Rol' genital'noy uslovno-patogennoy mikroflory v akusherstve i ginekologii

Full Text

В течение последних лет, несмотря на значительное расширение арсенала фармакологических средств, методов диагностики, лечения и т.п., частота воспалительных заболеваний органов малого таза не имеет тенденции к снижению во всех возрастных группах (девочки, подростки, женщины репродуктивного периода). К возможным причинам роста ВЗОМТ относят усиленную миграцию населения, широкое распространение заболеваний, передающихся половым путем, социально-экономическую нестабильность, изменение полового поведения, формы половых контактов, изменение иммунореактивности, увеличение частоты соматических заболеваний, воспалительные заболевания половых органов у полового партнера и т.п. Обычно частоту воспалительных заболеваний органов малого таза связывают с уровнем распространения заболеваний, передающихся половым путем (хламидиоз, гонорея, трихомониаз и т.п.). Однако на протяжении последних лет (2002–2006 гг.) в РФ, по данным официальной статистики, показатели заболеваемости гонококковой инфекцией снизились на 32,6%, трихомониазом – на 29,7%, урогенитальным хламидиозом – на 9,5% [1]. Необходимо учитывать, что данные о заболеваемости ИППП далеки от реальной картины, так как основываются главным образом на официальных источниках без учета коммерческих медицинских организаций, обследующих значительное число пациентов. Кроме того, возросло количество скрытых, атипичных, хронических и малосимптомных форм ИППП. Опубликованные данные зарубежных литературных источников свидетельствуют об обратных тенденциях: по данным Centers for Disease Control and Prevention [2], с 1987 по 2006 г. частота выявления хламидийной инфекции в США увеличилась с 50,8 до 347,8 (на 100 тыс. населения), т.е. эта инфекция в 2006 г. выявлена у 1 030 911 человек. При этом частота выявления урогенитального хламидиоза у женщин (515,8/100 тыс.) в 3 раза выше, чем у мужчин (173/100 тыс.). Частота выявления гонореи среди населения – в 3 раза ниже.(358 366 случаев за 2006 г.). Генитальная инфекция является наиболее частой причиной обращения женщин к врачам акушерам-гинекологам и может быть дебютом большинства гинекологических заболеваний. Широкий спектр заболеваний, связанных с воспалением, частота возникновения рецидивов и осложнений при отсутствии или неадекватно проводимой терапии заставляют постоянно изучать проблему генитальной инфекции. Все больше накапливается данных о значении полимикробных ассоциаций с различной степенью этиологической значимости ассоциантов в развитии воспалительных заболеваний репродуктивной системы, все большее значение в развитии ВЗОМТ отводится условно-патогенной микрофлоре. Многие авторы считают, что практически все микроорганизмы (за исключение бифидо- и лактобактерий) могут принимать участие в воспалительном процессе [3] В настоящее время уже недопустимо основывать диагностику генитальных инфекций на основании только одного метода и только по результатам выявления какого-либо одного микроорганизма, который потенциально может быть возбудителем воспалительного процесса. Несомненный вклад в развитие проблемы роста генитальных инфекций вносит практически повсеместное широкое, часто бесконтрольное, нередко неадекватное использование современных антибактериальных препаратов, что приводит к развитию резистентных штаммов, изменению свойств возбудителей. Большое значение в современных условиях имеет изменение сексуального поведения населения: частая смена половых партнеров, изменение формы половых контактов, редкое использование барьерных методов контрацепции, несоблюдение режимов лечения, недоучет длительности периода, в течение которого инфицированный человек остается контагиозным и является источником инфицирования. По данным М.