Optimizatsiya terapii ozhireniya u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta

Full Text

Введение Ожирение представляет особую значимость для здоровья женщин детородного возраста, являясь серьезным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, желчнокаменной болезни, бесплодия, перинатальной патологии, злокачественных новообразований [1-4]. В настоящее время частота ожирения у женщин старше 20 лет в популяции достигает 35% [5], причем в возрасте 30-39 лет ожирение встречается в 2 раза чаще [6]. В основе нарушений функций системы гонадостата у женщин с ожирением лежат изменения центральных регулирующих механизмов функции яичников, коры надпочечников и изменения метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жировой ткани [2, 4-7]. По мнению большинства исследователей, нарушения менструального цикла (НМЦ) и развитие неоплазий у молодых женщин вторичны и являются следствием ожирения [2, 3, 8, 9]. По данным ряда авторов, для восстановления цикличности менструальной функции у женщин с ожирением нередко бывает достаточно снижения массы тела на 10-15% [3, 4]. Несмотря на то что в последние годы существенно изменились принципы терапии ожирения, эффективность его лечения остается чрезвычайно низкой ввиду отсутствия системного подхода к этой проблеме, отсутствуют четкие алгоритмы диагностики и лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста. Данные литературы свидетельствуют о том, что при лечении ожирения в 90% случаев не удается на длительное время снизить массу тела, большинство пациенток возвращаются к исходной массе тела в течение 1 года [5, 9, 10]. Цель исследования - на основе изучения гормональных и метаболических особенностей сформировать индивидуальные программы лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста. Материал и методы В исследование включены 163 женщины. Группу 1 (основную) составили 140 пациенток. Критерии включения: наличие ожирения; репродуктивный возраст (от 18 до 44 лет). Критерии исключения: наличие органического поражения гипоталамо-гипофизарной области, надпочечников (по данным магнитно-резонансной терапии - МРТ). Средний возраст обследуемых составил 30,1±7 лет. Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) пациенток группы 1 составляло 38,73±6,28 кг/м2. Абдоминальное распределение жировой ткани наблюдали у 60% пациенток с ожирением, глютеофеморальное - у 40% (p=0,001). Группу 2 (сравнения) составили 23 женщины репродуктивного возраста с нормальной массой тела. Нарушения менструального цикла зарегистрированы у 60% женщин группы 1 и у 17,4% обследованных группы 2 (p<0,001). В группе 1 39,3% женщин страдали бесплодием, в группе 2 - 8,7% (p=0,009). Определяли антропометрические показатели: объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), соотношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ), рассчитывали ИМТ (ВОЗ, 1997). Для расчета показателей объемов (в литрах) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ) использовали результаты антропометрических измерений (по формулам И.В.Дворяшиной, И.А.Рогозиной, 2001). Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрона (Е1), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандростерона-сульфат (ДЭАС-с), тестостерона в сыворотке крови исследовали на 5-6-й день менструального цикла, уровень прогестерона оценивали на 21-22-й день менструального цикла. Определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ), свободной фракции тироксина (FТ4), кортизола (К), лептина, инсулина (ИРИ) - независимо от фаз менструального цикла. Гормональные исследования проводили методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов "Алкор Био" (Россия), "DSL" (США). Уровень гликемии в сыворотке капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом натощак на анализаторе "ЭКСАН-Г". Общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли на биохимическом многоканальном анализаторе "Express-550" ("Ciba-Corning", Великобритания). ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и коэффициент атерогенности (Ка) определяли расчетным методом по А.Н.Климову. Для оценки степени инсулинорезистентности (ИР) использовали малую математическую модель гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment) с определением показателя НОМА-R - ИРИ натощак (мкЕД/мл) ´глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Ультрасонография органов малого таза (ультразвуковое исследование - УЗИ) проводили на аппарате "Honda Electronics HS-2000" (Япония) на 5-6-й день менструального цикла. Определяли объем яичников (Vя) по формуле (А.И.Гус, 2002): Vя=0,523 ´ длина ´ толщина ´ ширина. Яичниково-маточный индекс (ЯМИ) вычисляли по формуле (В.Н.Демидов, 1990): ЯМИ=(0,5 ´ Vпр.я+0,5 ´ V лев.я)/толщина матки. При исследовании питания и нарушений пищевого поведения (ПП) использовали голландский опросник DEBQ (the Dutch Eating Behavior Questionnaire, Т.Van Strein, 1986), использовали шкалу HADS (the Hospital Anxiety and Depression scale, A.Zigmond и R.Snaith, 1983). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Microsoft Excel, "Statistica for Windows 6.0". Определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение выборок (STD). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в 2 сравниваемых группах проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для оценки значимости изменения признаков у больных в процессе лечения применяли W-критерий Вилкоксона. Исследование взаимосвязи количественных признаков осуществляли при помощи коэффициента корреляции Спирмена (r). В качестве метода математического моделирования использовали кластерный анализ. Нулевую гипотезу отвергали при критическом уровне значимости p=0,05. Результаты и обсуждение Гормональный статус женщин репродуктивного возраста с ожирением характеризовался высокой частотой нарушений (табл. 1). У пациенток с ожирением относительно группы сравнения отмечены снижение содержания ФСГ, повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, гипертестостеронемия, гиперэстрогенемия (за счет увеличения содержания Е1 и Е2), гипопрогестеронемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия и ИР. При абдоминальном типе ожирения уровень лептина, так же как ИРИ и показателя НОМА-R, был достоверно выше, чем при глютеофеморальном, - 74,60±14,34 и 69,20±17,61 нг/мл (p=0,049). У женщин с ожирением нормогликемия выявлялась значительно реже, чем в группе 2, - в 70,5 и 95,7% соответственно (p=0,023). Состояние липидного обмена у пациенток репродуктивного возраста с ожирением в отличие от группы сравнения характеризовалось более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов: ХС - 5,4±0,9 и 4,5±0,9 ммоль/л (p=0,001), ХС ЛПНП - 3,5±0,8 и 2,6±0,9 ммоль/л (p<0,001), ТГ - 1,8±0,8 и 0,8±0,3 ммоль/л (p<0,001) и низкими показателями антиатерогенных фракций ХС ЛПВП - 1,2±0,4 и 1,5±0,5 ммоль/л (p=0,005). По результатам УЗИ органов малого таза Vм у пациенток с ожирением был достоверно больше, чем в группе сравнения и составил 6,8±1 и 6,2±0,8 см3 (p=0,018), преимущественно за счет увеличения длины и толщины матки. У пациенток группы 1 зарегистрировано статистически значимое увеличение Vя как правого, так и левого яичников в сравнении с таковыми в группе 2 - 12,4±4,3 и 8±3,19 (p<0,001) и 12,5±4,2 и 7,4±3,5 (р<0,001) соответственно. У женщин группы 1 отмечено достоверно более высокое значение ЯМИ - 3,1±1 и 2,1±1,8, (p=0,008). Данные УЗИ половых органов (увеличение Vя, ЯМИ, наличие мелкокистозных включений, отсутствие доминантного фолликула) в сочетании с повышением соотношения ЛГ/ФСГ, ЛГ, тестостерона, снижением прогестерона позволяют говорить о формировании поликистозных яичников (ПКЯ) у 52,5% пациенток с ожирением. У пациенток с ожирением и ПКЯ содержание лептина было достоверно выше, чем у женщин с ожирением без ПКЯ, - 76,25±12,5 и 69,22±17,3 нг/мл (p=0,014). Данная тенденция определена также для значений ИРИ - 22,31±10,5 и 15,04±8,7 мкЕД/мл (p<0,001) и показателей НОМА-R - 4,92±2,3 и 3,59±2,8 (p=0,004). Основными факторами, определяющими содержание лептина у данной категории больных, являлись степень тяжести ожирения (с ИМТ r=0,57, p<0,001), характер распределения жировой ткани (с ПЖТ r=0,59, p<0,001; с ВЖТ r=0,57, p<0,001), значение НОМА-R. Результаты проведенного исследования показали, что в патогенезе развития ПКЯ у пациенток с ожирением лептин играет существенную роль, вероятно, оказывая прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованно, через влияние лептина на метаболические нарушения и ИР [11]. Содержание ИРИ у пациенток репродуктивного возраста с ожирением определяется прежде всего степенью ожирения (с ИМТ r=0,31, p<0,001), характером распределения жировой ткани (с ОТ/ОБ r=0,27 p=0,002), уровнем гормонов: тестостерона (r=0,32, p=0,037) и ДЭАС-с (r=0,56, p=0,003). По результатам опросника DEBQ нарушения ПП выявлены у 93,8% пациенток репродуктивного возраста с ожирением и 86,9% женщин контрольной группы (p=0,459). У женщин обеих групп превалировали экстернальный и ограничительный типы ПП. Необходимо отметить, что, несмотря на сохраняющееся ограничительное ПП, у женщин с ожирением ИР и лептинорезистентность являются дополнительными факторами, влияющими на метаболические механизмы, поддерживающие избыточную массу тела. В ходе исследования отмечено, что для разных типов ПП характерны различия гормональных нарушений. Так, например, у пациенток группы 1 выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием лептина сыворотки крови и степенью выраженности ограничительного ПП (r=0,31, p=0,033); уровень инсулина и показатель НОМА-R у женщин с экстернальным типом ПП были достоверно выше, чем при эмоциогенном ПП. Установленная взаимосвязь типов ПП и содержания гормонов лептина, инсулина указывает на участие последних в формировании аппетита и поддержании избыточной массы тела у женщин молодого возраста с ожирением. Обследование женщин по шкале тревоги и депрессии HADS показало высокую частоту патологии личностно-эмоциональной сферы в группе пациенток с ожирением (58%) в отличие от здоровых женщин (26%) (p=0,010). У 49,3% пациенток наблюдали сочетание тревоги и депрессии с наличием в равной степени всех 3 типов ПП. При этом у женщин с клинической и субклинической депрессией в большей степени преобладал ограничительный вариант ПП, что указывает на формирование "диетической депрессии", которую можно рассматривать как проявление синдрома отмены при отказе от неправильного пищевого стереотипа. Учитывая данные собственного исследования, а также исходя из патогенетических особенностей формирования ожирения, с целью комплексного подхода к его лечению у женщин репродуктивного возраста был разработан алгоритм индивидуальной терапии ожирения. С помощью кластерного анализа женщины с ожирением были разделены на 4 группы. Основу формирования индивидуальных программ лечения ожирения составляет тип распределения жировой ткани, степень ожирения, уровень