Novye podkhody k lecheniyu kandidoznogo vul'vovaginita

Full Text

Оппортунистическая инфекция слизистых, вызванная грибами рода Candida, встречается довольно часто у условно здоровых людей и еще чаще у лиц с ослабленным иммунитетом. Наиболее частым инфекционным поражением слизистой оболочки вульвы и влагалища является кандидозный вульвовагинит, как правило, поражая женщин репродуктивного возраста. В последние годы распространенность кандидозного вульвовагинита неуклонно растет, удельный вес этого заболевания в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища составляет 30–45%. В настоящее время кандидозный вульвовагинит занимает второе место среди всех инфекций влагалища и является одной из наиболее распространенных причин обращения женщин за медицинской помощью. В США ежегодно регистрируется 13 млн случаев этого заболевания. Во время беременности распространенность этой инфекции достигает 40–46%, являясь одной из причин развития осложнений. Кандидозный вульвовагинит часто диагностируют у женщин с эндокринными нарушениями [1, 2]. Этиология Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве (85–90%) случаев возбудителем является С. albicans [3, 4]. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. guilliermondi, С. pseudotropicalis и Saccharomyces ceremisiae. Грибы рода Candida являются условно-патогенные микроорганизмы и могут находиться в качестве сапрофитов на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Значительное увеличение случаев кандидозного вульвовагинита обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов. При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате сдвига рН в щелочную среду влагалищного содержимого процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. Хорошо известны и факты развития кандидозного вульвовагинита при беременности. Первый эпизод кандидозного вульвовагинита отмечается у многих женщин именно во время беременности. Частота кандидозного вульвовагинита у беременных достигает 40–46% [2]. Такие высокие показатели обусловлены изменениями гормонального баланса во время беременности. Наибольшая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, в которой С. albicans составляет более 95% [5]. Вирулентность С. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости), поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок являются триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагают к колонизации Candida. Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под воздействием экзо- или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Несмотря на многочисленные исследования, способы заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините остаются предметом активного обсуждения. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные о том, что при рецидивируюшем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства женщин и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Патогенез Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы С. albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвовагинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств грибов, а снижение резистентности организма хозяина. Клиника В настоящее время различают три клинические формы кандидозного вульвовагинита: • кандидоносительство, • острая форма кандидозного вульвовагинита • хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит. Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в небольшом количестве – менее 10 4 КОЕ/мл. Бессимптомное носительство Candida отмечается у 15–20% небеременных женщин репродуктивного возраста [6]. Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хронический кандидозный вульвовагинит характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, а на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микрорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит диагностируется, если в течение 12 мес имеют место четыре и более обострения заболевания. Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры. Для генитального кандидоза характерны клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации. Диагностика Диагностика кандидозного вульвовагинита должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике кандидозного вульвовагинита наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования (микроскопия мазков вагинального отделяемого и культуральный метод исследования), диагностическая ценность которых достигает 95% [7]. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Культуральный метод позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также выявить характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в максимально короткие сроки с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба с помощью готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. Использование экспресс-диагностики является весьма перспективным, оно не занимает много времени и отличается простотой в использовании, однако результаты тестов не позволяют судить о наличии сопутствующей флоры. При тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определить титры антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Однако этот метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он позволяет выявить изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не определить этиологию заболевания. В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры выделяют 3 формы Candida-инфекции влагалища: • бессимптомное носительство, истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл), • сочетанная форма бактериального вагиноза с кандидозным вульвовагинитом (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии. Лечение Несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения кандидозного вульвовагинита не теряет своей актуальности. Учитывая высокую частоту заболевания, длительное течение, а также частое рецидивирование процесса, можно