Beremennost' i vaginal'nyy kandidoz: sovremennoe sostoyanie problemy (obzor literatury)

Full Text

Урогенитальные инфекции являются одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии [1, 4, 54, 67, 71, 72, 74, 75, 84, 87]. Реальную клиническую значимость представляет проблема вагинального кандидоза (ВК), частота которого составляет 40–45% в структуре инфекционной патологии женских половых путей [4, 14, 47]. Генитальная инфекция, вызванная дрожжеподобными грибами рода Candida, широко распространена. Так, 75% женщин репродуктивного возраста по меньшей мере 1 раз в жизни переносят ВК [14, 18, 64]. Грибы рода Candida стали четвертыми в ряду наиболее часто встречающихся микроорганизмов, выделяемых из крови госпитализированных пациентов [3, 20, 92]. ВК – заболевание слизистой оболочки нижних отделов гениталий, выявляемость которого возросла более чем в 3 раза в последнее десятилетие и составляет до 1/3 случаев инфекционной патологии нижних отделов половой системы [78]. Частота ВК среди беременных достигает 35–40% [8, 14, 17, 29, 30, 50–52]. Актуальность проблемы ВК в акушерстве обусловлена высокой частотой развития осложнений беременности, которые сопровождают это заболевание (невынашивание беременности на любом сроке, несвоевременное излитие околоплодных вод, хориоамниоцит, плацентит, мертворождение, риск антенатального и интранатального инфицирования плода и рождение детей с признаками внутриутробной инфекции), а также развитием гнойно-воспалительных осложнений в послеродовом периоде [19, 40, 53, 56, 60, 67, 84, 86, 89–91]. Несмотря на то что грибы рода Candida не являются возбудителями эндометрита, они существенно снижают колонизационную резистентность слизистой оболочки влагалища, что способствует дополнительному заселению его условно-патогенной флорой, которая может стать причиной восходящей инфекции. Регистрируемое возрастание частоты ВК у беременных в виде моноинфекции или в сочетании с другими генитальными инфекциями является доказанным фактором риска развития микоза у новорожденных, что реализуется путем внутриутробного и постнатального инфицирования [7, 11, 56, 57]. Анализ инфицирования новорожденных грибами рода Candida в перинатальном центре показал, что заражение новорожденных происходит материнскими штаммами Candida [29, 33, 36], при этом одинаково часто у рожавших самостоятельно или с применением кесарева сечения [13, 54]. У новорожденных частота инфекционно-воспалительных заболеваний, обусловленных грибами рода Candida, достигает 25,8% с тенденцией к дальнейшему росту [36]. Так, 20% новорожденных, матери которых инфицированы грибами рода Candida, имеют проявления кандидоза. При заражении плода развивается кандидоз полости рта у новорожденного с распространением на пищевод, а затем и другие органы [43]. Кандидозный стоматит – самое частое проявление кандидоза у новорожденных детей, клинические проявления которого возникают обычно в начале 2-й недели жизни младенца. У некоторых детей при определенных условиях на 5–10-й день жизни появляются симптомы грибкового поражения кожи и слизистых оболочек. Провоцирующими факторами могут стать ранний перевод на искусственное вскармливание и использование смесей с повышенным содержанием сахара, недостаточное питание и снижение массы тела [26]. Ребенок может инфицироваться грибами и после рождения: на окружающих предметах грибы сохраняются до 15 сут, на руках матери и медперсонала – от 15 мин до 2 ч [53]. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida – albicans, krusei, glabrata, parapsilosis, tropicalis, kefur, famata, lusitaniae, guilliermondii [67, 78]. Однако основную роль в возникновении заболевания играет вид C. albicans, являющийся возбудителем кандидоза в 84–95% случаев [78]. Грибы рода Candida – представители условно-патогенной группы микроорганизмов, являются факультативными анаэробами [25, 79]. Дрожжевая клетка имеет шестислойную клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с розетками гликогена с большим количеством рибосом, несколько мелких и центральную вакуолей, ограниченных мембраной, крупное ядро, ядерную мембрану и митохондрии. Клеточная стенка активно