В. Дмитриевой (2007 г.), [4] мужчины, обратившиеся для лечения урологических заболеваний (простатит, уретрит), использовали только генитально-генитальные контакты в 10,6% случаев, генитально-оральные – в 37,7%, генитально-анальные – в 43,4%, все виды сексуальных контактов – в 4,1% случаев. Эти данные еще раз подтверждают возросшую популярность нетрадиционной сексуальной практики и потенциальную возможность попадания микроорганизмов в несвойственные для них экологические ниши, что, вероятно, отчасти может объяснить изменение спектра условно-патогенной микрофлоры (преобладание энтерококковой микрофлоры), определяемой при микробиологическом исследовании содержимого влагалища и цервикального канала в настоящее время. Смешанные инфекции или инфекции, развившиеся на фоне выраженного дисбаланса микробиоценоза влагалища, этиологически cвязанные с условно-патогенной микрофлорой, наблюдаются в 20–60% случаев клинически выраженных генитальных инфекций. Около 50% нарушений состава микроценоза влагалища протекает без клинических проявлений, хотя влияние бессимптомных форм заболевания на репродуктивное здоровье женщин едва ли не более значимое, чем при наличии жалоб, так как они остаются невыявленными и, следовательно, без лечения. Именно поэтому оценка роли условно-патогенной микрофлоры в развитии, особенностях течения и результатах терапии в современных условиях приобретает особенно важное значение. Отражением и следствием недостаточных знаний и предпринимаемых мероприятий в этом направлении является динамика гинекологической заболеваемости, репродуктивного здоровья населения: постоянный и неуклонный рост заболеваемости сальпингитом и оофоритом, эндометриозом, расстройством менструаций (за 5 последних лет соответственно на 1,28, 32,3, 16,3%). Обращает внимание также увеличение распространенности гинекологических заболеваний у детей и подростков за тот же период: частота расстройств менструаций выросла на 24,9%, сальпингоофорита – на 11,4%, что предопределяет высокий уровень репродуктивной и перинатальной патологии в последующие годы. [5] Перинатальные показатели являются одними из основных демографических показателей здоровья популяции. Они в значительной мере определяют репродуктивный и трудовой потенциал будущих поколений страны и являются важным индикатором качества медицинской помощи женщинам и детям, социально-экономических условий жизни общества и, в частности, тесным образом связаны с характером течения, диагностикой и тактикой лечения инфекционного процесса вне и во время беременности. Продолжающееся развитие перинатальной медицины в РФ в целом, расширение сети перинатальных центров с высоким уровнем медицинского обслуживания с применением передовых медицинских технологий нашли отражение в снижении уровня перинатальной смертности, уровень которой в 2006 г. составил 9,57% (снижение на 5,9% с 2005 г.) Однако регистрируемое в России снижение перинатальной смертности сопровождалось увеличением удельного веса доношенных среди перинатальных потерь: в акушерском стационаре (до 49,8%), среди родившихся мертвыми (до 51,3%) и умерших в возрасте 0–6 дней (до 47,4% в 2006 г.)[6]. Структура причин младенческой смертности в России остается стабильной в отношении трех преобладающих классов болезней: I – отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде, устойчиво занимающие первое место (44,8%);II – врожденные аномалии и хромосомные нарушения (24,5%) и III – болезни органов дыхания, доля которых составляла в 2005 г. 7,6%. В структуре причин перинатальной смертности в России в 2005 г., по данным Росстата, преобладает внутриутробная гипоксия и асфиксия при рождении (51,6%), врожденные аномалии (12,8%) и респираторные нарушения (11,8%). Среди причин смерти детей первой недели жизни преобладают респираторные расстройства (32,3%); на втором месте – врожденные аномалии (18,8%), на третьем – внутриутробная гипоксия и асфиксия при рождении (12,7%). В структуре мертворождаемости на первом месте стабильно находится внутриутробная гипоксия (82,2%) и врожденные аномалии (8,0%). В структуре причин ранней неонатальной смертности отмечается рост инфекционных болезней, специфичных для перинатального периода (с 6,7 до 8,0%), среди которых респираторный дистресс-синдром, врожденная пневмония и аспирационный неонатальный синдром в сумме составляют 32,2% смерти новорожденных первой недели жизни [7]. Большинство отечественных и зарубежных исследователей подчеркивают ведущую роль инфекции при невынашивании беременности, преждевременных родах, преждевременном излитии вод. Статистические данные свидетельствуют о том, что частота преждевременных родов в США в 2006 г. составила 12,7%, при этом индуцированными являются только 25% из них, остальные ассоциированы с преждевременным излитием вод. Общая частота рождения детей с явлениями гипотрофии составила 8,4% [8]. Как было указано на международной конференции по