предположить, что, вероятнее всего, речь идет о необоснованном подходе к диагностике и лечению данного заболевания. Таким образом, необходимость разработки новых схем терапии кандидозного вульвовагинита с привлечением уже известных антимикотических препаратов, обладающих адекватным спектром действия, с одновременным воздействием непосредственно на возбудитель и на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов является важной задачей для исключения возможных рецидивов. Терапия кандидозного вульвовагинита зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения кандидозного вульвовагинита является, прежде всего, эрадикация возбудителя. Обычно диагноз "кандидозный вульвовагинит" устанавливают достаточно легко, и по большей части пациентки излечиваются благодаря местному применению противогрибковых препаратов. Традиционное интравагинальное лечение нередко оказывается нерегулярным и сопряжено с такими побочными явлениями, как раздражение и чувство жжения во влагалище, учащенное мочеиспускание. Этими факторами обусловлена плохая приверженность лечению. Женщины нередко прекращают лечение сразу после исчезновения симптомов заболевания, тогда как эрадикация возбудителя не происходит. В то же время надо учитывать, что в период развития клинических проявлений кандидозного вульвовагинита показатели кандидной колонизации кишечника оказываются достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральные антимикотики. Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидозного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы (при использовании местных форм продолжительность лечения увеличивается в 2 раза, что снижает комплаенс лечения; при использовании препаратов для системного воздействия рекомендуется повторный прием той же дозы через 1 нед при однократном назначении и т.д.). Таким образом, для уменьшения вероятности развития рецидивов врач должен всегда применять системный подход к диагностике и лечению заболевания с воздействием одновременно как на возбудитель, так и на все возможные резервуары дрожжеподобных грибов. Учитывая, что беременность является основным предрасполагающим фактором развития кандидозного вульвовагинита, особую проблему представляет его лечение при этом состоянии. Главным требованием в этой ситуации является безопасность лечения. По данным разных авторов, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения. Предпочтение следует отдавать местному лечению. Из всего арсенала антимикотиков, существующих в наствоящее время, широкое применение в лечении кандидозного вульвовагинита нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений, в состав которых входит флуконазол. К препаратам этой группы относятся капсулы Дифлазон, производства компании "КРКА". Флуконазол (Дифлазон) в дозе 150 мг высокоактивен в отношении Candida albicans, и лишь около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависящие от цитохрома Р-450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его содержания в плазме (и относительная биодоступность) превышают 90% при внутривенном введении. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44–3,8 мг/л. Препарат хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 1,1%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма, в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Препарат также быстро проникает из крови в ткани. Его концентрация в плазме крови и репродуктивной системы даже через 50 ч превышает минимальную ингибирующую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, флуконазол попадает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном для лечения не только системных грибковых инфекций, но и кандидозного вульвовагинита. Выводится флуконазол в основном почками. Примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов, флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период (30 ч) полувыведения из плазмы позволяет практиковать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг препарата во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая позволяет получить терапевтический эффект при кандидозном вульвовагините. Следует отметить увеличение эффективности лечения кандидозного вульвовагинита примерно на 10–12% после 2-кратного применения флуконазола (одна доза 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед) по сравнению с однократным приемом. Однако при осложненных формах кандидоза флуконазол следует назначать по 150 мг в течение 3 дней. Дифлазон также применяется с профилактической целью при рецидивирующем кандидозе. Так, при рецидиве вагинального кандидоза рекомендуется прием 1 капсулы по 150 мг однократно или 1 капсулы по 50 мг 1 раз в день на протяжении 14 дней. Для профилактики рецидивирующего кандидоза препарат принимают по 150 мг в неделю или в месяц, в зависимости от частоты рецидивов. Важным аспектом применения капсул Дифлазон является профилактика кандидоза при длительной антибиотикотерапии, в этом случае достаточно назначения по 150 мг в неделю до окончания курса антибактериальной терапии. Препарат хорошо переносится. Применение флуконазола у беременных и кормящих женщин для лечения кандидозного вульвовагинита нецелесообразно, так как возможный риск для плода превышает показания [9]. Большие трудности в лечении кандидозного вульвовагинита связаны с тем, что кандидоз представляет собой не заболевание, передающееся половым путем, а маркер неблагополучия в организме женщин, что обусловливает проведение коррекции состояний, приводящих к развитию кандидоза. Таким образом, на современном этапе схемы лечения кандидозного вульвовагинита должны носить комплексный характер с учетом тяжести клинического течения и наличия сопутствующей инфекции, что позволить снизить частоту и рецидивы развития данного заболевания и повысить уровень здоровья женщин в популяции.

About the authors

V N Kuz'min

References

Supplementary files