участвует в клеточном метаболизме. Имеющиеся в ней полисахариды обладают антигенными свойствами. Для C. albicans характерен тропизм к тканям, богатым гликогеном. Наибольшую роль в процессах адгезии и инвазии дрожжевых грибов играют протеины клеточной стенки [59, 81, 85, 91]. По мнению ряда авторов, основной причиной неэффективности антимикотической терапии является защищенность кандид, благодаря плотной микрокапсуле [70, 78]. Дрожжеподобные грибы, не имея истинного мицелия, образуют псевдомицелий, формирующийся за счет удлинения клеток гриба и расположения их в цепи. В местах соединения псевдомицелия грибы могут образовывать бластоспоры (группы почкующихся клеток), а внутри псевдомицелия формируются вздутия, из которых в дальнейшем формируются хламидоспоры [73]. Патогенез кандидоза изучен достаточно хорошо. В развитии воспалительного процесса ведущее место отводится патогенным факторам, к которым относятся ферменты и эндотоксины Candida spp. – эластазы, протеазы [85]. В развитии микотического процесса начальным этапом является адгезия грибов, которые взаимодействуют с рецепторами эпителиоцитов слизистых оболочек. При этом адгезивная способность кандид различна у разных штаммов. На втором этапе происходит инвазия грибов в эпителий, подавление клеточных и тканевых защитных механизмов, появление тканевых реакций [5, 40, 42]. Известно, что воспалительный процесс, вызываемый кандидами, чаще возникает и локализуется в поверхностных слоях влагалищного эпителия. Инвазии грибов может препятствовать внедрение в эпителий гранулоцитов и десквамация эпителия. Способностью элиминировать дрожжевые клетки, помимо нейтрофилов, обладают и макрофаги [39, 70, 91]. Таким образом, возникает баланс между макроорганизмом, препятствующим развитию заболевания, и дрожжевыми клетками, которые не могут проникнуть в более глубокие слои эпителия. В дальнейшем при нарушении баланса происходит обострение ВК. Так, эндокринопатии выявлены у каждой второй пациентки с ВК [21, 91], а пациентки с железодефицитной анемией, новообразованиями, туберкулезом, тяжелыми гнойными процессами и другой патологией входят в группу риска по возникновению кандидоза [48, 61]. ВК у беременных встречается в 2 раза чаще, чем у небеременных, создавая серьезную угрозу здоровью матери, плода и новорожденного [29, 30, 36, 49–53, 57, 68, 82, 86]. Одной из основных особенностей ВК во время беременности является частое сочетание микотической инфекции с условно-патогенной микрофлорой, обладающей высокой ферментативной активностью и создающей благоприятные условия для внедрения грибов в ткани. Так, при анализе микрофлоры у беременных с ВК выявляется высокая частота дисбиозов: Gardnerella vaginalis в высоких титрах у 24% женщин, аэробы (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermitis, Streptococcus agalactiаe ) – у 20% беременных. Отмечается и уменьшение количества лактобактерий [7]. По данным многих исследований, частое выявление кандидоза (включая носительство) у беременных связано с изменениями в эндокринной и иммунной системах [12, 23, 49, 51, 66, 70]. Изменения гормонального баланса, в частности гиперэстрогения, способствуют образованию и накоплению гликогена и адгезии грибов кандида в эпителиальных клетках влагалища. Высокий уровень прогестерона и присутствие в сыворотке крови иммуносупрессорного фактора, связанного с глобулинами, угнетают пролиферацию лимфоцитов в крови беременной, что способствует усилению супрессорной активности Т- клеток. При беременности происходит угнетение фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, что приводит к усилению восприимчивости к инфекции. Также достаточно велико иммуносупрессорное влияние собственных лимфоцитов плода. Таким образом, иммунная супрессия (изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, влияние собственных лимфоцитов плода), усиление адгезии грибов, подавление фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов способствуют увеличению частоты ВК у беременных [29, 39, 40, 66, 70, 78, 90]. Наиболее выраженная клиническая картина ВК у беременных с превалированием творожистых выделений характерна для инфицирования грибами C.albicans [16]. При заражении C.glabrata преобладают молочные выделения. Для C.guilliermondii характерны выраженный зуд и дизурия. При инфицировании C.parapsilosis практически отсутствуют клинические проявления, но отмечается диспареуния [16]. В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют 3 формы микотической инфекции [24]: 1. Бессимптомное кандидоносительство, при котором отсутствуют клинические проявления заболевания; кандиды высеваются в низком титре (<103 КОЕ/мл ), а в составе микробных ассоциантов доминируют лактобациллы в большом количестве. 