Sindrom polikistoznykh yaichnikov: sovremennye vozmozhnosti gormonal'noy terapii

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – мультифакториальная гетерогенная патология, характеризующаяся нарушениями менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, кистозным изменением яичников и бесплодием. Частота СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет 8–15%, среди причин бесплодия – 20–22%, среди женщин с эндокринным бесплодием – 50–60% [1]. Несмотря на то что СПКЯ является одной из наиболее изучаемых патологий в гинекологии, этиология и патогенез заболевания в настоящее время до конца не ясны. Согласно имеющимся представлениям о СПКЯ можно выделить основные причины патогенеза. Нарушение гонадотропной функции гипофиза, характеризующееся повышением базальной секреции лютеинизирущего гормона (ЛГ) и относительным снижением синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Возможной причиной являются генетически детерминированные и/или разные средовые факторы. В настоящее время идентифицирован ген фермента цитохрома Р450с17-a (CYP), который является ключевым энзимом в биосинтезе андрогенов у пациенток с семейным СПКЯ в анамнезе. В результате гиперстимуляции ЛГ нарушается рост и созревание фолликулов в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы, увеличивается синтез андрогенов, в основном тестостерона. В условиях относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза ферментов, превращающих андрогены в эстрогены, происходит накопление тестостерона и недостаток эстрадиола. Другим важным механизмом формирования гиперандрогении является инсулинорезистентность, при которой нарушается утилизация глюкозы периферическими тканями и, как следствие, компенсаторная гиперинсулинемия. Согласно результатам исследований зарубежных авторов, патогенетические механизмы инсулинорезистентности обусловлены и связаны с нарушением передачи инсулинового сигнала на пострецепторном уровне [3, 4]. Гиперинсулинемия в свою очередь способствует усилению синтеза андрогенов в тека-клетках и строме поликистозных яичников. Вместе с тем избыток инсулина уменьшает образование в печени стероидосвязывающих глобулинов (ПССГ), что приводит к увеличению концентрации свободного биологически активного тестостерона. Нельзя не отметить роль жировой ткани, в которой происходит внегонадный синтез андрогенов и эстрогенов под влиянием ароматаз в адипоцитах. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе, развивается инсулинорезистентность и, следовательно, гиперинсулинемия, вследствие чего усугубляются имеющиеся эндокринно-метаболические нарушения и соответственно повышается риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, патологии эндометрия, включая рак. Основными критериями диагностики СПКЯ являются нарушения менструального цикла (олигоменорея, вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения), хроническая ановуляция, клинические и/или лабораторные признаки гиперандрогении, эхографические признаки, в частности более 10 анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии или диффузно по отношению к гиперэхогенной строме, которая составляет примерно 25% объема яичника. Лечение пациенток с СПКЯ в настоящее время заключается прежде всего в коррекции гормональных нарушений независимо от массы тела. У больных с избыточной массой тела или ожирением проводится комплекс мероприятий, включая назначение медикаментозных препаратов, направленных на нормализацию массы тела. Дальнейшие шаги направлены на восстановление нормальных менструальных циклов, восстановление репродуктивной функции, проводится лечение гирсутизма, угревой сыпи. Для восстановления менструальных циклов традиционно использовались комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным эффектом. Все они имеют выраженный эффект на состояние кожи, волос, функцию яичников, но все в той или иной степени вызывают задержку жидкости, что проявляется в жалобах на головные боли, увеличение массы тела, в свою очередь ведущим к снижению качества жизни пациенток или к отказу от приема препарата. С развитием медицины появляются новые препараты данной группы. В конце 1990-х годов был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон (в России – верошпирон) – препарат с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандрогенный эффект за счет блокады периферических андроген-рецепторов. Созданный на основе 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг дроспиренона КОК "Ярина" позволил достичь контрацептивного эффекта. Анитандрогенная активность "Ярины" обусловлена прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза ПССГ печенью, отсутствие вытеснения тестостерона из связи с ПССГ, так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами) антиандрогенным действием, а также подавляющим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – РААС (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов). Последнее свойство “Ярины” является очень важным, особенно у женщин, отмечающих увеличение массы тела за счет задержки жидкости [7]. Кроме того, показанием к применению препарата являются проявления предменструального синдрома (ПМС; циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, связанные также с задержкой натрия и воды в организме). Задержка натрия и воды во второй половине цикла обусловлена активацией РААС эстрадиолом, прогестероном и этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК [7]. Антиминералокортикоидное действие дроспиренона нивелирует эстрогензависимую задержку жидкости во внеклеточных пространствах и тем самым предупреждает развитие таких симптомов, как увеличение объема циркулирующей плазмы, увеличение массы тела и артериального давления (АД), развитие мастодинии [8] Применение КОК "Ярина" продемонстрировало очень хороший контроль менструального цикла, низкую частоту побочных эффектов, положительное влияние на кожу и волосы при себорее, эффективность при расстройствах предменструального и менструального периодов, а также отсутствие негативного влияния в отношении массы тела и АД. Сходство дроспиренона с прогестероном в их эндокринных эффектах обусловливает хорошую или очень хорошую переносимость Ярины и более высокую приемлемость использования препарата женщинами [7]. Благоприятным дополнительным действием Ярины оказалось влияние на АД. К сожалению, артериальная гипертензия, возникающая на фоне приема КОК, представляет не столько досадный побочный эффект, сколько реальную угрозу здоровью пациентки и считается одним из показателей к отмене гормональной контрацепции. Механизмы, приводящие к повышению АД, обусловлены активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и являются эстрогензависимыми. Эстрадиол и его синтетические аналоги усиливают минералокортикоидную активность коры надпочечников и одновременно увеличивают синтез ангиотензиногена, но антиминералокортикоидный эффект эндогенного прогестерона компенсирует натрийсберегающее действие альдостерона и стабилизирует состояние ренин-ангиотензинной системы. Благодаря аналогичному воздействию дроспиренона на фоне приема Ярины не наблюдается повышения АД, что отличает препарат от других КОК, на фоне которых у здоровых женщин отмечается хотя и незначительное (не выходящее за пределы нормы), но достоверное повышение АД [1]. Ряд авторов отмечают положительный эффект приема КОК при ПМС в виде уменьшения психоэмоциональной симптоматики в 18–33% наблюдений и жалоб, связанных с задержкой жидкости, у 26–37% больных [8]. Ярина не оказывает негативного влияния на АД, не вызывает клинически значимых изменений углеводного обмена [7] и повышения калия в крови. На основании изложенного, нами было проведено исследование, целью которого являлось изучение эффективности Ярины в составе комплексной терапии при лечении СПКЯ. Нами были обследованы 57 пациенток с СПКЯ. Всем пациенткам проводилась метаболическая терапия и назначался комбинированный контрацептивный препарат с антиандрогенным эффектом Ярина. Средний возраст пациенток в группах составил 25,4±0,3 года. Все пациентки на момент исследования беременность не планировали, а основной причиной обращения было нарушение менструального цикла, ожирение, акне, гирсутизм и себорея. Так, по поводу бесплодия обратились 10,5% (6), тогда как по поводу дисфункции яичников – 80,7% (46), в связи с ожирением – 68,4% (39), акне, гирсутизм и себорея беспокоили 63,2% (36) пациенток. Нами было проведено комплексное обследование пациенток, включавшее, кроме общеклинического обследования (в том числе биохимический анализ крови с определением холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, определение индекса массы тела (ИМТ) и соотношения объема талии к объему бедер – ОТ/ОБ), гормональный профиль крови, стероидный профиль мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с расчетом объема яичников и подробной оценкой структуры яичников и М-эха, также нами проводилось исследование орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с измерением базального и стимулированного уровня инсулина и глюкозы и их соотношений, а также определение методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции генов, связанных с гиперандрогенией, инсулином и инсулинорезистентностью Ins, AR, PPAR-g, Cyp11A1. УЗИ проводили на аппарате "Logiq-3" (Корея) с использованием абдоминального и вагинального датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц. Исследовали размеры яичников (длина, ширина, переднезадний размеры), объем яичников по формуле эллипсоида, отмечали эхоструктуру (наличие или отсутствие фолликулообразных структур, их количество, диаметр). Проводилось УЗИ органов малого таза и допплеровское исследование яичниковой артерии на протяжении менструального цикла до лечения, во время лечения (через 1 и 3 и 6 мес после начала терапии), после лечения в обеих группах, также проводилось определение концентрации гомоцистеина в плазме венозной крови методом иммунофлюоресценции. Результаты терапии оценивались через 3 и 6 мес приема Ярины в составе комплексной терапии. Анализируя полученные данные, надо отметить, что изменений в биохимическом анализе крови ни у одной пациентки выявлено не было, что, вероятно, связано с достаточно молодой возрастной категорией в группах. Аналогичная ситуация наблюдалась по результатам ОГТТ: нарушений толерантности к углеводам