лептина и НОМА-R, содержание ТГ (рис. 1). Для всех групп пациенток установлена базисная, стандартизированная и индивидуальная терапия. Обязательной составляющей базисной терапии явилось соблюдение умеренно гипокалорийной диеты, режима физических упражнений, элементы психотерапевтического воздействия и обучение в "школе ожирения". Стандартизированная терапия включала назначение препаратов метформина и/или орлистата в зависимости от степени метаболических нарушений. Индивидуальной терапией явилось назначение аноректиков или антидепрессантов при наличии расстройств ПП и эмоционально-личностной сферы - сибутрамина по 10-15 мг/сут и флуоксетина по 20-40 мг/сут (см. рис. 1). Таблица 1. Характеристика гормонального статуса Показатель Группа 1 (n=140) (M±STD) Группа 2 (n=23) (M±STD) p 1; 2 ФСГ, МЕ/л 4,9±1,8 5,8±1,5 0,014 ЛГ, МЕ/л 5,9±3,5 4,1±2,3 0,036 ЛГ/ФСГ 1,3±0,9 0,8±0,5 0,004 Тестостерон, нмоль/л 2,4±1,8 1,6±0,9 0,049 ДЭАС-с, пг/мл 2,5±1,6 1,9±0,7 0,205 Е1, пмоль/л 966,7±926,8 716,9±619,8 0,042 Е2, пг/мл 110,1±73,3 70,1±32,1 0,049 Прогестерон, нмоль/л 12,7±9,2 24,0±15,9 <0,001 ТТГ, мМЕ/л 2,0±1,7 1,8±0,8 0,320 FT4, пмоль/л 15,1±3,4 16,2±2,7 0,127 ПРЛ, мМЕ/л 353,9±216,6 361,2±178,8 0,689 К, нмоль/л 389,1±106,6 411,9±100,7 0,174 Лептин, нг/мл 72,5±16,3 17,9±12,5 <0,001 ИРИ, мкЕД/мл 18,9±10,2 7,5±2,9 <0,001 НОМА-R, ммоль/л ´мкЕД/мл 4,4±2,7 1,4±0,5 <0,001 Таблица 2. Основные показатели гормонального и метаболического статуса на фоне комплекса лечебных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с ожирением Показатель Группа 1 (n=96) до лечения (M±STD) Группа 1 (n=96) после лечения (M±STD) p ФСГ, МЕ/л 4,7±1,6 (n=69) 5,5±1,40 (n=69) <0,001 ЛГ, МЕ/л 5,9±3,5 (n=69) 4,6±1,7 (n=69) <0,001 ЛГ/ФСГ 1,3±0,9 (n=69) 0,9±0,6 (n=69) <0,001 Тестостерон, нмоль/л 2,1±1,2 (n=44) 1,7±0,8 (n=44) 0,001 Е1, пмоль/л 950,8±889,7 737,3±679,7 <0,001 Е2, пг/мл 111,1±73,6 (n=50) 77,3±30,6 (n=50) <0,001 Прогестерон, нмоль/л 12,4±8,5 (n=45) 24,8±10,6 (n=45) <0,001 ИРИ, мкЕД/мл 18,9±9,7 13,7±7,4 <0,001 Лептин, нг/мл 71,9±15,8 49,3±19,6 <0,001 Гликемия натощак, ммоль/л 5,2±1,0 4,5±0,8 <0,001 HOMA-R ммоль/л ´мкЕД/мл 4,5±2,7 2,8±1,6 <0,001 ХС, ммоль/л 5,5±1,0 4,9±0,8 <0,001 ТГ, ммоль/л 1,8±0,8 1,3±0,6 <0,001 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,4 1,4±0,4 <0,001 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,5±0,9 2,8±0,8 <0,001 Ка 3,9±1,6 2,7±0,9 <0,001 Рис. 1. Алгоритм индивидуального подбора терапии ожирения. Рис. 2. Динамика снижения ИМТ у женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне лечения в течение 12 мес. Разработанные программы мероприятий по коррекции массы тела проведены 140 женщинам репродуктивного возраста с ожирением в течение 12 мес. Группу 1а составили 42 пациентки репродуктивного возраста с выраженным абдоминальным ожирением (ИМТ 35-39,9 кг/м2), различными нарушениями углеводного и липидного обмена, ИР, с наличием артериальной гипертонии - АГ (72%), гормональных нарушений (гиперэстронемия, гиперэстрадиолемия, гипертестостеронемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышение базального уровня ЛГ, ЛГ/ФСГ, снижение ФСГ и прогестерона), НМЦ (75%). В пищевом рационе преобладали высокоусваиваемые углеводы. Имелись изменения личностно-эмоциональной сферы в 50%. Превалировали экстернальный (43,7%) и ограничительный (37,5%) типы ПП, доля эмоциогенного варианта составила 12,5%. Пациенткам подгруппы 1а проведено лечение - базисная терапия, прием метформина в дозе 1500-2000 мг/сут. Группу 1б составили 45 пациенток репродуктивного возраста с морбидным абдоминальным ожирением (ИМТ>40 кг/м2), имеющие нарушения углеводного