2. Истинный кандидоз, при котором дрожжеподобные грибы являются моновозбудителем, вызывая клиническую картину кандидоза. В вагинальном микроценозе преобладают грибы Candida (>104 КОЕ/мл) совместно с высоким титром лактобацилл при отсутствии в мазке других условно-патогенных микроорганизмов. 3. Сочетание ВК и бактериального вагиноза, что является часто встречающимся сочетанием во время беременности. Грибы в высоком титре обнаруживают на фоне массивного количества (>109 КОЕ/мл) облигатно-анаэробных бактерий и гарднерелл при отсутствии или снижении в вагинальном отделяемом титра лактобацилл. Что касается вариантов клинического течения ВК, то в настоящее время различают следующие клинические формы [7]: • кандидоносительство; • острый ВК-неосложненный; • острый ВК-осложненный; • хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз. Для кандидоносительства характерны отсутствие клинической картины заболевания и выделение при культуральном исследовании дрожжеподобных грибов в количестве (<104 КОЕ/мл). Кандидоносительство встречается у 20 % здоровых женщин [10, 15, 35, 46, 47]. Острый ВК-неосложненный характеризуется острыми клиническими проявлениями (обильные творожистые или сметанообразные белые выделения, отек, гиперемия, высыпания в виде везикул на слизистой оболочке вульвы и влагалища) без провоцирующих факторов в анамнезе. При культуральном исследовании грибы обнаруживаются в большом количестве (>104 КОЕ/мл) на фоне большого количества лактобацилл (>107 КОЕ/мл) [7]. Острый ВК-осложненный характеризуется острыми клиническими проявлениями на фоне провоцирующих факторов и предрасполагающих состояний (эндокринопатия, длительная антибактериальная терапия и др.). При культуральном исследовании грибы обнаруживаются также в большом количестве (>104 КОЕ/мл) в сочетании с лактобациллами [7]. Хронический рецидивирующий ВК характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, с клиническими проявлениями различной интенсивности и длительности. Выделения из половых путей – густые, белые, различной интенсивности. Неприятные субъективные ощущения (зуд, гиперемия, отек) слабо выражены или отсутствуют. При культуральном исследовании грибы обнаруживаются в большом количестве (>104 КОЕ/мл ). При хроническом рецидивирующем ВК происходит проникновение грибов в многослойный эпителий с образованием фагосом, в которых кандиды остаются и размножаются [30]. Необходимо отметить, что ВК у беременных имеет определенные клинические особенности: достаточно яркая картина заболевания в большинстве случаев не сопровождается жалобами. У гинекологических больных жалобы могут превалировать над клиническими проявлениями кандидоза [9, 51, 63]. Диагностика ВК базируется как на клинических симптомах заболевания, так и на данных лабораторного обследования [41, 64]. При диагностике ВК культуральное исследование позволяет количественно оценить рост Candida spp., провести видовую идентификацию возбудителя и определить чувствительность его к антимикотическим препаратам, а также выявить сопутствующую бактериальную микрофлору [38–40, 50, 62]. Микробиологическое исследование является методом выбора и при контроле эффективности лечения. Таким образом, диагностика ВК должна быть комплексной – клинико-микробиологической. В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения, так как эффективность традиционных методов часто оказывается недостаточной [65, 69, 80]. Значительные трудности возникают при лечении ВК во время беременности в связи с необходимостью исключить отрицательное влияние препаратов на плод и высокой частотой