Nekontratseptivnye effekty gormonal'nykh kontratseptivov


Cite item

Full Text

Abstract

Совершенствование контрацепции и данные о ее влиянии на разные органы и системы способствовали развитию нового направления в использовании контрацептивных лекарственных средств, которое можно назвать лечебным. Гормональные контрацептивы, в том числе и НоваРинг, не только предотвращают незапланированную беременность, но и оказывают неконтрацептивные положительные эффекты на разные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применения для лечения различной гинекологической патологии. При применении комбинированных гормональных контрацептивов важным механизмом их лечебного действия является не только торможение секреции гонадотропных рилизинг-гормонов (ГРГ), гонадотропных и яичниковых гормонов, временное подавление овуляции, но и периферическое действие, выражающееся в подавлении пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах. Наиболее часто применяются монофазные комбинированные контрацептивы, при этом используются разные биологические свойства эстрогенов и гестагенов.Гормональная вагинальная рилизинг-система НоваРинг является не только высокоэффективным средством предохранения от непланируемой беременности, но и обладает рядом лечебных и защитных свойств, что расширяет возможности ее применения в клинической практике.

Full Text

Совершенствование контрацепции и данные о ее влиянии на разные органы и системы способствовали развитию нового направления в использовании контрацептивных лекарственных средств, которое можно назвать лечебным. Гормональные контрацептивы, в том числе и НоваРинг, не только предотвращают незапланированную беременность, но и оказывают неконтрацептивные положительные эффекты на разные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применения для лечения различной гинекологической патологии. При применении комбинированных гормональных контрацептивов важным механизмом их лечебного действия является не только торможение секреции гонадотропных рилизинг-гормонов (ГРГ), гонадотропных и яичниковых гормонов, временное подавление овуляции, но и периферическое действие, выражающееся в подавлении пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах [1]. Наиболее часто применяются монофазные комбинированные контрацептивы, при этом используются разные биологические свойства эстрогенов и гестагенов. Эстрогены улучшают питание тканей эстроген-чувствительных органов (мочеполовых органов, молочных желез, кожи). Они вызывают пролиферацию эндометрия, эпителия кожи и слизистых оболочек наружных половых органов и влагалища, увеличение размеров матки и молочных желез, повышают усвоение кальция костной тканью, устраняя остеопороз, способствуют росту костей, стимулируя функцию костеобразования. Эстрогены снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства. Эстрогены усиливают свертываемость крови, способствуя увеличению числа тромбоцитов и повышая активность других факторов свертывания. Гестагены – вещества, обладающие прогестероноподобным действием на организм. Они вызывают секреторные превращения эндометрия, способствуют нидации оплодотворенной яйцеклетки, ее развитию, снижают сократительную активность матки и маточных труб [6]. Проблема оптимального выбора средств контрацепции, позволяющих сохранить репродуктивное здоровье, является крайне актуальной и обусловливает поиск инновационных методов контрацепции. В настоящее время разработано гормоносодержащее вагинальное кольцо НоваРинг, обладающее широким спектром благоприятных неконтрацептивных эффектов [7]. НоваРинг представляет собой гибкое, прозрачное кольцо, выполненное из эватана (этиленвинилацетата), диаметром 54 мм и толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела. Сочетание этих гормонов обеспечивает уровень стероидных гормонов в крови, оптимальный для достижения контрацептивного эффекта. Этинилэстрадиол является полусинтетическим эстрогеном и входит в состав всех комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этоногестрел – высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом дезогестрела. Дисменорея Дисменорея – циклический патологический процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обменно-эндокринных, эмоционально-психических симптомов. Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутствием аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живота, диареей, ощущением "ватных" ног, усилением потоотделения, обмороками и другими эмоциональными и вегетативными расстройствами [8]. Известно, что из 35 млн женщин детородного возраста 30–50% страдают от болей во время менструаций, при этом от 10 до 15% женщин каждый месяц в течение 1–3 дней нетрудоспособны. Дисменорея является основной причиной кратковременного отсутствия молодых женщин на учебных или рабочих местах [9]. G.Sundell, I.Milsom доказали, что дисменорея встречается у 50–90% молодых женщин и является наиболее частым нарушением менструальной функции [15]. Для врача боль – прежде всего, сигнал опасности, симптом болезни (Л.В.Калюжный, 1990 г.). Именно поэтому многие исследователи рассматривают дисменорею как сигнал развившихся нарушений в системах, обеспечивающих и контролирующих процесс отторжения эндометрия. При этом следует учитывать, что болезненная менструация в большинстве случаев оказывается лишь одним из наиболее ярких симптомов гинекологического, соматического или психосоматического заболевания, большинство авторов связывают появления симптомов дисменореи с нарушением циклической секреции гонадотропных гормонов и высоким уровнем простагландинов в менструальном эндометрии, которые являются стимуляторами сократительной активности матки, что приводит к спазму сосудов, локальной ишемии, раздражению нервных окончаний и возникновению боли [1, 14]. Доказано, что комбинированные контрацептивы снижают выбросы простагландинов, в результате чего уменьшаются сократительная маточная активность и боль. Симптомы первичной дисменореи уменьшаются на 70–80% при использовании КОК [9, 10, 15–18]. Оптимальные соотношения эстрогенного и гестогенного компонентов препарата НоваРинг благотворно влияют на матку, вызывая синхронизацию сокращений ее мышечных групп, уменьшая образование в ней простагландинов и, тем самым, снимая боль. I. Lete Lasa оценил результаты лечения дисменореи у 805 женщин, использовавших НоваРинг в течение 6 мес [10]. Частота дисменореи значительно уменьшилась на фоне использования НоваРинга: с 55% в начале исследования до 24% к началу 4-го цикла (р<0,001) и до 18% после 6-го приема препарата (р<0,001 по сравнению с начальными показателями и р < 0,001 по сравнению с показателями после 3-го цикла) в группе женщин, которые не использовали гормональные контрацептивы до НоваРинга. В группе женщин, принимавших ранее другие гормональные контрацептивы, дисменорея также значительно уменьшилась: с 26 до 21% после 3-го цикла (р<0,05) и до 19% после 6-го (р<0,05) (рис. 1). Таким образом, комбинированная вагинальная гормональная система НоваРинг оказывает положительный эффект при дисменорее. Эндометриоз Эндометриоз – патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Частота эндометриоза среди гинекологических больных репродуктивного возраста составляет 7–50%. Известны многочисленные теории происхождения эндометриоза: эмбриональная, имплантационная, метапластическая, миграционная, гормональная. Теория гормонального происхождения эндометриоза объясняет развитие заболевания нарушением в организме женщины содержания и соотношения стероидных и гонадотропных гормонов. Это подтверждается циклическим характером заболевания и обратным его развитием во время беременности и постменопаузе [11]. Клиническими проявлениями эндометриоза являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполименорея, бесплодие. При обследовании выявляют эндометриоидные гетеротопии [1]. Тактика ведения больных внутренним эндометриозом зависит от локализации очага эндометриоза в матке, степени распространения, выраженности клинической симптоматики, состояния паренхиматозных органов и сердечно-сосудистой системы, а также от переносимости гормональных препаратов. Первым этапом лечения больных внутренним эндометриозом матки следует считать гормональную терапию [11]. Подавление секреции эстрадиола яичниками является основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза. Агонисты ГРГ (залодекс, бусерелин) и антигонадотропины (даназол и др.) считаются наиболее эффективными для лечения эндометриоза. Однако тяжелые метаболические побочные эффекты, плохая переносимость, высокая стоимость снижают их приемлемость у пациенток с симптоматическими формами эндометриоза [2]. Патогенетической основой гормональной терапии наружного генитального эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза. Синтетические прогестины оказывают не только клинический эффект через гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную активность, но и непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию [8]. Циклический режим гормональной контрацепции является единственной формой лечения эндометриоза, при которой сохраняется ежемесячная менструальноподобная реакция. Дисменорея является наиболее частой жалобой у таких пациенток. Переход к непрерывному режиму контрацепции может решить эту проблему [3]. Пролонгированная контрацепция – эффективный метод контроля фертильности, позволяющий регулировать менструальный цикл, предотвращать непланируемую беременность и защитить от ряда гинекологических и экстрагенитальных заболеваний [5]. В настоящее время КОК являются альтернативой хирургическому лечению эндометриоза [18]. В рандомизированном многоцентровом исследовании сравнивали пролонгированные режимы применения НоваРинга. Продленные режимы применения были эффективны, приемлемы, хорошо переносимы [4]. Дисфункциональные маточные кровотечения Маточные кровотечения называются дисфункциональными, если исключена такая патология, как миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы, рак эндометрия. Меноррагия – регулярные (овуляторные) обильные менструации с общей кровопотерей более 80 мл. Метроррагия – ациклические кровотечения. Меноррагиями страдают около 15% женщин репродуктивного возраста [8]. Дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК) возникают у женщин в разные периоды их жизни и в зависимости от этого подразделяются на ювенильные, репродуктивного и климактерического возраста. При этом наиболее часто они возникают в период становления менструальной функции и в период ее угасания. В основе ДМК лежат нарушения циклической секреции гонадотропинов и ановуляция, приводящие к персистенции или атрофии фолликулов, относительной или абсолютной гиперэстрогении, снижению уровня прогестерона, развитию гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах [1]. Гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к которым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. Протективное (защитное) действие контрацептивных гормонов связывают с торможением процесса овуляции, подавлением циклической продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия [1]. У женщин, когда-либо использовавших гормональную контрацепцию, снижается риск развития рака эндометрия и яичников. НоваРинг обладает таким же механизмом действия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и эндометрий, как и КОК, обеспечивает хороший контроль цикла [12, 13], поэтому может быть использован для профилактики ДМК. Предменструальный синдром Предменструальный синдром (ПМС) – сложный патологический симптомокомплекс, возникающий за 2–10 дней до начала менструации и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Симптомы ПМС исчезают в первые дни менструации или сразу после ее окончания [19]. Клинические проявления ПМС разнообразны. Всего насчитывается около 150 симптомов ПМС, встречающихся в разных сочетаниях. Выделяют следующие симптомы: 1) являющиеся результатом нервно-психических нарушений (раздражительность, депрессия, плаксивость, агрессивность), которые встречаются у 70–90% женщин; 2) отражающие вегетососудистые нарушения (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в области сердца, тахикардия, изменение артериального давления), которые встречаются у 20–40% пациенток с ПМС; 3) симптомы, характерные для обменно-эндокринных нарушений (нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм, зуд, познабливание и озноб, снижение памяти и зрения, жажда, одышка, повышение температуры тела), встречающиеся у 60% пациенток [20]. Симптомы ПМС не наблюдаются до наступления менархе, исчезают при гипогонадотропной аменореи, не отмечаются во время беременности, а также после наступления хирургической или естественной менопаузы. ПМС исчезает при подавлении овариального цикла [22]. В настоящее время наиболее распространенной терапевтической тактикой лечения ПМС является применение КОК, обеспечивающих подавление овуляции и уменьшающих колебания секреции гонадотропинов и половых стероидов [23]. Применение современных КОК позволяет снизить частоту и тяжесть симптомов ПМС в 2–3 раза и эффективно лечить его [1]. U.Winkler и соавт. при лечении женщин с ПМС посредством КОК, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола/дезогестрел и 20 мкг этинилэстрадиола/левоноргестрела, отмечали уменьшение проявлений ПМС [24]. Freeman и соавт. сообщили об уменьшении ПМС при использовании дроспиренонсодержащего комбинированного контрацептива [25]. По результатам Е.А.