выявлено не было. По стероидному профилю мочи у 80,7% (46) пациенток отмечались явления СПКЯ, у остальных имела место гиперандрогения надпочечникового и смешанного генеза. При этом в гормональном профиле крови лишь у 28,1% (16) пациенток наблюдались явления гиперандрогении: у 10,5% (6) пациенток имели место повышение уровня тестостерона и изменение соотношения ЛГ/ФСГ, свидетельствующее в пользу СПКЯ, у остальных – сочетанное повышение тестостерона, ДГА-С и 17-ОП. Надо отметить, что все указанные показатели до и после начала терапии не имели различий по группам. По данным генетических исследований, мутация в гене Ins выявлена у 2,9% пациенток, в гене PPAR-g – у 60%, в гене Cyp11A1 – у 80% и в гене AR – у 91,4%. Была обнаружена прямая сильная корреляционная связь (r=0,87) частоты мутации гена PPAR-g с нарушением толерантности к углеводам и частоты гена Cyp11A1 с клиническими признаками гиперандрогении (акне, себорея, гирсутизм; r=0,91). Прямая сильная корреляция (r=0,89) выявлена между бесплодием и геном Cyp11A1. При нарушении менструальной функции по типу олигоаменореи мутация в гене Cyp11A1 обнаружена в 85,7%, а в гене PPAR-g – в 57,1%, в гене Ins – в 14,2% случаев. При ожирении и стриях мутация в гене PPAR-g была обнаружена в 50% случаев, кроме того, при ожирении в 50% случаев выявлена мутация Cyp11A1. При гормональных изменениях в виде повышения ДГА-С и тестостерона мутация в гене PPAR-g обнаружена в 100% случаев, в гене Cyp11A1 – в 85,7 и 88,9% случаев соответственно, тогда как мутация в гене Ins – в 14,2 и 11,1% соответственно. Мутацию в гене AR мы сочли неинформативной, поскольку она выявлялась в 100% случаев независимо от клинических проявлений. Наиболее интересны для анализа оказались параметры ИМТ, соотношения ОТ/ОБ и структуры и объема яичников по УЗИ. Так, ИМТ до лечения составил 30,1±0,2, через 3 мес после начала терапии составил 20,7±0,2 (p<0,05). До лечения масса тела пациенток составляла в среднем 59,8±1,7 кг с индивидуальными колебаниями от 43 до 97,2 кг, через 6 мес после терапии уменьшение массы тела было выявлено у 68,4% (39) пациенток, у остальных масса тела не изменилась. У пациенток, принимавших Ярину, наблюдалось выраженное снижение индекса ОТ/ОБ как через 3, так и через 6 мес после начала терапии, что следует из предыдущих показателей по ИМТ. Так, до лечения индекс ОТ/ОБ составил 0,91±0,2, а через 3 мес – 0,77±0,3 (p<0,05). Так же у пациенток обеих групп наблюдалось существенное субъективное и объективное улучшение состояния кожи и волос, уменьшение симптомов гирсутизма. Надо отметить отличную переносимость препарата Ярина: не было выявлено жалоб ни на отечный синдром, ни на головную боль. Средний уровень ГЦ при СПКЯ составил 17,2±0,4 мкмоль/л, при ГА надпочечникового генеза – 16,8±0,3 мкмоль/л, а у здоровых пациенток (группа контроля) – 8,6±0,6 мкмоль/л. После 2-недельного курса фолиевой кислоты в сочетании с витаминами группы В уровень ГЦ снизился в обеих группах до 9,2±0,3 и 8,9±0,5 мкмоль/л соответственно. Гипергомоцистеинемия была выявлена у 75,5% пациенток с СПКЯ и у 80% пациенток с ГА надпочечникового генеза. Нормой гомоцистеина у небеременных является уровень от 8 до 10 мкмоль/л. При этом по группам ГГЦ более 30 мкмоль/л был выявлен в 15 и 15,5% случаев соответственно, ГГЦ в пределах 20–30 мкмоль/л – в 25,5 и 20%, остальных – от 11 до 20 мкмоль/л соответственно. Наиболее интересные результаты были получены по показателям объема и структуры яичников. Так, до начала терапии объем левого яичника составлял 17,54±0,2, правого – 17,46±0,4. Через 6 мес после начала терапии наблюдалось существенное клинически значимое и достоверное уменьшение объема вплоть до полной нормализации показателей (левый – 7,35±0,3, правый – 8,41±0,1; p<0,05). При этом отмечалась нормализация структуры яичников в сторону уменьшения стромы и нормализации фолликулярного аппарата. Анализ кривых скоростей кровотока яичниковой артерии в группе исследования до лечения и во время терапии (3-й месяц) достоверных различий не выявил. В раннюю пролиферативную фазу допплерограммы характеризовались наличием систолического пика и отсутствием диастолического компонента. До лечения в группе исследования отсутствовали циклические колебания индексов. Наибольшую чувствительность показал индекс резистентности. Данные свидетельствовали о высокой резистентности яичниковой артерии неовулирующих яичников на протяжении всего менструального цикла. После 6 мес терапии в группе исследования наблюдалось развитие доминирующего фолликула. Наблюдения подтверждались снижением резистентности в яичниковых артериях. Полученные результаты свидетельствуют о возможности включения в комплекс обследования при СПКЯ генетических факторов, стероидного профиля мочи и гомоцистеина и о положительном влиянии препарата Ярина в составе комплексной терапии на клинические проявления СПКЯ (ожирение, акне, гирсутизм), причем наиболее интересные результаты получены по объему и структуре яичников. Таким образом, Ярина может быть включена в состав комплексной терапии СПКЯ.

About the authors

Yu E Dobrokhotova

E M Dzhobava

L A Filatova

M Yu Gerasimovich

References

Supplementary files