обмена, ИР, дислипидемию, АГ (77%), выраженные гормональные нарушения, связанные с ожирением, НМЦ (74,5%). В рационе питания преобладали высокоусваиваемые углеводы и жиры. Имела место склонность к тревоге и депрессии в 60% случаев. Превалировали экстернальный (46,2%) и ограничительный (30,8%) типы ПП. Пациенткам подгруппы 1б проведено лечение - базисная терапия, прием метформина в дозе 2000 мг/сут, орлистата по 240-360 мг/сут. Группу 1в составили 23 пациентки с глютеофеморальным типом ожирения (ИМТ 30-34,9 кг/м2), без выраженных метаболических нарушений, отсутствием АГ либо наличием транзиторной АГ (22%). Гормональные нарушения были незначительными (умеренные гиперэстрогенемия и гиперлептинемия, небольшое снижение прогестерона), НМЦ (43%). Имела место тревога и депрессия в 52,2% случаев. Превалировал ограничительный (45%) тип ПП. Пациенткам подгруппы 1в проведена только базисная терапия. Группу 1г составили 30 пациенток с глютеофеморальным типом ожирения (ИМТ 30-39,9 кг/м2), с дислипидемией и/или преимущественно гипертриглицеридемией, умеренными нарушениями углеводного обмена и ИР (НОМА-R=4,01±3,20), наличием АГ легкой степени (58%), гормональных нарушений (умеренные гиперэстронемия, гиперэстрадиолемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышение базального уровня ЛГ, ЛГ/ФСГ), НМЦ (66%). В пищевом рационе более 40% жиров. Изменения личностно-эмоциональной сферы отмечены в 43,3%. Превалировали экстернальный (27,7%) и ограничительный (27,7%) типы ПП. Пациентки подгруппы 1г получали лечение - базисная терапия, прием орлистата в дозе 240-360 мг/сут. Результаты исследования показали, что все проведенные лечебные мероприятия в течение 12 мес эффективно снизили массу тела в среднем на 12,3±6,21 кг (12%) у 96 пациенток, выполнявших предложенные рекомендации. В процессе лечения отмечено статистически значимое снижение ИМТ от исходного с более интенсивной потерей массы тела в период до 6 мес, дальнейшая стабилизация ИМТ указывает на эффективное удержание достигнутой массы тела (рис. 2). Уменьшение объема ВЖТ и ПЖТ способствовало улучшению метаболических процессов: снижению атерогенных фракций липидов и повышению ХС ЛПВП, уменьшению гликемии натощак, показателя НОМА-R в 1,6 раза и, следовательно, нормализации артериального давления (АД) как систолического, так и диастолического (табл. 2). Уменьшение количества жировой массы привело к снижению уровня лептина и гиперэстрогенемии (см. табл. 2). Снижение ИР и инсулина, ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и тестостерона, лептина способствовало уменьшению Vя и ЯМИ (2,26±0,62, p<0,001), восстановлению овуляторных менструальных циклов у 80 (83,3%) больных, получавших лечение. Желанная беременность наступила у 7 пациенток из 10 запланировавших. На фоне лечения отмечено увеличение частоты ограничительного ПП (69%, p<0,001) без развития "диетической депрессии". В динамике уменьшилось число пациенток с наличием эмоционально-личностных расстройств (28%, p<0,001) за счет снижения частоты клинической тревоги и клинической депрессии. Выводы Разработанный алгоритм индивидуальных лечебных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с ожирением обеспечивает снижение массы тела в среднем на 12,3±6,1 кг за год, коррекцию гормональных и метаболических нарушений, существенно снижает риск развития сопутствующих ожирению заболеваний, позволяет успешно корректировать ПП и эмоционально-личностные расстройства, приводит к нормализации менструального цикла в 83,3% и создает условия для восстановления фертильности.

About the authors

N A Krapivina

N V Artymuk

O A Tachkova

References

Supplementary files