антимикробной терапии в Сан-Франциско в 2006 г., каждый восьмой ребенок в США рождается преждевременно, что приводит к увеличению заболеваемости и смертности новорожденных и приводит к затратам в 28 биллионов долларов в год [9]. Интересными для сравнения являются данные по РФ: частота преждевременных родов в России постоянно снижается, составляя в 2006 г. 3,3%; частота поздних самопроизвольных выкидышей – 1,46% , частота рождения детей с явлениями гипотрофии – 9,2% [10]. Что, вероятно, можно связывать с одной стороны, с развитым профилактическим направлением российской медицины, широкой сетью дородовых акушерских коек, развитием и применением современных методик для этиопатогенетического лечения, с другой – с недостаточно полными статистическими данными и разной системой учета преждевременных родов. В исследованиях отечественных и зарубежных ученых [11] подчеркивается, что в последние десятилетия, наряду с абсолютными патогенами (хламидии, гонококки), условно-патогенные микроорганизмы (бактерии, микоплазмы, вирусы, грибы) играют наиболее значительную роль в развитии инфекционно-воспалительных процессов в акушерстве и гинекологии. Эти микроорганизмы имеют много общих антигенов с тканями организма-хозяина, что обусловливает возможность их прямого участия в развитии аутоиммунной патологии, приводящей к самопроизвольным выкидышам, преждевременым родам, респираторному дисстресс-синдрому, гипоксии плода. Многочисленными работами показано, что последнее десятилетие характеризуется ростом инфекционных процессов, связанных с энтерококковыми, стрептококковыми, микоплазменными инфекциями [12, 13]. Одной из нерешенных проблем в акушерстве и гинекологии до настоящего времени является определение роли урогенитальных микоплазм, как представителей условно-патогенной микрофлоры, в развитии акушерской и перинатальной патологии. Актуальность этой проблемы придает и тот факт, что на последнем международном съезде акушеров-гинекологов в 2008г. уреаплазменная инфекция при беременности была названа одной из возможных весомых причин, приводящих к прерыванию беременности. Согласно результатам исследований, в течение последних лет (1998– 2005 гг.) частота выявления урогенитальных микоплазм в цервикальном канале у практически здоровых женщин составляет 13–18%. [14–17]. При патологии урогенитального тракта у женщин частота выявления урогенитальных микоплазм, по сводным данным литературы, за последние 5 лет составляет: при патологии шейки матки – 25–37%, вагинитах – 35–48%, хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза – 45–64%, бесплодии – 47–65%, циститах – 40–75%, эндометриозе – 45–86%. [18–21]. При неосложненном течении беременности урогенитальные микоплазмы выявляются у 13–15% беременных, в то время как при осложненном течении гестационного процесса эта частота составляет: неразвивающаяся беременность – 35–56%, привычное невынашивание – 35–68%, угрожающий выкидыш – 46–60%, плацентарная недостаточность – 66–78%, угрожающие преждевременные роды – 33–39%, гестоз – 24–49%, преждевременное излитие вод – 24–48%, гестационный пиелонефрит – 19–28%, послеродовый эндометрит – 22–27%, внутриутробное инфицирование- 17–32%, мертворождение – 45–58%, врожденные пороки развития плода- 42–67%, врожденная пневмонии – 30–35%. Частота врожденных пороков в группе мертворожденных и умерших новорожденных, инфицированных микоплазмами, составляет около 50%, что в 3 раза чаще, чем в группе неинфицированных детей (преобладают пороки развития ЦНС, сердечно-сосудистой системы) [22–28]. Анализ частоты выявления этих микроорганизмов у новорожденных показал, что в целом у новорожденных они выявляются в 20–40%, при этом у здоровых детей они определяются в 15–17% случаев, при перинатальной патологии этот показатель достигает 60% [29–33]. По данным американских и японских авторов (2007, 2008 г.), U.urealyticum и M.hominis обнаруживались в 23% случаев в пуповинной крови при преждевременных родах (27,6% у мальчиков и 19,2% у девочек), и их выявление было четко связано с наличием признаков острого воспаления в плаценте. Острое воспаление ткани плаценты и оболочек при спонтанных преждевременных родах выявлено в 73,9% (при индуцированных преждевременных родах – в 8%) [34]. Кроме того, выявление этих микроорганизмов было ассоциировано с неонатальным системным воспалительным ответом и бронхопульмональной дисплазией [35, 36]. Спектр перинатальной патологии, ассоциированной с выделением микоплазм включает широкий перечень заболеваний и состояний: недоношенность, задержка внутриутробного развития, пневмония, бронхолегочная дисплазия, дисбактериоз, ринит [37–40]. По данным С.В. Соловьевой U.urealyticum была выявлена методом ПЦР в 45% случаев в ткани легких у недоношенных детей, умерших в течение 2 нед после рождения (после проведения традиционной антибактериальной терапии). Диагноз – врожденная пневмония – подтвержден гисто-морфологически [41]. Клинически врожденная микоплазменная пневмония протекает, как правило, в виде интерстициальной пневмонии, сопровождающейся выраженными циркуляторными расстройствами, кровоизлияниями в альвеолы, образованием тромбов и гиалиновых мембран. В настоящее время известно более 180 видов микоплазм. Человек является хозяином по крайней мере 14 видов микоплазм: M. buccale, M. Faucium, M.Fermentans, M. Genitalium, M. Lipophilum, M.orale, M.hominis, M.salivanura, M.penetrans, M. Pirum, M.pneumoniae, M. Spermatofilium, U. Urealyticum, Acholeplasma laidlavii. Большинство из них – факультативные анаэробы. В акушерско-гинекологической практике при обследовании наиболее часто определяют наличие 3 видов микоплазм: M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum. Микоплазмы могут распространяться путем транслокации (из одного органа в другой), горизонтально (половой путь, воздушно-капельный), восходящим и гематогенным путем. Инкубационный период чаще составляет 15–20 дней. Инфекционные процессы могут быть очаговыми или генерализованными, с клиническими проявлениями и бессимптомными. Для этих инфекций характерны рецидивы – микоплазмозы являются персистирующими инфекциями. По отношению к другим микроорганизмам микоплазмы выступают как синеристы, а в ряде случаев и как триггеры, приводя к манифестации воспалительного процесса. Адсорбция на эукариотических клетках и клетках крови обеспечивает устойчивость микоплазм к противоточному действию биологических жидкостей, способствует их диссеминации в организме и сохранению в наиболее благоприятных нишах. С другой стороны, сосредоточение в криптах мембран делает их менее доступными для действия антител и комплемента. Использование техники перекрестной ДНК-ДНК гибритизации продемонстрировало для микоплазм широкую генетическую гетерогенность. Высокий уровень вариабельности антигенов, с точки зрения большинства исследователей, во многом определяет патогенные свойства микоплазм. Так, способность того или иного штамма индуцировать патологический процесс может зависеть от уровня вариабельности этого штамма. Имеются научные работы, доказывающие высокую вариабельность антигенов M.hominis, выделенной от одного и того же пациента в разное время. Кроме того, показано, что адаптация к новому хозяину приводит к генетическим изменениям микоплазм. Есть предположение о генетической детерминированности индивидуального уровня восприимчивости и чувствительности к микоплазменным инфекциям. Показано, что в группе пациентов с персистенцией микоплазм была установлена достоверно высокая частота антигенов HLA-A2 и HLA-B18. Кроме того, не исключено, что недостаточность комплемента, часто выявляемая у пациентов с персистирующими микоплазменными инфекциями, обусловливается активностью локусов HLA, кодирующих антигены А2 и В18. Вместе с тем низкий уровень содержания комплемента может быть и следствием персистенции микоплазм. В свою очередь, иммуногенетические особенности организма-хозяина также могут быть фактором, оказывающим селективное действие на популяцию микоплазм, в связи с чем возникают сложности при сравнении и интерпретации данных, полученных in vivo и in vitro. Генетически опосредуемая фенотипическая изменчивость является важным механизмом ускользания микоплазм от иммунного контроля и персистенции их в тканях. [42–44]. Установлено, что микоплазмы имеют рецепторы, структурно родственные антигену А эритроцитов [45], что в определенной мере может объяснить склонность к развитию микоплазменных инфекций у лиц А(II) группы крови. В современных исследованиях доказано присутствие микоплазм на форменных элементах крови (эритроциты, тромбоциты) [46, 47]. Установлено, что усиленное размножение микоплазм может быть связано с гиперэстрогенией, в частности, связанной с беременностью. Кроме того, показано, что эстрадиол усиливает чувствительность половой системы самок мышей к U.urealyticum, M.hominis, M.fermentans, а прогестерон повышает уровень колонизации половых путей M. pneumoniae и M.genitalium. [48] К основным факторам патогенности микоплазм относятся адгезины, токсины, ферменты агрессии и продукты метаболизма. Адгезины входят в состав поверхностных антигенов и способствуют адгезии микоплазм на клетках-хозяина, что имеет ведущее значение в инициировании инфекционного процесса. Микоплазмы способны прикрепляться к эпителиальным клеткам, к фибробластам, сперматозоидам, эритроцитам [98]. Эндотоксины обнаружены у многих генитальных микоплазм, а их введение лабораторным животным сопровождается пирогенным эффектом, лейкопенией, геморрагическими высыпаниями, коллапсом. В экспериментальных работах на животных было показано, что через 3 нед после внутрибрюшного введения уреаплазм эти микроорганизмы выделялись из мочи, мочевого пузыря, почек, семенников, селезенки, лимфатических узлов, тимуса, печени, желчи, поджелудочной железы, слизистой оболочки кишечника, надпочечников, легких, что свидетельствует о гематогенной диссеминации. Из крови уреаплазму выделяли на протяжении всего периода исследования [49, 50]. Представляют интерес данные о выделении урогенитальных микоплазм из фолликулярной жидкости у женщин с бесплодием (Mycoplasma hominis – 69,2%, Ureaplasma urealyticum – 23,1%). [51]. К ферментам агрессии микоплазм относятся фосфолипаза А и аминопептидазы, гидролизирующие фосфолипиды мембраны клеток. Плотный контакт микоплазмы с клеточной стенкой организма-хозяина приводит к гидролизу фосфолипидов, в частности фосфатидилхолина, входящих в состав клеточной оболочки с последующим нарушением ее функции. Извлечение микоплазмами длинноцепочечных жирных кислот из фосфолипидов мембран инфицированных клеток посредством фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы, а также фосфолипаз А1, А2 и С, способных атаковать различные связи фосфолипидов, может сопровождаться синтезом фактора активации тромбоцитов. В свою очередь, фактор активации тромбоцитов, совместно с тромбоксанами (образующимися при перекисном окислении фосфолипидов, в частности, арахидоновой кислотой), стимулирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к эндотелию, способствуя его повреждению. Показано, что при хронической микоплазменной инфекции имеются нарушения в системе гемостаза, приводящие к гиперкоагуляции: усилению спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов, эритроцитов, увеличению активности фактора Виллебранда, гиперфибриногенемии, появлению РКМФ, увеличению вязкости крови. Все микоплазмы способны вызывать гемолиз эритроцитов человека и животных, при этом гемолизинами микоплазм являются не только белки, липиды, но и перекиси. Исследованиями было показано, что в целом ряде случаев персистенция микоплазменных (как и других) инфекций у человека сопровождается хроническим окислительным стрессом со сдвигом окислительных реакций в сторону образования вторичных продуктов перекисного окисления липидов, угнетением системы антиоксидантной защиты [52]. Имеются указания на связь микоплазменных инфекций с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, мультиформная эритема, бронхиальная астма и т.д. Исследованиями российских авторов показано, что при микоплазменной инфекции у беременных в 35–65% случаев определяются антитела к фосфолипидам как проявление аутоиммунного процесса [53, 5, 55]. Известно, что наличие антифосфолипидных антител в большом числе случаев ассоциировано с изменениями гемостаза, которые выражаются в повышении уровня фибриногена, повышении агрегационной способности тромбоцитов, угнетении антикоагуляционных механизмов, торможении реакций фибринолиза. Указанные нарушения закономерно приводят к нарушению микроциркуляции с последующим формированием первичной плацентарной недостаточности, отслойке хориона, плаценты, формированию акушерских и перинатальных осложнений [56, 57]. Известно также, что M.pneumoniae имеет значительное антигенное сходство с M.genitalium, что обусловливает перекрест при иммунофлюоресцентных методах исследования и серологических реакциях. Принципиально важным с практической точки зрения является выраженное сходство гистоморфологических изменений в плацентах и у плодов при поражении, вызываемом как M. pneumoniae, так и M. hominis и U.urealyticum, с отчетливым изменением сосудистого русла, что свидетельствует о важности гематогенного распространения микоплазм по плаценте и к плоду [53, 58]. Установлено, что U.urelyticum помимо фосфолипазной обладает высокой протеазной активностью, направленной на IgA человека, в результате чего иммуноглобулины теряют способность связывать антигены уреаплазм и предотвращать развитие инфекции. Проведение специфической терапии, приводящее к клиническому улучшению, часто не приводит к элиминации возбудителя, который может активизироваться впоследствии под влиянием различных факторов. Большим количеством исследований установлено, что урогенитальные микоплазмы могут длительно персистировать в макрофагах (незавершенный фагоцитоз), оказывая негативное влияние на морфологию и фагоцитарную активность макрофагов. Есть мнение о том, что одним из основных депо микоплазм в организме является костный мозг [59, 60]. Работами большого числа исследователей показано, что при микоплазменной инфекции происходит повышение содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,6,8,16, TNF-a) как в сыворотке крови (общий системный ответ), так и местно (эндометрий, цервикальная слизь, влагалищное содержимое, амниотические воды, пуповинная кровь, аспират из трахеи у новорожденных) на фоне снижения содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-10). Стимуляция провоспалительного каскада приводит к активации эндотелиальных клеток, которые освобождают избыточное количество протромбиназы, способствующей превращению протромбина в активный тромбин, который в свою очередь стимулирует эндотелиальные клетки к секреции ИЛ-8, в результате чего происходит локальная коагуляция, приводящая к функциональной недостаточности эндометрия при имплантации и развитию плацентарной недостаточности в последующем [61]. У недоношенных новорожденных одним из механизмов развития бронхолегочной дисплазии при микоплазменной инфекции считается выраженная стимуляция выработки и выделения провоспалительных цитокинов легочными фибробластами с последующим каскадом патологических реакций. Кроме того, исследователи сходятся в том, что персистенция микоплазм часто приводит к снижению продукции a- и a-интерферонов, что можно расценивать как вторичное иммунодефицитное состояние, что, в свою очередь, повышает риск развития воспалительного процесса даже при наличии условно-патогенной флоры. [62–64]. Изучению последа при урогенитальном микоплазмозе посвящены работы российских ученых. Согласно этим исследованиям, наиболее характерными изменениями являлись очаговое или диссеминированное поражение ворсинчатого хориона с вовлечением в воспалительный процесс ворсин разного калибра. Отмечалось также значительное увеличение размера ворсин, сужение межворсинчатого пространства, утолщение стенок сосудов в крупных и мелких ворсинах, значительное сужение, а также облитерация просветов с редукцией просветов сосудистого русла. В трофобласте ворсин выявлено массивное отложение фибриноида, синцитиотрофобласт и цитотрофобласт ворсин становится утолщенным, в межворсинчатом пространстве отмечено скопление лимфоидных элементов. Длительное поражение плаценты приводит к фиброзу стромы и деформации ворсин. В ряде случаев выявляется отек вартонова студня. Выявленные нарушения часто приводят к инволютивно-дистрофическим, циркуляторным, некротическим процессам, отложениям петрификатов, формирующим плацентарную недостаточность [65]. Исследованиями А.И.Танакова выявлено, что при микоплазменной инфекции во всех слоях внеплацентарных оболочек откладываются патогенные иммунные комплексы с преобладанием в их составе IgA и IgG, что вызывает повреждения с развитием дистрофических и некробиотических изменений в амнионе, цитотрофобласте и децидуальной ткани, приводящих к нарушению их функции, в частности, снижению функциональной активности эпителия амниона [66]. До настоящего времени в отечественной и зарубежной литературе не существует единого мнения о необходимости и критериях назначения обследования и этиотропного лечения при микоплазменной инфекции. Чаще всего авторами предлагается назначение этиотропной терапии при наличии урогенитальных микоплазм в титре ≥104 КОЕ/мл и инфекционно-воспалительных процессов мочеполовых органов (уретрит, простатит, цервицит, вагинит, бесплодие, воспалительные заболевания органов малого таза, хорионамнионит, и т.