Vliyanie razlichnykh rezhimov zamestitel'noy gormonal'noy terapii na pokazateli uglevodnogo i lipidnogo obmena

Abstract

Важнейшим принципом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климактерических расстройств в период менопаузы является индивидуальный подбор препарата и режима терапии с учетом особенностей соматического статуса и характера метаболических процессов.Цель нашей работы - оптимизировать выбор препарата для ЗГТ климактерических расстройств у пациенток в пременопаузе с учетом особенностей действия разных препаратов на параметры углеводного и жирового обмена.

Full Text

Важнейшим принципом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климактерических расстройств в период менопаузы является индивидуальный подбор препарата и режима терапии с учетом особенностей соматического статуса и характера метаболических процессов. С этих позиций все женщины, находящиеся в периоде гормональной перестройки, могут быть разделены на 3 группы: • пациентки с нормальной массой тела без нарушений метаболизма; • пациентки с субклиническими нарушениями обмена углеводов и липидов, выявляемыми только при лабораторном обследовании; • пациентки с ожирением, гипертриглицеридемией и другими выраженными нарушениями обмена. Очевидно, что препарат для ЗГТ не должен провоцировать нарушения обмена у женщин с исходно нормальными и минимально измененными показателями. У пациенток с уже имеющимися нарушениями обмена правильно подобранный препарат ЗГТ может не только купировать климактерический синдром, но и улучшить обмен углеводов и липидов, поскольку менопаузальные нарушения метаболизма во многом обусловлены дефицитом эстрогенов. Влияние препаратов ЗГТ на углеводный и липидный обмен зависит в первую очередь от способа введения: пероральные препараты из-за первичного прохождения через печень оказывают влияние на синтез белков-компонентов липопротеинов и обмен холестерина, увеличивая уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП), что снижает индекс атерогенности (соотношение липопротеинов низкой и высокой плотности - ЛНП/ЛВП). Одновременно увеличивается уровень триглицеридов, что во многих случаях нежелательно. Парентерально вводимые препараты (пластыри, гели) не увеличивают уровень триглицеридов, но при этом не оказывают заметного влияния на уровень общего холестерина (ОХС) и ЛВП. При пероральном введении имеет значение также "андрогенность" прогестагенного компонента: при использовании "андрогенных" прогестагенов в высоких дозах возможно негативное влияние на показатели углеводного и липидного обмена; однако при использовании "слабоандрогенных" прогестагенов в сочетании с эстрогенами обычно это влияние компенсируется последними и суммарный эффект оказывается нейтральным или благоприятным (т.е. преобладает эффект эстрогенов). Цель нашей работы - оптимизировать выбор препарата для ЗГТ климактерических расстройств у пациенток в пременопаузе с учетом особенностей действия разных препаратов на параметры углеводного и жирового обмена. Материалы и методы исследования Были обследованы 80 пациенток в возрасте 45-54 лет с клиническими проявлениями эстрогенного дефицита: приливы жара от 8 и более раз в сутки, ночная потливость, общая слабость, головокружение, головные боли, учащенное сердцебиение, боли в области сердца, прибавка массы тела. У всех больных отмечались нарушения менструального цикла. Уровень фолликулостимулирующего гормона у пациенток, включенных в исследование, превышал 35 МЕ/л. Из исследования исключались пациентки, имевшие противопоказания к проведению гормональной терапии. Перед назначением заместительной гормональной терапии проводилось обследование. При антропометрическом исследовании определяли массу тела, рост, окружность талии, бедер, а также индекс массы тела (ИМТ) и соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). При лабораторном исследовании определяли уровни глюкозы, общего холестерина сыворотки (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) после 