Sovremennye printsipy differentsial'noy diagnostiki i taktika vybora gormonal'noy terapii u zhenshchin s narusheniyami menstrual'noy funktsii v perimenopauzal'nom periode

Full Text

Перименопауза – критический период в жизни женщины, который сопровождается многочисленными изменениями во всех системах организма (J.Blumel, 2002). Хронологически перименопауза включает в себя период перехода к менопаузе, характеризующийся изменениями менструального цикла, симптомами эстроген-дефицитного состояния, и 2 года после последней самостоятельной менструации (W.Utian, 1999). Именно в пери- и постменопаузальном периоде появляется ряд соматических и психических заболеваний, которые существенно сказываются на качестве и общей продолжительности жизни. Если учесть, что климактерий занимает 1/3 жизни женщины, становится очевидной медицинская и социальная значимость проблемы (Г.А.Мельниченко, 1999; В.И.Кулаков, 2002; М.А.Геворкян, 2006). По данным ВОЗ, число женщин старше 45 лет к 2015 г. составит 46% (M.Lhont,1992). Нарушения, обусловленные изменением гормонального фона и гомеостаза в климактерии, затрагивают практически все органы и системы организма. Ряд исследователей полагают, что в перименопаузе зеркально отражаются особенности становления менструальной функции (И.В.Кузнецова, 1999). Только у 10% женщин менструальная функция прекращается внезапно, но в большинстве случаев их прекращению предшествует длительный период нерегулярных кровотечений и нарушений цикличности менструаций. По данным М.Л.Крымской (1989 г.), в структуре патологического климактерия дисфункциональные маточные кровотечения составляют до 30–35%. Клиническим проявлением патологической перименопаузы являются нарушения менструального цикла, имеющие следующие особенности: чередование регулярных циклов с пролонгированными, укорочение менструального цикла, задержка менструаций продолжительностью от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций различной продолжительности с кровотечениями (В.П.Сметник, 2006). По данным мировой литературы (G.Lejendecher, 1983; E.Knobil, 1987), вторичные нарушения менструального цикла, протекающие по типу недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), ановуляции, олигоменореи, аменореи рассматриваются как стадии одного патологического процесса, степень проявления которого зависит от характера нарушений в режиме люлиберина. Стойким характером гормональных изменений могут быть объяснены частые гинекологические проблемы у женщин в перименопаузе, такие как дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), рост миомы матки, частые малые оперативные вмешательства на матке и, как следствие, гистерэктомия. Согласно данным литературы, обобщенной группой ВОЗ, в перименопаузальном периоде увеличивается частота появления ановуляторных менструальных циклов (S.Yen, 1986). Так, у женщин в возрасте от 26 до 40 лет число их колеблется от 3 до 7% от общего числа циклов, тогда как между 41 и 50 годами – от 12 до 15% (B.Sherman, 1985). При НЛФ или ановуляции резко снижается продукция прогестерона и проявляются биологические эффекты так называемой относительной гиперэстрогении, поскольку эстрогены оказывают суммарное действие (доза, умноженная на длительность воздействия; Р.А.Саидова 2005). Таким образом, период патологической пременопаузы нередко стартует в возрасте 40 лет в виде нарушения менструального цикла, а период перименопаузы, в силу данного обстоятельства, увеличивается от 4–10 лет вплоть до наступления устойчивой менопаузы (N.Avis, 1993; K.Hill, 1996). Вопросы диагностики и лечения патологических состояний, осложняющих естественное течение климактерического периода у женщин, продолжают оставаться в центре внимания не только практических врачей, но и государственных органов здравоохранения. Интерес к климактерическому периоду в значительной мере обусловлен тем, что лечение этой категории больных является одной из актуальных и сложных проблем медицины. Однако в доступной нам литературе немного данных дифференцированного подхода к диагностике и выбору тактики ведения больных с различными проявлениями патологической перименопаузы. Целью данного исследования явилось обоснование принципов дифференциальной диагностики и принципов выбора тактики ведения женщин с различными нарушениями менструальной функции в перименопаузальном периоде с гинекологическими и соматическими заболеваниями. Материалы и методы Нами обследованы 85 женщин перименопаузального возраста (45–54 года) с различными нарушениями менструальной функции. Средний возраст больных составил 48,5±2,2 года. Большинство пациенток (83 женщины, 97,6%) имели сочетанную гинекологическую и соматическую патологию. Продолжительность нарушений менструальной функции варьировала от 1 до 10 лет, составляя в среднем 3,18±2,62 года. Пациентки были распределены на две клинические группы в зависимости от типа нарушения менструальной функции. Группу 1 составили 60 женщин от 45 до 55 лет (средний возраст 48,35±2,22 года) с гиперэстрогеновыми типами нарушения менструальной функции. Группу 2 составили 25 пациенток от 45 до 53 лет (средний возраст 48,625±2,27 года) с гипоэстрогеновыми типами нарушения менструальной функции. Контрольная группа состояла из 20 гинекологически и соматически здоровых женщин в возрасте от 45 до 49 лет (средний возраст 47±2 года). Проведено общеклиническое обследование пациенток, особое внимание уделялось сопутствующей акушерско-гинекологической и соматической патологии. Степень тяжести климактерического синдрома оценивали путем расчета менопаузального индекса Купермана и соавт. в модификации Е.В.Уваровой (ММИ). При оценке репродуктивной системы проводили анализ результатов состояния органов малого таза (ультразвуковое сканирование). Гормональное исследование включало в себя определение в крови ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола (Е2), прогестерона (Р), тестостерона (Т), кортизола в динамике менструального цикла. Диагностика формы нарушений репродуктивной системы (НЛФ или ановуляция) была основана на результатах исследования гормонального спектра стероидных гормонов на 21–23-й день цикла. Тип нарушений репродуктивной системы (гипо-, нормо- или гиперэстрогенный) оценивали на основании показателей гормонального спектра крови на 5–8 и 21–23-й дни менструального цикла. Кроме того, у 61 пациентки была выполнена гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание полости матки с последующим гистологическим исследованием биоптата. При анализе результатов исследования использовали коэффициент Стьюдента и критерий c2, исследования считали достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение Согласно результатам проведенного исследования по возрасту менархе, длительности цикла и объему кровопотери достоверных различий между группами не было. Длительность нарушений менструальной функции в группах в среднем составила 2,51±2,44 и 3,85±2,8 года соответственно (p<0,05). Характеристика нарушений менструальной функции представлена на рис. 1. Основной жалобой у пациенток группы 1 явилось нарушение менструальной функции по типу меноррагии, метроррагии, менометроррагии и альгодисменореи. У пациенток данной группы превалировали НМФ по типу меноррагии (19 женщин, 31,7%; p=0,001), менометроррагии (6 женщин; 10%) и ациклические маточные кровотечения (АМК) после задержки менструации от 3 нед до 12 мес (20 женщин; 33,3%), а в группе 2 опсоменорея (12 женщин; 48%) и олигоменорея (15 женщин; 60%; при p<0,001). У пациенток группы 2 жалобы были обусловлены эстроген-дефицитным состоянием, а именно: приливы, потливость, плохое самочувствие. Менопаузальный индекс Купермана у этих больных был достоверно выше, по сравнению с группой 1, и составил в среднем 26±8 баллов, при этом индекс климактерического синдрома у женщин группы 1 составил 15,6±7,6 балла (p<0,001). Индекс массы тела у женщин первой группы был достоверно больше и составлял 27,83±5,26 (p<0,05) против 25,45±2,85 кг/м2 в группе 2. Из приведенных данных видно, что в структуре заболеваний в обеих обследованных группах женщин (рис. 2) преобладают патология сердечно-сосудистой системы – ССС – 27 женщин (44,9%) и 17 женщин (68%) в группах 1 и 2 соответственно и желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (14 (23,3%) женщин и 7 (28%) женщин соответственно). Из сопутствующих экстрагенитальных патологий в группе больных с гиперэстрогенными типами превалировали обменно-эндокринные нарушения, такие как ожирение (31,6%), фиброзно-кистозная мастопатия – ФКМ (33,3%). Анализ репродуктивной функции исследуемых групп выявили от 1 до 10 беременностей (в среднем 4,2±2,4) и от 1 до 4 родов. У 5 (8,3%) женщин группы 1 и у 3 (12%) группы 2 течение беременности осложнялось угрозой прерывания. Большинство беременностей у больных обеих групп (56,8 и 52,3%) заканчивалось искусственными абортами. В структуре гинекологических заболеваний (рис. 3) у пациенток 1-й клинической группы преобладали: миома матки (33 больные, 55%), аденомиоз, (22 больные, 36,6%) гиперпластические процессы эндометрия ранее наблюдались у 25 (41,7%) больных, из них железистая гиперплазия эндометрия – у 19 (31,6%) пациенток, фиброзно-железистый полип эндометрия – у 6 (10%) пациенток. По поводу НМФ пациенткам ранее неоднократно проводили раздельное диагностическое выскабливание и гормональную терапию прогестагенами (норколут, дюфастон) и агонистами ГнРГ длительностью от 2 до 6 мес без продолжительного положительного эффекта. Таким образом, миома матки выявлена практически у каждой второй пациентки (55%) группы 1. При этом субмукозное и интрамуральное расположение узлов с деформацией полости матки было диагностировано у 4 (12,1%) женщин, в то время как у остальных (87,8%) пациенток встречалось субсерозное и интерстициальное расположение миоматозных узлов. В группе 2 из 9 (36%) больных с миомой матки только у 1 наблюдали субмукозное расположение миоматозного узла. Аденомиоз в группе 1 был выявлен у 22 (36,6%) больных, из них сочетанное поражение матки в виде миомы с аденомиозом – у 10 (16,7%). ДМК было диагностировано только у пациенток 1-й группы (11 женщин, 18,6%). У большинства пациенток с гипоэстрогенией (10 женщин, 40%; p<0,05) гинекологический анамнез отягощен перенесенными хроническими заболеваниями придатков и матки, что, несомненно, усугубляет течение климактерического периода, когда на фоне инволютивных процессов в репродуктивной системе происходит возрастная перестройка регуляторных функций гипоталамуса. Таким образом, по данным наших исследований, оказалось, что у пациенток с гиперэстрогеновыми типами нарушений менструальной функции клиническими проявлениями данной патологии явились меноррагии, менометроррагии, ациклические маточные кровотечения: обменно-эндокринные нарушения (ожирение, ФКМ), пролиферативные процессы эндометрия (см. рис. 3) и миометрия (миома матки, аденомиоз, железистая кистозная гиперплазия эндометрия, железисто-фиброзный полип эндометрия), Эти предположения подтвердились данными ультразвукового (УЗИ) и лабораторных исследований. Пациенток 2-й клинической группы наиболее часто беспокоили ранние признаки климактерического синдрома (приливы, потливость, учащенное сердцебиение), редкие и скудные менструации. Наши данные не противоречат данным И.Бенедиктова, который, изучив отклонения биологического возраста у женщин с разными нарушениями менструальной функции, показал, что тяжелое течение климактерического синдрома, высокие показатели ФСГ, гипоэстрогенемия и достоверное увеличение биологического возраста от популяционного стандарта в сторону ускоренной инволюции женского организма наблюдаются у пациенток со скудными и редкими менструациями. Анализ данных УЗИ (табл. 1) матки и яичников на 5–7-й день менструального цикла в группе больных с гиперэстрогенией достоверно значимо отличается по сравнению со 2-й группой (p<0,01). Так, ПЗР матки (50,9±11 мм), толщина эндометрия (11,89±5 мм) и диаметр доминирующего фолликула (26,6±10,6 мм) на 5–7-й день менструального цикла у пациенток 1-й группы оказались достоверно больше, по сравнению со 2-й группой (42,21±7,5; 4,675±2,3; 6±5,2 мм соответственно) и группой контроля (38±5, 6±0,8 и 6±0,7 мм соответственно). У больных с гиперэстрогеновыми типами нарушений объем яичников значительно преобладал за счет одного или нескольких кистозных включений (со средним диаметром 26,6±10,6 мм), сочетание которого с увеличенной толщиной эндометрия от 10 до 22 мм, возможно, указывает на персистенцию фолликула и, соответственно, преобладание пролиферативных процессов эндометрия за счет хронической ановуляции. У 27 (45%) пациенток группы 1 диаметр персистирующего фолликула составил от 26 до 47 мм. Объем яичников (6,69±0,11 и 3±0,04 см3 соответственно) у пациенток 1 и 2-й групп оказался достоверно меньшим по сравнению с группой контроля (8,5±0,4 см3), что свидетельствует о начавшейся возрастной перестройке организма и истощении фолликулярного пула яичников у женщин с патологической перименопаузой. При исследовании гормонального профиля у 30 пациенток группы 1, по сравнению с пациентками группы 2, на 5–7 и 21–23-й дни менструального цикла выявлены достоверные различия в концентрации пептидных и стероидных гормонов (табл. 2, 3). Достоверно низкий уровень прогестерона в крови во вторую фазу цикла в группах с патологической перименопаузой у большинства женщин (3,87±4,2 и 1,06±0,05 нмоль/л соответственно) по сравнению с группой контроля (36,8±4,1 нмоль/л) указывает на ановуляцию (p<0,001). У преобладающего большинства пациенток группы 1 выявлена гиперэстрогеновая и нормоэстрогеновая ановуляция (27 женщин, 90%), у остальных – гипопрогестероновая НЛФ, которая составила 10%. У пациенток группы 2 в лютеиновую фазу цикла наблюдалась абсолютная гипоэстрогения (концентрация эстрадиола в среднем 149,5±65,5 пмоль/л). У 23 (92%) обнаружена гипоэстрогеновая ановуляция, у остальных 2 (8%) пациенток данной группы – гипоэстрогеновая НЛФ. Высокий уровень пептидных гормонов, низкий – эстрадиола по сравнению с контрольной группой у женщин с гипер- и гипоэстрогеновыми нарушениями на 5–7-й день менструального цикла, возможно, связан с возрастным снижением стероидной функции яичников (рис. 4). Лабораторные данные у пациенток группы 2 на 5–8-й день условного менструального цикла констатировали значительную эстрогенную недостаточность (71,7±37,7 пмоль/л), повышение уровня ФСГ (59,9±27,7 МЕ/л) и ЛГ (30,39±17 МЕ/л); при p<0,001. У 15 (60%) пациенток с гипоэстрогеновыми типами нарушения репродуктивной системы уровень ФСГ оказался больше 40 МЕ/л (рис. 5). Таким образом, можно предположить, что женщины с гиперэстрогенией находились в стадии пременопаузы, а с гипоэстрогеновыми типами нарушения репродуктивной системы – в перименопаузальном периоде. Низкий индекс ЛГ/ФСГ у женщин с патологической перименопаузой (ЛГ/ФСГ=0,65±0,26 и 0,55±0,178 соответственно) по сравнению со здоровыми женщинами указывает (ЛГ/ФСГ – 2±0,4) на инволютивные процессы в системе гипоталамус–гипофиз–яичники. Наиболее низкий индекс ЛГ/ФСГ получен (см. рис. 5) у больных с гипоэстрогений – 0,55, что также соответствовало степени тяжести климактерических расстройств (индекс Купермана 26±8 баллов), подтвердив данные ряда авторов (В.Сметник, 1988; С.Андреева, 1995). Уровень андрогенов в группах 1 и 2 на 5–8-й день цикла (Т-2,3±0,66, и 1,94±0,7 нмоль/л соответственно) по сравнению с контрольной группой (1,4±0,2 нмоль/л) оказался статистически значимым (p<0,001), что, вероятно, связано с компенсаторным усилением функции надпочечников и периферической конверсии андрогенов из жировой ткани. Таким образом, согласно результатам гистологического исследования соскобов слизистой оболочки матки, у пациенток группы 1 в 45 (95,7%) случаях обнаружены гиперпластические и пролиферативные процессы эндометрия, что является следствием хронической гиперэстрогенной ановуляции, а у 5 (35,7%) женщин 2-й клинической группы частой гистологической находкой явилась атрофия эндометрия (рис. 6). Исходя из наших данных, гиперплазия эндометрия сочеталась с миомой матки в 54,2% случаев, в 45,8% случаев – с аденомиозом, таким образом, подтвердив данные исследований Б.