Tsitomegalovirusnaya infektsiya i beremennost'

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является возбудителем одной из наиболее распространенных в мире вирусных инфекций, которая обычно протекает бессимптомно. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно, например, для новорожденных. Именно это последнее обстоятельство и предопределяет особый интерес к проблеме ЦМВ-инфекции во время беременности.

Full Text

Цитомегаловирус (ЦМВ) является возбудителем одной из наиболее распространенных в мире вирусных инфекций, которая обычно протекает бессимптомно. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно, например, для новорожденных. Именно это последнее обстоятельство и предопределяет особый интерес к проблеме ЦМВ-инфекции во время беременности. Этиология и патогенез ЦМВ представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, к которому также относятся вирусы простого герпеса 1 и 2-го типа, вирус ветряной оспы и вирус Эпштейна-Барр. Главной биологической особенностью этих вирусов является их пожизненное персистирование и возможная реактивация в организме инфицированного человека. При размножении ЦМВ действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями. Впервые эти клетки были обнаружены в почках мертворожденного и описаны немецким патологоанатомом H.Ribbert в 1881 г. Впоследствии другие исследователи выявляли подобные клетки в легких, печени, слюнных железах и других органах у плодов, погибших внутриутробно, но причина их возникновения долгое время оставалась неизвестной. Поэтому в 20-х годах, учитывая характерные особенности пораженных клеток, было предложено называть это состояние цитомегалией. Позднее, с появлением электронной микроскопии появилось предположение, что причиной гигантоклеточных изменений является вирусная инфекция. Сам вирус, названный цитомегаловирусом, был выделен в 1956 г. M.Smith. Эпидемиология Согласно последним эпидемиологическим данным (65-70%) большинство людей в течение свой жизни инфицируются ЦМВ. При этом частота развития инфекции варьирует в различных популяциях в зависимости от ряда географических, этнических, возрастных и социально-экономических факторов. Так, в Великобритании и США среди взрослого населения среднего и высокого социально-экономического уровня серопозитивны 40-60% по сравнению с 80% в популяции с низким социальным статусом. В развивающихся странах распространенность ЦМВ-инфекции еще более высока - 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах (табл. 1). Хотя ЦМВ - широко распространенный возбудитель и большинство людей заражаются им на каком-то этапе своей жизни, данный вирус не отличается высокой контагиозностью, и для его передачи требуется близкий или интимный контакт между людьми c инфицированными секретами (кровь, моча, слюна, сперма, цервикальное отделяемое и т.д.). Считается, что почти в половине случаев (43-53%) источником ЦМВ для взрослых являются инфицированные дети, которые в течение многих лет выделяют вирус с мочой и слюной. Поэтому к группе повышенного риска инфицирования относятся женщины, работающие с детьми в детских садах и других дошкольных учреждениях. В США ежегодно частота ЦМВ-инфицирования в таких группах составляет 8-20%, тогда как в обычной популяции - 3-5%. Другими путями передачи инфекции среди взрослых являются сексуальные контакты, переливание препаратов крови, пересадка органов и тканей. Течение ЦМВ-инфекции у беременных Первичная ЦМВ-инфекция во время беременности, т.е. когда серонегативная беременная впервые инфицируется ЦМВ и происходит сероконверсия, встречается достаточно редко - в 0,7-4,1% случаев. Однако эта ситуация наиболее опасна в плане внутриутробной передачи инфекции плоду (см. далее). Еще около 13-14% серопозитивных женщин подвержены во время беременности вторичной инфекции, которая может представлять собой как активацию латентной инфекции (рецидив), так и реинфекцию новым штаммом вируса. В большинстве случаев (>90%) клинические проявления заболевания отсутствуют. Однако у некоторых пациенток возможно появление симптомов, характерных для инфекционного мононуклеоза (субфебрильная температура, слабость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспленомегалия и сыпь). При лабораторном обследовании крови отмечают незначительное повышение уровня печеночных трансаминаз, лимфопению или лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами в мазке периферической крови, тромбоцитопению. Длительность проявлений составляет от 1-2 нед при легком и до 6 нед при тяжелом течении заболевания. Редко, при выраженной иммуносупрессии, возможно серьезные осложнения: интерстициальная пневмония, гепатит, менингоэнцефалит, миокардит, гемолитическая анемия. Течение ЦМВ-инфекции у плода и новорожденного ЦМВ-инфекция - самая распространенная из выявленных к настоящему времени врожденных инфекций и хорошо известная причина патологии плода и новорожденного. Инфицирование плода возможно как внутриутробно, при трансплацентраной передаче вируса от матери, так и во время родов, при прохождении по инфицированному родовому каналу. В постнатальном периоде ЦМВ чаще всего передается новорожденному через грудное молоко или при гемотрансфузии. Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции. Интранатальное и постнатальное инфицирование в течение первых 6 мес жизни встречается еще у 1-15% всех новорожденных (табл. 2). Врожденная ЦМВ-инфекция Наиболее часто (в 30-40% случаев) внутриутробное инфицирование плода происходит при первичной ЦМВ-инфекции у беременных (табл. 3). Однако ЦМВ в отличие от большинства других вирусов может передаваться от матери к плоду и при рецидивирующей инфекции (реактивация или реинфекция), хотя это происходит значительно реже - 1-2%. ЦМВ-инфекция передается плоду трансплацентрано, при первичном инфицировании плацентарной ткани с последующим проникновением вируса в амниотические клетки. В дальнейшем плод заглатывает инфицированные околоплодные воды. Передача ЦМВ плоду возможна с одинаковой частотой в любом триместре беременности. Имеются предположения, что внутриутробная ЦМВ-инфекция может сопровождаться самопроизвольными выкидышами или антенатальной гибелью плода. Однако убедительных доказательств этого в настоящее время нет. У абсолютного большинства (90- 95%) новорожденных внутриутробная ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно (см. схему). Таким образом, клинические проявления при рождении имеются только у 5-10% внутриутробно инфицированных детей и чаще всего характеризуются гепатоспленомегалией (75%), петехиями (65-80%), задержкой роста (70%), желтухой (65%), микроцефалией (45-50%) и перивентрикулярной кальцификацией головного мозга (45%). Учитывая высокий тропизм ЦМВ к центральной нервной системе, у 70-90% таких детей в дальнейшем возможны очень серьезные отдаленные последствия - потеря слуха, нарушение зрения, задержка умственного развития и церебральный паралич. Вероятность развития тяжелых форм заболевания значительно возрастает при первичной ЦМВ-инфекции у матери, особенно если вирус попадает к плоду в первой половине беременности. Смертность при тяжелых формах заболевания составляет 30%. Большинство бессимптомных детей, инфицированных ЦМВ внутриутробно, развиваются абсолютно нормально. Однако у 5-10% из них впоследствии вероятны те или иные неврологические расстройства, среди которых наиболее распространена нейросенсорная глухота. К остальным отдаленным последствиям следует отнести церебральный паралич, эпилепсию, задержку психомоторного развития, хориоретинит. Нейросенсорная глухота ЦМВ, способный повреждать различные структуры внутреннего уха, является одной из главных причин потери слуха у детей. Поражение слуха наблюдается у 5-11% инфицированных новорожденных и может быть одно- или двусторонним. Многие исследователи отмечают, что данное заболевание чаще встречается у пациентов с симптомным течением внутриутробной ЦМВ-инфекции - 23-58%, чем у бессимптомных детей - 4,0-15%. При этом в первой группе заболевание проявляется в более тяжелых формах. Данные отдельных исследований свидетельствуют о том, что, к сожалению, скрининговое обследование слуха у новорожденных позволяет выявить меньше половины случаев нейросенсорной глухоты, вызванной ЦМВ, поскольку это заболевание может проявляться и в более позднем возрасте. Более того, невозможно выявить среди новорожденных и группу риска по развитию поздней нейросенсорной глухоты, так как у многих из них внутриутробная ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно. Хориоретинит У 10-15% новорожденных с симптомным течением внутриутробной ЦМВ-инфекции развивается ретинит. Как показали длительные наблюдения, у таких детей в будущем высока вероятность задержки умственного развития (почти 100%). Микроцефалия Микроцефалия, выявляемая у 50-70% симптомных новорожденных, также является прогностическим признаком отсроченных неврологических расстройств, хотя риск их развития не так высок, как при ретините. Кроме того, о возможной задержке умственного развития могут свидетельствовать и другие неврологические отклонения (гипотония, сонливость, судороги, слабый сосательный рефлекс), обнаруживаемые у детей при обследовании в течение 1 года жизни, хотя их диагностическая ценность точно не установлена. Перивентрикулярная кальцификация головного мозга Перивентрикулярные кальцификаты в головном мозге, которые также характерны для внутриутробной ЦМВ-инфекции, выявляют при компьютерно-томографическом исследовании