Межевитиновой, эффективность лечения симптомов ПМС составляла от 33,3 до 90% (в среднем 55%) при использовании марвелона [20]. В проведенном I.Lete Lase исследовании, включившем 805 женщин, отмечалась значительная редукция выраженности симптомов ПМС на фоне использования НоваРинга (рис. 2) [10]. В одногодичном исследовании I.Milsom и соавт., изучавшем влияние НоваРинга на ПМС у 499 женщин, наблюдалось уменьшение количества женщин с ПМС с 34,5 до 20,6% через 13 циклов при использовании кольца [37]. При этом частота встречаемости ПМС средней и тяжелой степени тяжести уменьшилась с 12,6 до 4,5% к концу исследования [37]. Эти данные были сопоставимы с результатами, полученными при использовании КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола/дроспиренона. Таким образом, НоваРинг оказывает положительное влияние на частоту и тяжесть ПМС, которое обусловлено выраженным действием НоваРинга на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, низким содержанием эстрогенного компонента (15 мкг этинилэстрадиола) и стабильным гормональным фоном при его использовании. Эндокринное бесплодие Контрацептивные гормоны успешно используются для лечения эндокринного (связанного с нарушением процесса овуляции) бесплодия, так как после отмены препаратов возникает так называемый "ребаунд-эффект", или "эффект восстановления", который заключается в кратковременном торможении функции гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восстановлением нарушенного процесса овуляции [1]. Гиперандрогения Среди гормональных расстройств, приводящих к нарушению репродуктивной функции женщин, большое место занимает гиперандрогения – патологическое состояние организма, связанное с повышением концентрации андрогенов (мужских половых гормонов) в крови [26]. Наличие гирсутизма и андрогенных дерматопатий не всегда связано с ановуляцией и расстройствами функций эндокринных органов. Вне зависимости от уровня яичниковой и надпочечниковой секреции изменения метаболизма андрогенов могут привести к усилению их периферического действия [27]. Избыток андрогенов приводит к развитию андрогензависимой дермопатии, которая проявляется акне, себореей, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией, что является существенным косметическим дефектом, отражающимся на нервно-психической сфере женщин раздражительностью, склонностью к депрессивным состояниям и другим психоэмоциональным расстройствам, снижающим качество, а также обусловливающим социальные проблемы, связанные с ограничениями в выборе профессии и сложностями в трудоустройстве [28]. По результатам исследования, произведенного I.Lete Lasa, у женщин, применявших в течение 6 мес НоваРинг, было отмечено снижение акне с 18,7 до 9,6% после 3-го цикла (р<0,001), до 7,2% после 6-го цикла использования препарата у женщин, не применявших до исследования гормональные контрацептивы, с 13,5 до 7,7% после 3-го цикла (p<0,001) и до 5% после 6-го (p<0,001) у перешедших с других КОК на НоваРинг (рис. 3) [10]. Таким образом, НоваРинг оказывает положительное действие при лечении акне. Его благотворное влияние – результат действия высокоселективного гестагена последнего поколения этоногестрела, являющегося биологически активным метаболитом дезогестрела. Протективный эффект контрацептивных гормонов Защитный эффект гормональных контрацептивов проявляется при ряде патологических состояний репродуктивной системы. 1. Воспалительные заболевания органов малого таза. Снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, применяющих гормональные контрацептивы, происходит в результате увеличения вязкости цервикальной слизи, подавления овуляции и снижения тканевых медиаторов воспаления. 2. Рак яичников и эндометрия. Данные многочисленных исследований доказывают, что контрацептивные гормоны способствуют снижению частоты возникновения рака яичников и эндометрия. В развитых странах наблюдается снижение смертности от рака яичников, особенно в странах с широким распространением гормональных контрацептивов [29]. Доказано защитное действие низкодозированных контрацептивов от рака яичников [30]. Имеются данные о том, что прием комбинированных гормональных контрацептивов снижает риск развития рака эндометрия на 50% [31]. Экстрагенитальная патология Гормональные контрацептивы применяются при лечении ряда экстрагенитальных заболеваний: железодефицитной анемии, остеопороза, ревматоидного артрита и др. Комбинированные контрацептивы положительно влияют на минеральную плотность костной ткани [32, 33]. Прием КОК положительно влияет на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузальном периоде [34]. Снижения минеральной плотности костной ткани не наблюдается на фоне приема микродозированных контрацептивов. Доказано, что прием гормональной вагинальной рилизинг-системы НоваРинг в течение 2 лет не снижает минеральную плотность костной ткани [35]. Таким образом, гормональная вагинальная рилизинг-система НоваРинг является не только высокоэффективным средством предохранения от непланируемой беременности, но и обладает рядом лечебных и защитных свойств, что расширяет возможности ее применения в клинической практике.
×