п). Однако при этом следует учитывать, что урогенитальные микоплазмы, согласно данным исследований, в качестве монокультуры определяются лишь в 17–35% случаев [67–69], в остальных случаях они определяются в микробных ассоциациях с анаэробами, E.coli, стрептококками, энтерококками, что определяет необходимость назначения препаратов широкого спектра действия с учетом чувствительности ассоциированной микрофлоры. Не до конца нерешенным вопросом при назначении антибактериальной терапии является интерпретация результатов контрольного исследования после проведенной терапии. По данным литературы, элиминация возбудителей после одного курса терапии при микоплазменной (U.urealyticum и M.hominis) инфекции составляет от 52 до 96% при применении различных антибиотиков [70–72]. В этих случаях встает вопрос о том, что явилось причиной отсутствия эффекта: резистентность микоплазм к данному конкретному препарату, реинфекция, несоблюдение режима терапии, несоблюдение сроков контрольного исследования (они разные для молекулярных и культуральных методов исследования), некачественное лекарственное средство, возможная контаминация лаборатории. Поэтому в случае повторного получения положительного результата при контрольном исследовании следует провести сопоставление клинических проявлений и результатов культурального исследования с целью определения количества колониеобразующих единиц. При выявлении количества, превышающего 104 КОЕ/мл, необходимо решать вопрос о назначении повторного курса антибактериальной терапии со сменой препарата. Во всех сомнительных случаях целесообразно проведение контрольного исследования через 4–6 нед и решение вопроса о проведении терапии в зависимости от его результатов и клинической картины на момент исследования [73]. С точки зрения большинства авторов [74] критериями назначения этиотропной антибактериальной терапии при выявлении урогенитальных микоплазм вне беременности следует считать: • клинические проявления инфекционно-воспалительных процессов мочевыделительной и половой системы в сочетании с результатами комплексного обследования; • бесплодие, если все другие причины исключены; • степень риска предстоящих инвазивных вмешательств в сочетании с результатами комплексного обследования; • отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, подготовка к беременности в сочетании с результатами комплексного обследования. В научной литературе активно обсуждается вопрос о критериях и необходимости назначения этиопатогенетической антибактериальной терапии при беременности и выявлении урогенитальных микоплазм. Поскольку урогенитальные микоплазмы (за исключение M.genitalium) исключены из списка патогенов, вызывающих заболевания, передающиеся половым путем, вопрос об этом (и, прежде всего, достоверная и комплексная диагностика) является достаточно острым и до настоящего времени не решен окончательно. Возможность проведения культурального обследования для количественного определения микоплазм, микробиологического исследования для определения ассоциированной условно-патогенной микрофлоры влагалища и цервикального канала является до настоящего времени достаточно сложной в подавляющем числе случаев. До настоящего времени не отработаны окончательно клинико-лабораторные критерии назначения терапии (показания, сроки, характер и методы терапии). По данным ряда отечественных исследователей [75, 76], проведение своевременной этиопатогенетической антибактериальной терапии у пациенток с признаками внутриутробного инфицирования с 16–18 нед беременности позволило снизить частоту преждевременных родов, перинатальных осложнений, связанных с внутриутробным инфицированием, в 2–2,5 раза. Этими же авторами отмечено, что эффективность проведенной терапии в 16–18 нед составляет 78–80%, после 28 нед – 28–35%. Наши исследования подтверждают эти исследования: курс антибактериальной и противовоспалительной терапии, с нашей точки зрения, наиболее целесообразно проводить в сроки беременности 18–19 нед, т.