у 70% новорожденных с симптомным течением заболевания. Эти находки являются существенными, так как впоследствии у многих таких детей наблюдается потеря слуха или возможны проблемы при обучении в школе (IQ<70 - низкий индекс интеллектуальности при тестировании). ЦМВ-инфекия у новорожденных (интра- и постнатальное инфицирование) Как и врожденная, эта форма ЦМВ-инфекции чаще всего протекает бессимптомно и сопровождается длительным, в течение нескольких лет, выделением вируса. Основным источником инфицирования является грудное молоко, реже происходит интранатальное заражение при прохождении через инфицированный родовой канал. Еще более редко (около 5%) наблюдается передача ЦМВ при переливании компонентов крови. Инкубационный период составляет 4-12 нед. Интра- и постнатальная ЦМВ-инфекция у доношенных новорожденных обычно не связана с неблагоприятными последствиями. У недоношенных могут возникнуть серьезные проблемы, особенно при переливании инфицированной крови. Именно поэтому в случае необходимости им следует переливать кровь, свободную от ЦМВ. Диагностика ЦМВ-инфекции Беременные Так как в большинстве случаев клинические проявления ЦМВ-инфекции отсутствуют, основное диагностическое значение имеют лабораторные методы обследования. Среди них в настоящее время широко распространены серологические тесты, которые выявляют специфические IgG- и IgM-антитела к ЦМВ. Известно, что во время беременности наибольшую опасность представляет первичная ЦМВ-инфекция, при которой высок риск инфицирования плода. Этот диагноз у матери может быть установлен только при обнаружении IgG-сероконверсии, т.е. при проявлении специфических IgG-антиел к ЦМВ, которые раньше отсутствовали. Определенную диагностическую ценность представляет и возрастание титра IgG-антител (в 4 раза и более). Однако эти изменения нельзя однозначно интерпретировать как проявление первичного инфицирования, так как они только подтверждают недавнюю активность инфекционного процесса, а значит, могут встречаться и при рецидивах ЦМВ-инфекции. То же касается и специфических IgM-антител, наличие которых, как правило, свидетельствует о недавней или существующей в настоящее время инфекции. Но, к сожалению, дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию при этом также невозможно, поскольку почти у 25% людей при первичном инфицировании IgM-антитела к ЦМВ не выявляются, а около 10% женщин во время рецидива, наоборот, могут быть их носителями. Кроме того, при первичной инфекции IgV-антитела могут персистировать в крови в высоких титрах от нескольких недель до многих месяцев, т.е. заражение может произойти еще до начала беременности. Поэтому обнаружение IgM даже в высоком титре не является единственным критерием недавней ЦМВ-инфекции и положительный серологический тест следует рассматривать только как один из этапов диагностики. Коммерческие диагностикумы, используемые в большинстве лабораторий для выявления ЦМВ-IgG-антител, обладают достаточно высокой чувствительностью (99%) и специфичностью (95%). В то же время тест-системы для обнаружения IgM-антител, чувствительность которых составляет 75%, являются менее достоверными из-за большого количества ложноположительных результатов, связанных с перекрестными реакциями (с другими вирусами семейства Herpesviridae). Решить эту проблему могут недавно разработанные и поэтому пока недоступные для практического применения серологические диагностикумы с рекомбинантными ЦМВ-антигенами. Другим методом диагностики ЦМВ-инфекции является вирусологическое исследование, позволяющее культуральным методом выделить вирус и типировать его. В активной стадии ЦМВ может быть обнаружен в моче, слюне, цервикальном и вагинальном отделяемом, амниотической жидкости, крови и молоке. Обычно из крови вирус быстро исчезает, а в остальных биологических жидкостях продолжает выделяться в течение нескольких месяцев. На практике вирусологическая диагностика ЦМВ-инфекии у беременных применяется крайне редко, так как это длительное, дорогостоящее исследование не может дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию. Однако выделение вируса представляет определенный интерес в тех ситуациях, когда необходимо отличить бессимптомную форму заболевания от носительства антител к ЦМВ (например, у новорожденных с подозрением на внутриутробную ЦМВ-инфекцию). Существует еще одна группа диагностических тестов, выявляющих антигены или ДНК ЦМВ в крови беременных с помощью иммунологических методов или ПЦР. Но из-за отсутствия корреляции между антиген-(ДНК)-емией и повышенным риском внутриутробной передачи вируса многие исследователи указывают на низкое диагностическое значение данных методик. Таким образом, распространенные коммерческие диагностикумы далеко не всегда могут достоверно выявить беременных с первичной ЦМВ-инфекцией, при которой высок риск внутриутробной передачи вируса. Таблица 1. Распространенность (в %) ЦМВ-инфекции среди женщин Регионы мира Общая популяция Беременные Азия 85-90 80-100 Европа 40-60 50-70 Африка 90-95 90-100 США 60-65 65 Таблица 2. Пути передачи и частота ЦМВ-инфекции у плода и новорожденного Пути передачи ЦМВ-инфекции Частота инфицирования, % Антенатально 0,2-2,2 Интра- и постнатально 1-15 Таблица 3. Цастота ЦМВ-инфекции у беременных и риск внутриутробного инфицирования (в %) Тип материнской инфекции Частота у беременных Риск внутриутробного инфицирования Первичная 0,7-4,1 30-40 Вторичная 13-14 1-2 Плод и новорожденный Предположить о внутриутробной ЦМВ-инфекции во время беременности иногда позволяет пренатальное скрининговое ультразвуковое исследование (УЗИ) плода. При этом часто обнаруживают многоводие или маловодие, внутриутробную задержку роста плода, микроцефалию, гидроцефалию, гепатоспленомегалию, псевдомекониальную непроходимость кишечника, асцит, гидроторакс и гидроперикард; в более тяжелых случаях - водянку плода. Однако эти УЗИ-признаки неспецифичны и могут встречаться не только при ЦМВ-инфекции, но и при токсоплазмозе, краснухе, сифилисе и других инфекциях, а также при некоторых генетических заболеваниях и нарушениях обмена веществ. В таких ситуациях для дифференциальной диагностики требуется дополнительное обследование. В качестве пренатальной диагностики внутриутробной ЦМВ-инфекции рекомендуется амниоцентез. Его результаты имеют принципиальное значение, так как при установленной симптомной ЦМВ-инфекции у плода возможно прерывание беременности по медицинским показаниям. В связи с тем что амниоцентез является инвазивной манипуляцией, необходимо сопоставлять его пользу и риск возможных осложнений. Поэтому, согласно общим рекомендациям, амниоцентез желательно проводить при наличии указанных выше УЗ-признаков патологии плода и выявленной у беременной первичной ЦМВ-инфекции или виремии в первой половине беременности. Оптимальным временем для амниоцентеза и обнаружения ЦМВ в амнитической жидкости является 21-23 нед беременности. Это обусловлено рядом обстоятельств: • до этого срока возможны ложноотрицательные результаты, так как почки инфицированного плода, выделяющие вирус в околоплодные воды, начинают полноценно функционировать только к 20-21-й неделе; • в большинстве случаев вирус попадает в околоплодные воды через 6-9 нед от момента инфицирования беременной, а для плода наиболее опасно инфицирование до 12 нед беременности. В то же время в странах, в которых не разрешается прерывать беременность после 20 нед, амниоцентез следует проводить раньше, но при этом учитывать более низкую чувствительность теста. Для выявления ЦМВ в околоплодных водах применяют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) или вирусологическое исследование. Оба этих метода являются достаточно информативными, но все же не лишены недостатков: в первом случае высока вероятность гипердиагностики, а во втором - нередко выделить вирус не удается. Относительно недавно обсуждалась целесообразность пренатальной диагностики (амниоцентеза) всем беременным с первичной ЦМВ-инфекцией. Проблема в том, что внутриутробное инфицирование, которое выявляют почти у 30% обследованных, не означает обязательное развитие осложнений у плода. Таким образом, возникает вопрос, как выявить плодов группы риска развития осложнений, связанных с ЦМВ. В клинической практике обычно их обнаруживают при рутинном УЗИ беременных. Но, как считают некоторые авторы, во многих случаях УЗИ-признаки внутриутробной инфекции появляются уже слишком поздно, чтобы разрешить прерывание беременности. Поэтому с целью раннего выявления данной группы риска при установленном ЦМВ-инфицировании плода они предлагают определять титр вируса в амниотической жидкости количественным методом ПЦР. Серологический метод считается вспомогательным в диагностике внутриутробной ЦМВ-инфекции и применяется крайне редко. Наличие специфических IgM-антител в образцах пуповинной крови является достоверным признаком инфицирования плода. Но при отрицательных результатах данный метод, обладая низкой чувствительностью (20-75% в зависимости от диагностикумов и срока беременности, так как полноценный иммунитет у плода формируется не ранее 22 нед), не может исключить вероятность внутриутробной ЦМВ-инфекции. К тому же следует учитывать, что осуществить кордоцентез часто бывает технически сложно. "Золотым стандартом" в диагностике внутриутробной ЦМВ-инфекции у новорожденных является вирусологическое исследование мочи в течение первых 3 нед жизни. Обнаружение методом ПЦР ДНК ЦМВ в крови, моче и спинно-мозговой жидкости новорожденных позволяет с высокой достоверностью диагностировать внутриутробную инфекцию. Определенное диагностическое значение имеет выявление специфических IgM-антител при рождении. Однако этот метод считается менее чувствительным. Кроме того, для дифференциальной диагностики с носительством материнских антител требуется повторное серологическое обследование новорожденного через 4-6 мес. К сожалению, вирусологические и серологические методы, выполненные позднее 3 нед жизни, не позволяют различить внутриутробную и постнатальную ЦМВ-инфекцию. И тогда в диагностике следует полагаться на клинические симптомы заболевания. Ведение пациентов Антенатальный период В настоящее время нет рекомендованных методов лечения первичной или рецидивирующей ЦМВ-инфекции во время беременности. Исключение, естественно составляют казуистически редко встречающиеся тяжелые формы заболевания (пневмония, гепатит, миокардит, менингоэнцефалит) у пациенток с иммунодефицитными состояниями. При этом применяется специфическая химиотерапия ганцикловиром, фоскарнетом, цидофовиром. Использование каких-либо препаратов из арсенала иммунотерапевтических средств (различные "иммуномодуляторы", "индукторы интерфероногенеза", "неспецефические иммуноглобулины" и т.д.) следует считать абсолютно необоснованным, так как не существует никаких убедительных доказательств эффективности данной терапии. Невозможна и активная иммунизация женщин, так как лицензированных ЦМВ-вакцин до сих пор нет. Прерывание беременности показано до 22 нед беременности при подтвержденной симптомной ЦМВ-инфекции у плода. Однако на практике решение этого вопроса крайне затруднено. Сочетание первичной ЦМВ-инфекции у матери в первой половине беременности, неспецифических УЗ-признаков патологии плода и положительных проб при амниоцентезе встречается казуистически редко и носит характер случайных находок. А именно комбинация этих трех параметров позволяет с достаточной степенью точности говорить о тяжелой патологии плода. В других же ситуациях, даже при установленной в ходе амниоцентеза внутриутробной инфицированности плода, точно оценить у него риск развития клинически выраженных форм заболевания невозможно, так как у 95% из них ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно. Неонатальный период Пока не существует безопасного и эффективного метода лечения неонатальной ЦМВ-инфекции. В настоящее время в США осуществляется многоцентровое исследование препарата "Ганцикловир" в терапии ЦМВ-инфекции у новорожденных. Согласно предварительным данным, лечение ганцикловиром позволяет улучшить ближайший прогноз, но пока неизвестно, снижает ли антивирусная терапия риск отдаленных расстройств слуха и психомоторных нарушений. Кроме того, высокая токсичность ганцикловира невероятно затрудняет подбор оптимальной терапевтической дозы. Относительно недавно появились данные о возможности пассивной иммунизации плода и новорожденного с помощью специфического ЦМВ-гипериммуноглобулина. Также обсуждаются перспективы использования антивирусных препаратов нового поколения - бензимадазол-рибонуклеозидов, обладающих высокой биодоступностью и минимальной токсичностью. Однако на основании небольшого количества предварительных исследований говорить об эффективности этой терапии пока не представляется возможным. Предупреждение ЦМВ-инфекции Антенатальный скрининг Рутинное обследование беременных женщин на ЦМВ-инфекцию в настоящее время не имеет никакого смысла. Во-первых, внутриутробное инфицирование может наблюдаться как при первичной, так и при рецидивирующей ЦМВ-инфекции у матери, и оценить риск передачи вируса плоду и, тем более, развитие у него клинически выраженных форм заболевания в каждом конкретном случае чрезвычайно сложно. Во-вторых, не существует никакой специфической терапии внутриутробной ЦМВ-инфекции. Санитарное просвещение Определенное значение во время беременности имеют гигиенические меры предосторожности, позволяющие снизить возможный риск инфицирования ЦМВ. К ним относятся тщательное мытье рук и рекомендации избегать контактов с различными биологическими секретами, в частности слюной и мочой. Они особенно важны тем, кто работает с детьми, которые часто могут бессимптомно выделять вирус в окружающую среду. Внутрибольничная инфекция Имеются отдельные сообщения о внутрибольничном инфицировании новорожденных. Обычно это связано с гемотрансфузией или использованием зараженного донорского грудного молока. Случайные контакты, по всей видимости, не приводят к передаче инфекции, поэтому изоляция детей с врожденной инфекцией нецелесообразна. Тем не менее соблюдение всех санитарно-гигиенических норм строго необходимо, так как вирус сохраняет свою жизнеспособность вне организма человека в течение нескольких часов.