About the authors

I V Nesterovskaya

A A Osipova

References

  1. Прилепская В.Н. и соавт. Контрацептивные и лечебные аспекты современных методов контрацепции (клинические лекции). М.: МЕДпресс - информ, 2006.
  2. Moore J, Kennedy S, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis (Cochrane Review). In the Cochrane Library, Oxford, Issue 1. Oxford: Update Software, 2003.
  3. Кулаков В.И., Серов В.Н., Жаров Е.В. Гормональная контрацепция и здоровье женщины. М.: ORGYN, 2006.
  4. Barreiros F.A, Guazzelli C.A.F, Arau? jo F.F, Barbosa R. Bleeding patterns of women using extended regimens of the contraceptive vaginal ring. Contraception 2007; 75: 204–8.
  5. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция – новый подход к решению женских проблем. Гинекология 2005; 7 (4): 224–6.
  6. Богданова Е.А. Комбинированные оральные контрацептивы в терапии заболеваний репродуктивной системы у девочек. Рус. мед. журн. 2001; 9 (19): 829–33.
  7. Осипова А.А., Адамян Л.В., Нестеровская И.В. Эффективность и безопасность гормональной вагинальной системы НоваРинг у женщин репродуктивного возраста. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.: Пантори.
  8. Прилепская В.Н., Серов В.Н., Назарова Н.М., и др. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс - информ, 2006.
  9. Межевитинова Е.А., Куземин А.А. К вопросу о лечении дисменореи и предменструального синдрома. Гинекология. 2001; 3 (4).
  10. Lete Lasa I. Coordinator of ETN Investigator Group. Improvement of dysmenorrhoea and premenstrual syndrome in NuvaRing users - a clinical experience program in Spain. Gynecology and Obstetrics Department, Hospital Santiago Apostol, Vitoria, Spain.
  11. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз. Оперативная гинекология. Под. ред. В.И.Кулакова. Н. Новгород: Изд - во НГМА, 1999.
  12. Dieben T, van Beek A, Cotlingh Bennink H.J et al. Efficacy, cycle control and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring. Obstet Gynecol 2002; 100: 585–93.
  13. Novak A, de la Loge C, Abetz L. Valuation of NuvaRing acceptability in 14 countries. Presented at the 17th Word Congress of Fertility and Sterility, Melbourne, 2001.
  14. Lundstrom V and Green K. Endogenous levels of prostaglandin F2 and its metabolites in plasma and endometrium of normal and dysmenorrheic women. Am J Obstet Gynecol 1978; 130: 640–6.
  15. Milsom I, Sundell G, Andersch B. The influence of different combined oral contraceptives on the prevalence and severity of dysmenorrheal. Contraception 1990; 42: 497–506.
  16. Winkler U.H, Ferguson H, Mulders J.A.P.A. Cycle control, quality of life and acne with two low dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol. Contraception 2004; 69, 469–76.
  17. Larsson G, Milsom I, Lindstedt G, Rybo G. The influence of a low dose combined oral contraceptive on menstrual blood loss and iron status. Contraception 1992; 46: 327–34.
  18. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (2000) The investigation and management of endometriosis. Guideline July, 2000.
  19. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. Гинекологическая эндокринология. Под ред. В.Н.Серова, В.Н.Прилепской, Т.В.Овсянниковой. М., 2004; 208–35.
  20. Межевитинова Е.А. Опыт лечения предменструального синдрома комбинированным гормональным контрацептивом "Марвелон". Гинекология. 2003; 5 (4): 158–61.
  21. Reid R.L, Yen S.S. Premenstrual syndrome. Am J Obstet Gynecol 1981; 139: 85–104.
  22. Тарасова М.А., Лекарева Т.М. Гормональные методы терапии предменструального синдрома. Гинекология. 2005; 7 (4): 214–9.
  23. Winkler U.H, Ferguson H, Mulders J.A. Cycle control, quality of life and acne with two low - dose oral contraceptives containing 20 micro gram ethinylestradiol. Contraception 2004; 69 (6): 469–76.
  24. Freeman E.W, Kroll R, Rapkin A et al. PMS/PMDD Research Group. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Womens Healtb Gend Based Med 2001; 10 (6): 561–9.
  25. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. Под ред. В.В.Кулакова. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005.
  26. Azziz R, Carmina E, Sawaya M.E. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev 2000; 21: 347–62.
  27. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Гинекология. 2006; 8 (5): 11–2.
  28. La Vecchia C, Altieri A, Franceschi S, Tavani A. Oral contraceptives an cancer. an update. Drug Saf 2001; 24: 741–54.
  29. Ness R.B, Griss J.A, Klapper J et al., and the SHARE Study Group. Rick of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. Am J Epidemiol 2000; 152: 233–41.
  30. La Vecchia C, Negri E, Levi F et al. Cancer mortality in Europe: effects of aqe, cohort of birth and period of death. Eur J Cancer 1998; 34: 118–41.
  31. Kaunitz A.M. Oral contraceptive health benefits: perception versus reality. Contraception 1999; 59: 295–335.
  32. Sulak P.J. Oral contraceptives. Therapeutic uses quality - of - life benefits – case presentations. Contraception 1999; 59: 355–85.
  33. Kuohung W, Borga T.T.A, Stubblefield P. Low - dose oral contraceptives and bone mineral density: an evidence - based approach. Contraception 2000; 61: 77–8.
  34. Nappi C, Di Spiezio Sardo A, Acunzo G et al. Effects of a low - dose and ultra - low - lose combined oral contraceptive use on bone turnover and bone mineral density on young fertile women: a prospective controlled randomized study. Contraception 2003; 67: 355–9.
  35. Milsom I et al. Effects on cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus an oral contraceptive containing 30 mg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Human Reproduction 2006; 21 (9): 2304–11.

Copyright (c) 2008 Nesterovskaya I.V., Osipova A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies