на рис. 6. Мирена и заместительная гормональная терапия (ЗГТ) Известно, что фертильность снижается с возрастом, по мере приближения к менопаузе. Однако риск наступления беременности остается, так как процесс овуляции не прекращается сразу. С возрастом количество фолликулов уменьшается за счет их атрезии, уровень ФСГ повышается, менструальный цикл становится нерегулярным, фертильность снижается. Как считает N.Klein (1998 г.), даже при регулярном менструальном цикле происходят определенные возрастные изменения (доминантные фолликулы образуются раньше; овуляция также происходит раньше; I фаза становится короче, менструальный цикл удлиняется). При этом секреция стероидов не изменяется, поэтому в периоде пременопаузы овуляция может сохраняться. Наступление менопаузы не означает полного прекращения функции яичников. Доказано, что в течение 3–5 лет в яичниках сохраняются фолликулы с яйцеклетками, чем и объясняются случаи наступления беременности после прекращения менструаций. Согласно рекомендациям ВОЗ (1997 г.) контрацепция необходима еще в течение года после прекращения менструаций. Течение беременности у женщин старше 40 лет нередко осложняется, исходы родов для матери и плода более неблагоприятные, повышена частота врожденных пороков развития у детей. Прерывание беременности в этом возрасте также более опасно: материнская смертность повышена. Внутриматочная контрацепция занимает одно из ведущих мест в этот период жизни женщины, в последние годы предпочтение отдается ЛНГ-ВМС. Мы изучили влияние ЗГТ с ЛНГ-ВМС на симптомы климактерического синдрома (Л.И.Острейкова, В.Н.Прилепская). Для оценки выраженности клинических проявлений климактерического синдрома мы использовали индекс Куппермана, который определялся по формуле, включающей степень выраженности каждого из симптомов в баллах. У большинства пациенток (56%) обнаружена средняя степень выраженности симптомов, у 44% – легкие степени. Анализ выявил значительное снижение выраженности вегетососудистых (92%) и психоневрологических (85%) нарушений через 6 мес применения ЗГТ. Как видно на рис. 7, индекс Куппермана достоверно снизился за период наблюдения (Л.И.Острейкова, 2001). Рис. 1. Фрагмент слизистой оболочки тела матки без признаков функциональной активности. Рис. 2. Частота побочных реакций (%) на фоне применения ЛНГ-ВМС. Рис. 3. ФКЯ на фоне ЛНГ-ВМС. Рис. 4. Длительность менструальноподобных кровотечений на фоне применения ЛНГ-ВМС (дни). Рис. 5. Динамика среднего значения концентрации гемоглобина крови (г/л). Рис. 6. 1-й класс мазка по классификации Папаниколау на фоне ЛНГ-ВМС. Рис. 7. Динамика климактерических нарушений на фоне применения ЗГТ с ЛНГ-ВМС. Рис. 8. Показатели липидного спектра крови до и во время применения ЗГТ с ЛНГ-ВМС (ммоль/л). Прогестины, использующиеся в составе препаратов ЗГТ, могут оказывать различный эффект, в том числе и негативный, на липидный спектр крови и на состояния системы гемостаза. Мы провели анализ влияния ЗГТ с ЛНГ-ВМС на липидный спектр крови и на состояния системы гемостаза. При применении ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента ЗГТ установлено незначительное снижение содержания общего ХС, начиная с 6-го месяца терапии, однако эти данные были недостоверными. Исследование показателей ТГ в крови также не выявило статистически значимых изменений, хотя отмечена тенденция к снижению их уровня. Аналогичные данные получены при анализе показателей ХС ЛПОНП. Не установлено достоверных различий в уровне ХС ЛПНП. Через 6 мес исследования выявлена тенденция к увеличению показателя ХС ЛПВП, который к 12 мес наблюдения находился на том же уровне. Снижение коэффициента атерогенности отмечалось с 3-го месяца, однако он оставался в пределах нормативных значений, данные представлена на рис. 8. В нашем исследовании не зафиксировано ни одного случая тромбофилии. У всех женщин отмечена стабильная концентрация фибриногена плазмы крови. Сравнительная оценка величины протромбинового индекса (ПИ) в динамике применения ЗГТ с ЛНГ-ВМС не выявила значимого воздействия ЛНГ на ПИ. Данные показывают индивидуальные колебания показателей протромбинового индекса от 95 до 98%, что соответствует нормативным значениям. Показатели тромбоэластограммы не изменились. Таким образом, показано, что применение ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента ЗГТ не оказывает отрицательного влияния на некоторые параметры гемостаза. Колебания показателей липидного спектра крови в динамике применения ЗГТ с ЛНГ-ВМС на протяжении года наблюдения не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено атерогенного влияния на параметры липидного спектра крови. Мирена в качестве микродозированного гормонального гестагенного средства является эффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин в период пременопаузы и гестагенным компонентом ЗГТ; обладает лечебным действием при меноррагии, анемии. ЗГТ с ЛНГ-ВМС способствует значительному снижению выраженности симптомов климактерического синдрома, не оказывает влияние на свертывающую систему и липидный спектр крови. ЛНГ-ВМС способствует регрессу гиперпластических процессов в эндометрии. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с сопутствующими гиперпластическими процессами эндометрия, меноррагиями, анемией. Таким образом, ЛНГ-рилизинг-система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛНГ на эндометрий, в результате чего уменьшается кровопотеря. Мирену можно обоснованно считать высокоприемлемым контрацептивным и лечебным средством.

About the authors

V N Prilepskaya

L I Ostreykova

References

Supplementary files