Primenenie didrogesterona v lechenii subkhorionicheskoy gematomy

Full Text

Целью исследования являлась оценка эффективности терапии прогестогеном в профилактике спонтанных самопроизвольных выкидышей у пациенток с субхорионическим кровотечением. Сто беременных женщин с кровотечением и ультразвуковыми признаками субхорионической гематомы получали для лечения дидрогестерон (Дюфастон®) 40 мг/сут внутрь. Для анализа отбирались только случаи, в которых эмбрион оставался жизнеспособным. Динамическое наблюдение включало проведение внутривлагалищного обследования и ультразвукового исследования (УЗИ). Сохранение и благоприятное развитие беременности отмечено у 93 пациенток из 100. Таким образом, частота самопроизвольных выкидышей составила всего 7%, по сравнению с 18,7% в предыдущем исследовании у женщин с субхорионической гематомой, которые получали микронизированный прогестерон. Терапия дидрогестероном (Дюфастон®) приводила к снижению частоты абортов на 37%, при том что в большинстве случаев на первичном визите выявлялись крупные по размерам гематомы и, соответственно, такие женщины имели неблагоприятный прогноз. Выраженное иммуномодулирующее действие дидрогестерона, проявляющееся в поддержании баланса цитокинов Т-хелперов типа 2, означает, что данный препарат является хорошим выбором для профилактики самопроизвольного выкидыша у женщин, страдающих от субхорионического кровотечения. Ключевые слова: субхорионическое кровотечение, дидрогестерон, прогестерон, самопроизвольный выкидыш, беременность, иммуномодуляция. Введение Субхорионическая гематома (субхорионическое кровотечение) – специфическое патологическое состояние, возникающее на ранней стадии беременности (обычно в I триместре), которое развивается в результате частичной отслойки хориальной пластинки от подлежащей децидуальной оболочки при генетически нормальном плодном яйце и проявляется в виде кровоизлияния и скопления крови (гематомы) в субхориальном пространстве. Важно отметить, что субхорионическая гематома составляет около 18% всех случаев кровотечения в I триместре беременности [1]. Субхорионическая гематома может быть диагностирована только на основании сопоставления данных клинического обследования (т.е. признаков кровотечения) с результатами УЗИ [2] (рис. 1). Картина УЗИ весьма специфична – на границе нормального плодного яйца выявляется гипоэхогенный участок между хорионом и децидуальной оболочкой (рис. 2). Этот участок занимает часть окружности плодного яйца и имеет характерный вид полулуния или ракеты (рис. 3). В ряде случаев гематома возникает на противоположных полюсах плодного яйца, вследствие чего она получила название биполярной субхорионической гематомы (рис. 4). Когда исследование проводится при помощи высокоразрешающей ультразвуковой системы, в анэхогенной области могут обнаруживаться слабые сигналы, указывающие на образование сгустка крови (рис. 5). При получении ультразвукового изображения в первую очередь необходимо определить состояние эмбриона. Например, если частота сокращений сердца у эмбриона составляет менее 85 уд/мин, это указывает на неблагоприятный прогноз. Другие значимые прогностические признаки включают локализацию, размеры и объем субхорионической гематомы. Локализация гематомы на участке имплантации свидетельствует о плохом прогнозе, поскольку при этом нарушается или прекращается обмен между эмбрионом и матерью. Гематома больших размеров может практически полностью отделять плодное яйцо от полости матки, что приводит к спонтанному аборту. Как правило, прогноз благоприятен, если размеры гематомы не превышают 1/4 площади поверхности гестационного мешка. По данным одного из исследований, крупные субхорионические гематомы (с площадью поверхности более двух третей окружности плодного яйца) увеличивают частоту спонтанных абортов до 49% [3]. Дальнейшая эволюция субхорионической гематомы может происходить двумя путями: либо она постепенно полностью рассасывается и беременность развивается нормально, либо ее объем увеличивается и постепенно отделяет плодное яйцо от децидуальной оболочки, что приводит к гибели эмбриона. Считается, что причиной субхорионической гематомы является иммунологический конфликт матери и плода, связанный с активацией иммуномодулирующих механизмов, которые опосредуются прогестероном. Данная гипотеза подтверждается тем фактом, что субхорионическая гематома значительно чаще встречается при беременностях, которые развиваются с использованием медицинских процедур, таких как стимуляция овуляции и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), и обычно часто сопровождаются лютеиновой недостаточностью различной степени. Очень сложно определить