е. в сроки, предшествующие второй волне инвазии цитотрофобласта, что позволяет совершиться дальнейшему полноценному развитию плаценты. В комплекс терапевтических мероприятий, помимо антибактериальной терапии (азитромицин, джозамицин, ровамицин), необходимо включать средства, направленные на улучшение метаболических, реологических процессов, антиоксидантную терапию. Своевременное проведение лечения позволяет получить положительный эффект в достаточно короткие сроки в амбулаторных условиях и избежать последующих осложнений беременности, связанных с фактором воспаления у матери, плода и новорожденного [77]. Интересно, что в течение последних лет (2007, 2008 гг.) в зарубежной англоязычной литературе в связи с отмеченным прогрессивным ростом числа преждевременных родов [78] стали появляться публикации, в которых ставится вопрос о роли и необходимости лечения микоплазменной инфекции с применением антибиотиков во время беременности до начала преждевременных родов, выраженного амнионита, с целью профилактики инфекционных проявлений у новорожденного и т.п. Однако отсутствие до настоящего времени стандартизированных подходов, достоверных доступных лабораторных признаков внутриутробного инфицирования до начала выраженных клинических проявлений находит свое отражение в продолжающемся росте частоты прерываний беременности, плацентарной недостаточности, мертворождений. Все микоплазмы резистенты к пенициллинам, цефалоспоринам, налидиксовой кислоте, рифампицину, т.е. препаратам, воздействующим на клеточную стенку. По сводным данным литературы [74, 79] in vitro установлена разная минимальная ингибирующая концентрация различных антибиотиков, при этом отмечено, что доксициклин, азитромицин, джозамицин, левофлоксацин и кларитромицин отличаются наилучшими показателями в отношении уреаплазм; доксициклин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, клиндамицин, мидекамицин оказались высокоактивными в отношении M.hominis. Исследователями отмечено, что чувствительность возбудителей к антибиотикам in vitro не обязательно коррелирует с положительным эффектом in vivo. Замечено, что при оценке чувствительности микоплазм к антибактериальным препаратам отмечается способность выделенных культур микоплазм быстро приобретать устойчивость к антибактериальным препаратам при пассировании in vitro. Поэтому для выбора схемы адекватной терапии в конкретных случаях рекомендуется определять чувствительность к антибиотикам свежевыделенных штаммов [80–83]. Трудности при лечении микоплазменной инфекции связаны также еще и с тем, что в подавляющем числе случаев (до 85%) урогенитальные микоплазмы во влагалище и цервикальном канале выявляются в микробных ассоциациях с другой условно-патогенной микрофлорой в значимых титрах, чувствительность которой к антибиотикам необходимо учитывать при проведении терапии. В настоящее время в качестве ассоциантов в подавляющем числе случаев определяются E.coli, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, Peptostreptococcus spp., Еnterococcus spp., Corynobacteriae, Staphilococcus aureus. Среди этих микроорганизмов в настоящее время выявляется достаточно большое количество антибиотико-резистентных штаммов. Кроме того, даже при правильном подборе антибиотиков терапия, приводящая к клиническому благополучию, не обязательно приводит к удалению возбудителя из организма. Отмечено также, что селективное подавление микоплазм антибиотиками способствует размножению штаммов микоплазм, устойчивых к этим антибиотикам; резистентность микоплазм к антибиотикам в конечном счете оказывается выше, чем представителей микробного биоценоза. Кроме того, достаточно сложным является вопрос о контрольном обследовании полового партнера в связи с необходимостью бактериологического и культурального обследования. Отсутствие взаимопонимания между акушерами-гинекологами и урологами в связи с отсутствием стандартов по лечению и диагностике в случае выявления условно-патогенной микрофлоры в большом числе случаев приводит к реинфекции и рецидивам заболевания. Однако рецидивирование происходит уже на новом витке резистентности, измененного микробного пейзажа, дисбактериоза кишечника и т.п. Таким образом, проблема условно-патогенной микрофлоры в целом и микоплазменной урогенитальной инфекции в частности в акушерстве и гинекологии до настоящего времени окончательно не решена и требует дальнейших разносторонних углубленных исследований в различных областях биологии и медицины для детализации и интеграции полученных знаний с целью выработки единого системного взгляда на эту проблему.

About the authors

I Yu Fofanova

References

Supplementary files