14-часового периода ночного голодания. Уровень инсулина сыворотки крови определяли иммуноферментным методом. Всем пациенткам проводили стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы и забором крови на 0 (глюкоза 0, инсулин 0) и 120-й (глюкоза 2, инсулин 2) минутах исследования. Для косвенной оценки инсулинорезистентности использовалась математическая модель кинетики глюкозы и инсулина - критерий НОМА [3]. При значениях выше 2,77 показатель НОМА рассматривался как патологический. Гликемия оценивалась по нормативам ВОЗ 1999 г. [4]. Динамика показателей жирового и углеводного обмена на фоне ЗГТ Показатель Климонорм (n=50) Климара/Мирена (n=30) до лечения через 9 мес терапии до лечения через 9 мес терапии ИМТ, кг/м2 24,3±2,0 23,4±2,2 34,7±2,1 33,4±2,7 ОТ, см 75,3±1,4 77,7±1,5 104,3±1,9 103,1±1,3 ОТ/ОБ 0,80±0,03 0,82±0,02 0,92±0,03 0,90±0,05 ОХС, ммоль/л 5,5±0,55 5,4±0,64 6,3±0,66 6,2±0,66 ХС ЛВП, ммоль/л 2,1±0,15 2,1±0,25 1,1±0,19 1,1±0,08 ХС ЛНП, ммоль/л 3,3±0,27 3,0±0,34 4,1±0,36 3,9±0,43 ЛНП/ЛВП 2,3±0,37 1,5±0,46* 3,8±0,44 3,6±0,52 ОХС/ЛВП 3,1±0,42 2,5±0,54* 5,6±0,55 5,5±0,45 ТГ, ммоль/л 1,4±0,22 0,9±0,18** 2,2±0,31 1,8±0,12* Глюкоза 0, ммоль/л 5,2±0,24 5,3±0,31 5,2±0,55 5,4±0,35 Глюкоза 2, ммоль/л 5,1±0,51 5,0±0,60 6,2±0,39 6,4±0,34 Инсулин 0, мЕД/л 12,8±3,5 10,2±1,9 21,6±3,7 18,4±2,3 Инсулин 2, мЕД/л 23,0±2,7 22,3±3,0 48,4±4,2 44,4±4,4 НОМА 2,48±0,14 1,89±0,13** 4,79±1,24 4,21±1,86 Примечание. * Достоверность отличий показателя после лечения при p<0,05. ** Достоверность отличий показателя после лечения при p<0,001. Наличие симптоматики климактерического синдрома явилось основанием для назначения всем больным ЗГТ. Выбор препарата осуществлялся в зависимости от результатов предварительного исследования. В 1-ю группу лечения вошли 50 пациенток с нормальной массой тела без нарушений жирового и углеводного обмена. Женщинам этой группы назначался препарат "Климонорм" ("Schering", Германия), который является комбинированным двухфазным препаратом для ЗГТ и содержит 2 мг эстрадиола валерата в 21 таблетке курсового лечения и 0,15 мг левоноргестрела в последних 12 таблетках. Вторую группу составили 30 женщин с ожирением и/или повышенным уровнем ТГ, что является противопоказанием к назначению оральных форм гормональных препаратов для заместительной терапии. В данной группе 17b-эстрадиол назначался трансдермально в виде пластыря "Климара" ("Schering", Германия), а прогестагенный компонент терапии был представлен левоноргестрелсодержащей внутриматочной системой "Мирена" ("Schering", Германия). Контроль показателей углеводного и жирового обмена проводился перед терапией и через 9 мес после начала лечения. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем "Microsoft Exel-2000" и "Biostat". Оценка статистической значимости различий осуществлялась по t-критерию Стьюдента, если распределения были близки к нормальным. В случае невозможности сведения распределения к нормальному использовались непараметрические критерии Манна-Уитни, Вилкоксона, Лорда. Для сравнения групп по качественным признакам применяли точный критерий Фишера и метод c2. Различия групп считались достоверными при уровне значимости (p) ниже 0,05. Результаты исследования Изменения антропометрических показателей и параметров углеводного и жирового обмена у женщин с нормальным и нарушенным метаболизмом на фоне заместительной гормональной терапии представлены в таблице. В первой группе лечения положительный эффект терапии, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара вплоть до полного их исчезновения, а также снижении степени выраженности других вазомоторных симптомов наряду с улучшением настроения, повышением жизненного тонуса, отметили все пациентки. Масса тела на протяжении всего периода наблюдения оставалась стабильной, также не было отмечено существенных изменений таких антропометрических показателей, как ОТ и соотношение ОТ/ОБ. Не было выявлено достоверных изменений уровней общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛВП и ЛНП), однако незначительные отклонения этих показателей от исходных значений привели в совокупности к статистически существенному уменьшению соотношений ЛНП/ЛВП и ОХС/ЛВП. Аналогичная ситуация характеризовала параметры углеводного обмена: при отсутствии значимых изменений уровней глюкозы и инсулина на фоне проведения терапии Климонормом отмечалось достоверное снижение индекса НОМА. Наиболее выраженные изменения касались уровня ТГ, который значительно снизился на фоне терапии Климонормом. Таким образом, в целом Климонорм оказывал благоприятное влияние на жировой и углеводный обмен у здоровых женщин. У пациенток второй группы до терапии были выявлены выраженные нарушения обмена веществ. У всех пациенток наблюдалось ожирение, и средний ИМТ достоверно превышал соответствующие показатели в 1-й группе, так же как и ОТ, соотношение ОТ/ОБ (p<0,001). Достоверное увеличение уровня ЛНП, ТГ и снижение уровня ЛВП по сравнению с 1-й группой (p<0,01) определяло повышенный риск осложнений, связанных с атеросклерозом у этих пациенток. Кроме того, у 20% пациенток были выявлены нарушения толерантности к глюкозе, у 13,3% - гликемия натощак, что свидетельствовало о нарушениях углеводного обмена. Инсулинорезистентность была подтверждена у 83,3% больных. Среднее содержание в крови глюкозы после стандартной нагрузки, а также уровень инсулина натощак и после нагрузки достоверно превышал (p<0,05) соответствующие показатели у женщин 1-й группы с нормальной массой тела. Следует отметить, что вазомоторные проявления климактерического синдрома в этой группе были выражены в меньшей степени, чем у женщин 1-й группы, тем не менее у всех пациенток количество приливов жара и снижение качества жизни удовлетворяли приведенным выше критериям включения в исследование и назначения ЗГТ. Эффективность терапии климактерических расстройств оказалась высокой. На фоне проводимой терапии не было отмечено существенных колебаний массы тела и антропометрических показателей, увеличение массы тела не было зафиксировано ни в одном случае. Биохимические параметры жирового обмена существенно не изменялись, за исключением уровня ТГ: мы отметили достоверное (p<0,05) снижение среднего значения по сравнению с исходными данными. Показатели углеводного обмена имели незначительную тенденцию к улучшению, но она не являлась клинически значимой, так как не приводила к снижению частоты встречаемости нарушений толерантности к глюкозе, гликемии натощак и инсулинорезистентности. Отсутствие влияния на показатели жирового и углеводного обмена при проведении парентеральной гормональной терапии является ожидаемым и позитивным фактом, поэтому результат назначения женщинам с ожирением комбинации пластыря "Климара" и внутриматочной системы "Мирена" следует расценивать как положительный. Обсуждение результатов исследования Выбор препарата для ЗГТ должен проводиться с учетом максимально возможного количества параметров состояния гомеостаза. Показатели жирового и углеводного обмена представляют особый интерес ввиду того, что и эндогенные гормоны, и их аналоги оказывают значительное влияние на процессы метаболизма, причем это влияние может носить и позитивный, и негативный характер. Эстрогены непосредственно влияют на синтез липопротеинов в печени, увеличивая концентрацию ХС ЛВП благодаря повышению синтеза ароА1, down-регуляции печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1) и снижению активности печеночной липазы [5]. При приеме конъюгированных эстрогенов, 17b-эстрадиола или эстрадиола валерата происходит снижение ОХ главным образом за счет уменьшения фракции ЛНП, а также повышение уровня антиатерогенной фракции ХС ЛВП. К сожалению, одновременно увеличивается синтез ТГ, следствием чего становится перенос эфиров ХС к богатым ТГ липопротеинам [6] и снижение протективного действия эстрогенов. Подобно эстрогенам, андрогены непосредственно влияют на обмен жиров через ферментативные системы печени. В отношении жирового обмена андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию SRB-1, препятствуя эстрогензависимому синтезу апобелков липопротеинов в печени. Результатом этого влияния становится снижение ХС ЛВП в плазме крови [7]. Влияние прогестагенов на жировой обмен зависит от наличия у них остаточной андрогенной активности: чем выше остаточный андрогенный потенциал прогестагена, тем выше вероятность его негативного влияния на жировой обмен [8]. При парентеральном введении гормональных препаратов их воздействие на жировой обмен значительно снижается, что является дополнительным свидетельством в пользу непосредственной активации печеночных ферментов при первичном пассаже гормонов через печень. Влияние эндогенных половых гормонов на углеводный обмен в целом можно охарактеризовать повышением инсулинорезистентности [9]. Но эффекты лекарственных препаратов, содержащих половые гормоны, далеко не однозначны. Чувствительность тканей к инсулину зависит от множества факторов, и в условиях возрастных изменений метаболизма и гормонального статуса адекватно подобранная ЗГТ может оказать положительное действие на обмен углеводов [10]. Характер влияния комбинированного приема эстрогенов и прогестинов на жировой и углеводный обмен обусловлен типом гормональных компонентов, их балансом в составе препарата и способом введения [11]. Наиболее выраженное повышение ХС ЛВП и ТГ наблюдается при приеме конъюгированных эстрогенов, для 17b-эстрадиола и эстрадиола валерата этот эффект является дозозависимым [12]. Трансдермальное введение эстрогенов не вызывает подобных эффектов, что было продемонстрировано и в нашем исследовании. Особенности влияния эстрогенов принимают во внимание у лиц с нарушениями жирового обмена. Парентеральное (трансдермальное) введение эстрогенов показано больным с исходной гипертриглицеридемией. Однако у женщин с нормальным исходным уровнем ТГ его повышение положительно коррелирует с массой тела [13], и это является дополнительным основанием выбора парентерального назначения эстрогенов пациенткам с ожирением. У женщин с нормальной массой тела и показателями углеводного и жирового обмена, не выходящими за пределы нормы, выбор препарата для ЗГТ определяется критериями, не связанными с метаболизмом. При этом, тем не менее, важно, чтобы препарат не провоцировал нарушения обмена веществ. Как показало наше исследование, сбалансированная дозировка эстрогенного и гестагенного компонента в препарате "Климонорм" позволяет рекомендовать его женщинам, имеющим нормальные показатели метаболизма. На фоне применения Климонорма нами не были выявлены неблагоприятные отклонения параметров жирового и углеводного обмена. Более того, были отмечены позитивные изменения некоторых показателей метаболизма: уменьшение отношения ЛНП и ОХС к ЛВП, уровня ТГ, индекса НОМА, что свидетельствует о преобладании эффектов эстрогенного компонента Климонорма. Учитывая, что обусловленная возрастом тенденция как раз предполагает противоположные изменения углеводного и жирового обмена, использование Климонорма можно считать методом, не только безопасным для данных видов обмена веществ, но и обеспечивающим профилактику метаболических расстройств. Ожирение ассоциировано не только с дислипидемиями и нарушением толерантности к глюкозе, но и повышением риска тромботических осложнений, поэтому при гормональной терапии у данной категории больных предпочтительнее трансдермальный способ введения препаратов, так как в отличие от оральных, они не влияют на коагуляцию. Наше исследование подтвердило правомерность тезиса о минимизации метаболических эффектов гормональных препаратов при их парентеральном введении. Комбинация Климары и Мирены является безопасным методом ЗГТ у больных с ожирением. Таким образом, особенности метаболизма могут использоваться в качестве одного из критериев выбора препарата для ЗГТ, что позволит, во-первых, обеспечить безопасность лечения и, во-вторых, максимально реализовать положительные эффекты различных методов и схем применения лекарственных средств.