истинную частоту спонтанных абортов вследствие субхорионической гематомы, поскольку диагноз может быть поставлен только при помощи УЗИ и во многих случаях устанавливается на той стадии, когда эмбрион уже погиб. В ряде исследований была продемонстрирована зависимость на децидуальном уровне между повышением коагуляции в децидуальных сосудах и отторжением эмбриона с нормальными хромосомами. Этот патогенетический механизм субхорионической гематомы регулируется цитокинами Т-хелперов 1-го типа (Th-1) [4]. Эндотелиальные клетки, в результате активации интерлейкином-1 (ИЛ-1), a-фактором некроза опухоли (ФНО-a) и интерфероном g (ИФН-g), высвобождают протромбиназу, которая превращает неактивный протромбин в активный фермент тромбин. Далее тромбин стимулирует синтез ИЛ-8 в эндотелиальных клетках, что способствует привлечению в эту область полиморфно-ядерных лимфоцитов (ПЯЛ). Лимфоциты разрушают эндотелиальные клетки, активированные ИЛ-1, ФНО-a и ИФ-g, что приводит к запуску коагуляции в сосудах децидуальной оболочки. В норме эта коагуляция предотвращается действием ИЛ-4 и -10, которые подавляют активность эндотелиальной протромбиназы, стимулированной цитокинами [5]. Патогенетический механизм развития субхорионической гематомы связан с активностью Th-1, тогда как механизм, защищающий от внутрисосудистой коагуляции и ампутации децидуальных сосудов, регулируется Th-2. В связи с тем что субхорионическое кровотечение, вероятно, обусловлено иммунным васкулитом, мы решили применять в лечении этого состояния дидрогестерон, который, как известно, влияет на иммунные процессы в децидуальной оболочке путем стимуляции иммунных механизмов, регулируемых Th-2. Результаты показали, что в первичной когорте из 125 беременных женщин с диагнозом субхорионической гематомы терапия с применением микронизированного прогестерона 400 мг/сут в целом оказалась эффективной, о чем свидетельствует прерывание в этой группе всего 23 (18,7%) беременностей [6]. Вдохновленные недавними сообщениями об эффективности дидрогестерона [7], мы начали использовать этот препарат на практике вместо микронизированного прогестерона. Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности терапии дидрогестероном в профилактике спонтанных абортов у пациенток с субхорионическим кровотечением. Методы В открытом исследовании участвовали 100 беременных женщин (срок от 7 до 11 нед) с кровотечением и ультразвуковыми признаками субхорионической гематомы, которые получали терапию дидрогестероном в дозе 40 мг/сут внутрь, продолжавшуюся до 16-й недели беременности. В исследование включали женщин, поступивших в клинику в течение 1-летнего периода. Для анализа отбирались только те случаи, в которых эмбрион был жизнеспособным. Возраст женщин составлял от 20 до 39 лет (45% были старше 35 лет), у большинства (64%) беременность была первой, у 11% в анамнезе имелись привычные выкидыши. Следует также отметить, что в 68% случаев беременность наступала в результате процедуры ЭКО. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом госпиталя, все женщины предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании. Женщины с выраженным кровотечением оставались в госпитале в течение нескольких дней. Всем женщинам рекомендовали избегать стрессов и физических нагрузок. Динамическое наблюдение включало проведение УЗИ и интравагинального обследования, которое проводили еженедельно, в случае благоприятной прогностической оценки, а также при наличии показаний, в частности при продолжающемся кровотечении. Концентрация прогестерона в плазме крови не измерялась по причине значительной вариабельности данного показателя на этой стадии беременности, причем даже в норме, что обусловливает его низкую предсказательную ценность. В предыдущих исследованиях с оценкой плазменных уровней прогестерона значения этого показателя находились в диапазоне от 10 до 25 нг/мл [8]. Результаты Из 100 беременностей в 93 случаев отмечена благоприятная эволюция с сохранением беременности. Соответственно, частота самопроизвольных выкидышей составила всего 7%, по сравнению с 18,7% в нашем предыдущем исследовании у женщин с субхорионической гематомой, получавших терапию микронизированным прогестероном (рис. 6) [6]. При сравнении этих двух когорт по критерию c2 Пирсона различия оказались достоверными (p=0,002). Таким образом, частота абортов снизилась на 37%, и это при том, что в большинстве случаев на первичном визите выявлялись крупные по размерам гематомы и, соответственно, такие женщины имели неблагоприятный прогноз. Каких-либо клинически значимых осложнений беременности не отмечено (всего в 2 исследованиях у 5 женщин имелась артериальная гипертония