рецидивов заболевания у беременных [14, 29, 52]. Подходы к лечению ВК во время беременности остаются дискутабельными. Показано ли применение системных антимикотических препаратов или приоритетной должна быть интравагинальная терапия ВК у беременных? Препараты, применяемые у беременных для лечения ВК, должны отвечать следующим требованиям: низкая токсичность для плода и матери, эффективность, переносимость, минимальная частота выработки резистентности у возбудителей [32, 45]. В последние годы значительно расширился арсенал антимикотических средств, появились препараты с улучшенными фармакокинетическими свойствами, меньшей токсичностью и высокой антигрибковой активностью [2, 6, 22, 28, 29, 31, 34, 55, 77, 80, 83, 85, 87]. Препараты для лечения ВК подразделяются на следующие группы [44]: 1. Полиеновый ряд – нистатин, леворин, пимафуцин. 2. Имидазоловый ряд – клотримазол, кетоконазол, миконазол, эконазол. 3. Триазолы – флуконазол, интраконазол. 4. Комбинированные препараты – тержинан, клион Д. Использование при беременности антимикотических препаратов системного действия ограничено тяжелыми микозами (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидоз). Из системных препаратов триазолового ряда для лечения ВК в гинекологической практике широко применяют флуконазол и интраконазол. Возможно ли использование данных препаратов во время беременности? Сообщения об использовании интраконазола в период при беременности у человека отсутствуют. Эмбриотоксичность и тератогенность препарата доказаны в экспериментах с лабораторными животными [68, 76]. Интраконазол отнесен к категории риска С, в связи с чем применение его для лечения ВК у беременных не показано. При мониторинге, оценивающем безопасность флуконазола в дозе 150 мг при лечении 289 беременных, не выявлено эмбриональных аномалий. Также была проведена проспективная оценка исходов беременности после применения данного препарата (однократно в дозе 150 мг) в начале беременности в сравнении с беременными, получавшими пимафуцин. Достоверных различий в частоте самопроизвольных прерываний беременности, врожденных пороков развития не выявлено [76]. Несмотря на позитивные данные, флуконазол был отнесен к категории риска С, так как крупномасштабных доказательных исследований по безопасности его применения у беременных не проводилось. Таким образом, системные препараты триазолового ряда отнесены к категории С, и использование их у беременных не показано в настоящее время [44, 68, 76]. Имидазолы (клотримазол, эконазол) и полиеновые препараты (нистатин, пимафуцин) – основа интравагинального лечения ВК у беременных [1, 30, 63, 68, 76, 90]. Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из-за резкого снижения системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму потенциальную возможность побочных эффектов [15, 27, 37, 51, 55, 82, 88]. Выбор лекарственных средств для лечения ВК у беременных зависит от срока гестации – полиены в I триместре, препараты имидазолового ряда – во II и в III триместрах беременности. Одним из первых полиеновых антибиотиков в лечении кандидоза был нистатин, синтезированный в 1951 г. Препарат почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте, и с калом выделяется большая часть лекарственного средства. Желательно местное использование нистатина в виде вагинальных свечей по 100 000 ЕД в течение 7–14 дней. Пимафуцин (натамицин) – тетраеновый антибиотик полиенового ряда с широким спектром противогрибковой активности, в том числе Candida albicans и виды non-albicans, не нарушает вагинальный микроценоз и не является токсичным. Натамицин связывается с эргостеролом клеточных мембран гриба, разрушая их и вызывая гибель клетки гриба. Безопасность натамицина связана с отсутствием системной абсорбции, даже при приеме внутрь (кишечно-растворимая таблетированная форма) действие препарата реализуется локально, в просвете кишечника. Пимафуцин можно использовать как во время беременности (начиная с I триместра), так и в период лактации. Применение таблеток рекомендовано лишь при наличии кандидоза желудочно-кишечного тракта [2, 30, 47]. По данным исследований, эффективность интравагинального