И.Железнова (1985 г.), Я.Бохмана (1989 г.). На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования женщин с разными проявлениями патологического климактерия (гипер- и гипоэстрогеновыми типами) оказалось, что данные группы отличаются по клиническому течению, гормональным параметрам (ФСГ, ЛГ, эстрадиол), признаками УЗИ (размеры матки, толщина эндометрия, объем яичников), структуре соматической и гинекологической патологии и тактике лечения данных групп больных. Нами разработан принцип гормональной терапии у женщин в перименопаузальном периоде в зависимости от формы (НЛФ, ановуляция, аменорея) и типа (гипо-, гиперэстрогенный) нарушений репродуктивной функции. С целью коррекции нарушений репродуктивной системы пациенткам с гиперэстрогенией мы рекомендуем назначать патогенетически обоснованную терапию прогестагенами. Учитывая отягощенный соматический анамнез, показано проведение прогестагенной терапии аналогами натуральных гормонов, например Дюфастоном® (Т.Татарчук, 2001; Сметник, 2006). Дюфастон® (дидрогестерон) – это стереоизомер прогестерона. Дюфастон® по действию сходен с натуральным прогестероном, но небольшие отличия в химической структуре способствуют повышению его биодоступности при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Проведение гормональной коррекции диагностированных нарушений препаратом Дюфастон® способствовало нормализации менструальной функции, объема кровопотери, улучшению общего самочувствия у большинства пациенток с гиперэстрогеновыми типами нарушений репродуктивной системы. Пациенткам с гипоэстрогеновыми типами нарушения менструальной функции с целью купирования ранних признаков менопаузального синдрома и коррекции нарушения менструальной функции патогенетически обоснованной является терапия производными натуральных эстроген-гестагеновых препаратов в циклическом режиме (Фемостон® 1/10, Фемостон® 2/10). Входящий в состав Фемостона микронизированный 17b-эстрадиол идентичен натуральному, вырабатываемому яичниками. В качестве прогестагена Фемостон® содержит дидрогестерон, который эффективно защищает эндометрий от пролиферативных процессов. В то же время метаболически нейтральный дидрогестерон не препятствует благоприятному влиянию эстрадиола на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. На фоне проводимой терапии препаратом Фемостон® практически у всех больных наблюдали благоприятный клинический эффект и достоверное улучшение качества жизни со снижением показателей ММИ с 26±8,5 до 3,5±3,2 балла (p<0,001). Выводы 1. Оценка формы (НЛФ или ановуляция) и типа (гиперэстрогенные или гипоэстрогенные) нарушений репродуктивной системы у женщин в перименопаузе с различными нарушениями репродуктивной системы позволяет осуществить проведение патогенетически обоснованной терапии, приводящей к восстановлению менструальной функции, нормализации объема менструальной кровопотери и улучшению общего самочувствия. 2. У больных перименопаузального периода с нарушением менструальной функции по типу меноррагии, менометроррагии, АМК, ожирением, пролиферативными и гиперпластическими процессами эндо- и миометрия наиболее часто выявляется хроническая гипер- и нормоэстрогеновая ановуляция, что определяет патогенетическое обоснование назначения прогестагеновой терапии аналогами натуральных гормонов (Дюфастон®), в режиме 11–21 день. 3. У пациенток перименопаузального периода с нарушением менструальной функции по типу олиго- и опсоменореи и жалобами на ранние признаки климактерического синдрома наиболее часто встречается гипоэстрогенная ановуляция, в связи с чем патогенетическую терапию целесообразно проводить аналогами натуральных стероидных гормонов. Препаратом выбора для данной категории пациенток является Фемостон® 2/10 или Фемостон® 1/10.

About the authors

R A Saidova

S G Aleksanyan

E V Tropynina

References

Supplementary files