беременных, у 2 женщин – задержка внутриутробного развития). Важно отметить, что все беременности, связанные с ЭКО, завершились успешно. Во всех случаях с сохранением беременности признаки благоприятной эволюции были вначале получены при УЗИ и заключались в прекращении роста гематомы. Эти положительные изменения отмечены уже на 1-й неделе терапии дидрогестероном. Клинический симптом – кровотечение, также уменьшался и имел различную длительность. Очевидно, что уменьшение кровотечения оказывает благоприятное действие на эволюцию беременности, поскольку при этом прекращается отделение плодного яйца от децидуальной оболочки, вызванное механическим действием скопления крови в гематоме. Мы применяли высокоразрешающее трехмерное УЗИ для тщательного наблюдения за развитием этого состояния, а также для одновременной диагностики и оценки в режиме реального времени благополучия эмбриона. Весьма интересным наблюдением при беременностях с благоприятной эволюцией являлось обнаружение цветного допплеровского сигнала в области гематомы, который, вероятно, отражает восстановление кровотока по сосудам децидуальной оболочки, т.е. ее реваскуляризацию (рис. 7) [9]. Мы считаем, что в основе этого благоприятного изменения лежат два основных механизма, которые контролируются прогестероном: 1) прерывание иммунного процесса, связанного с ампутацией децидуальных сосудов, о чем свидетельствует снижение уровней цитокинов, участвующих в высвобождении протромбиназы (ИЛ-1, ФНО-a, ИФ-g) и активации ПЯЛ (ИЛ-8), а также повышение уровней цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), которые противодействуют разрушению децидуальных эндотелиальных клеток при участии ПЯЛ, и 2) восстанавливающее действие прогестерона на сосуды, которое вносит вклад в реваскуляризацию пораженных участков. Обращает на себя внимание целый ряд трансформаций, происходящих в течение фазы децидуальной реваскуляризации в области гематомы. После первичного образования кровяного сгустка в сосудах характерная картина сосудистой сети с признаками “сосудистых озер” (рис. 8) сменяется регулярной сосудистой сетью (рис. 9). И, наконец, после того, как хорион воссоединяется с децидуальной оболочкой матки, процесс восстановления полностью завершается. Обсуждение Недавно полученные наблюдения, подтверждающие наличие у дидрогестерона иммуномодулирующего действия, послужили причиной того, что мы стали применять этот препарат вместо микронизированного прогестерона при лечении субхорионической гематомы. Дидрогестерон обладает лучшей биодоступностью и является источником образования метаболитов, сохраняющих ретростероидную структуру, в связи с чем при одинаковой эффективности активная доза дидрогестерона практически в 10–20 раз меньше, чем доза натурального прогестерона [10]. Дидрогестерон также имеет преимущества в возможности перорального применения, что очень удобно для пациенток и не приводит к ослаблению прогестагенных эффектов. По нашему мнению, в профилактике и лечении субхорионического кровотечения исключительное значение имеет наличие у дидрогестерона иммуномодулирующего действия, приводящего к изменению баланса Th-1 и Th-2, увеличению числа рецепторов прогестерона на периферических и децидуальных лимфоцитах (CD56+), а также стимуляции синтеза прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), что в целом позволяет изменить иммунологическую регуляцию в пользу Th-2 [11]. Основанием для этого является тот факт, что ампутация децидуальных сосудов, приводящая к субхорионическому кровотечению и появлению гематомы, является по сути иммунным механизмом, зависящим от активности Th-1. В то же время механизмы, противодействующие внутрисосудистой коагуляции крови в децидуальных сосудах, регулируются активностью Th-2 типа. Первичным фактором в патогенезе этого состояния является недостаточность секреции прогестерона желтым телом. В недавно проведенном исследовании было установлено, что у женщин с угрожающим абортом имеется недостаточность синтеза прогестерона и низкие уровни PIBF, которые могут устраняться путем назначения дидрогестерона [12]. Таким образом, существует потребность в крупномасштабном исследовании с целью изучения иммунных модификаций при субхорионическом кровотечении, а также установления механизмов потенциальных защитных эффектов дидрогестерона. Такое исследование особенно актуально по той причине, что данное состояние более широко распространено при беременностях, которые развиваются с использованием медицинских процедур, и, таким образом, в значительном числе случаев является причиной неуспешной беременности.

About the authors

Pelinescu-Onciu Dimitrie

References

Supplementary files