применения пимафуцина составляет 87% [7]: • при кандидоносительстве рекомендовано интравагинальное применение свечей пимафуцина по 1 свече (100 мг) на ночь в течение 3 дней; • при остром неосложненном ВК – по 1 свече (100 мг) интравагинально на ночь в течение 6 дней; • при остром осложненном ВК – пимафуцин по 100 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 5–7 дней и по 1 свече (100 мг) интравагинально в течение 9 дней; • при хроническом рецидивирующем ВК – пимафуцин по 100 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7–10 дней и по 1 свече (100 мг) интравагинально в течение 9 дней. Препараты имидазолового ряда являются также высокоэффективными и малотоксичными. Клотримазол вызывает торможение синтеза нуклеиновых кислот, полисахаридов и липидов клетками гриба. Происходит повреждение клеточной оболочки и увеличение проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом. Достаточно высока эффективность клотримазола при интравагинальном применении в течение 6 дней. Противопоказаниями к применению препарата являются I триместр беременности и повышенная чувствительность к клотримазолу. Эффективным препаратом является Гино-Певарил–150 (по 1 вагинальной свече на ночь в течение 3 дней с 7-дневным интервалом), содержащий в своем составе эконазола нитрат. Препарат обладает выраженным фунгицидным действием, изменяя проницаемость клеточных мембран плода. Эконазол подавляет синтез ферментов, участвующих в липидном метаболизме клетки гриба, разрушает липидосодержащие продукты метаболизма в митохондриях. В III триместре беременности возможно использование Тержинана. Тержинан предназначен для лечения смешанной инфекции на фоне измененного микроценоза, что характерно для беременности. Эффективность лечения, по данным авторов, составила 74,6% [16]. В состав препарата входят: неомицина сульфат 100 мг – антибиотик аминогликозидного ряда широкого спектра действия; тернидазол 200 мг – производное нитромедазола, обладающий широким спектром антимикробного действия в отношении облигатных анаэробов; нистатин – полиеновый антибиотик в количестве 100 000 ЕД, оказывающий действие на Candida albicans [34]. Важным компонентом препарата является преднизолон в микродозах 3 мг, оказывающий противовоспалительное действие. Быстро купируются зуд, жжение, отек и гиперемия. При применении совместно с Тержинаном имозимазы – пролонгированного протеолитического фермента – эффективность лечения возрастает на 18,8%, а рецидивы и сроки лечения уменьшаются вдвое [16]. Имозимаза, не повреждая здоровые ткани, лизирует некротизированные. Некролитическое действие имозимазы ослабляет воспалительную реакцию, оказывает противоотечный эффект, стимулирует процессы регенерации, рост грануляционной ткани. Особого внимания заслуживает бессимптомное носительство кандид, при котором происходит периодическая манифестация клинических проявлений и не исключается риск вертикальной передачи кандид. У беременных с кандидоносительством, не получивших лечения ВК, через 2–4 нед появляются выраженные симптомы острого ВК (у 73%), что свидетельствует в пользу обязательной терапии заболевания в период гестации [16]. В связи со снижением иммунореактивности организма, особенно при рецидивирующем течении ВК у беременных, целесообразны инфузия человеческого иммуноглобулина по 25 мл через день трижды или внутримышечные инъекции иммунофана по 1 мл каждые 2 дня (на курс 10 инъекций). Методом выбора для нормализации интерферонового статуса и повышения механизмов внутриклеточной защиты является применение иммуноглобулинового препарата в виде свечей виферона по 500 000 МЕ в течение 10 дней дважды в день [58]. Учитывая частые рецидивы ВК в период гестации, необходимы повторные курсы лечения у беременных с целью предупреждения внутриутробного инфицирования плода. Таким образом, ВК во время беременности может привести к серьезным осложнениям у матери и вызвать заражение плода и новорожденного. Своевременная диагностика и системная комплексная терапия ВК в период гестации способствуют снижению риска акушерских и перинатальных осложнений.

About the authors

T E Karapetyan

References

Supplementary files