Funktsiya reproduktivnoy sistemy i gormonal'naya kontratseptsiya u zhenshchin s autoimmunnym tireoiditom (obzor literatury)

Full Text

Аутоиммунный тиреоидит и функция репродуктивной системы Аутоиммунные процессы расцениваются не только как патологические, но и как важное звено гомеостатических реакций организма. Данные многочисленных исследований показали, что роль иммунной системы заключается не только в защите организма от возбудителей инфекционных заболеваний и противоопухолевой защите, но и в обеспечении процесса пролиферации и дифференцировки различных тканей и органов, элиминации и утилизации отмирающих тканевых структур. Известно, что аутоиммунные заболевания, относящиеся к патологическим аутоиммунным процессам, поражают 3–8% населения Земли [45], развиваются в 3–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин, и являются наиболее частой причиной хронической патологии человека. По данным Ассоциации по сохранению репродуктивного здоровья женщин Бостонского университета, в настоящее время в развитых странах мира аутоиммунные болезни занимают 3-е место по распространенности, уступая онкологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [102]. Особый интерес в настоящее время уделяется проблемам аутоиммунного тиреоидита (АИТ), особенно у женщин, ввиду высокой частоты этого заболевания [35] и влияния его на функцию репродуктивной системы. Согласно данным официальной статистики, темп прироста частоты заболеваний щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста за период с 1991 по 1998 г. составил 51,7% [25]. В целом заболевания щитовидной железы занимают 1-е место по распространенности среди всех болезней эндокринной системы [20] и оказывают существенное влияние на качество жизни и работоспособность. По определению многих отечественных и зарубежных авторов, АИТ – это органоспецифическое, Т-клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание, обусловленное Т-хелперами 1-го типа Т-лимфоцитов [8, 84]. Этот тип лимфоцитов продуцирует цитокины (TNF, ИЛ-2, ИФН-g), которые в свою очередь стимулируют цитотоксические Т-лимфоциты, ответственные за разрушение ткани щитовидной железы [5], что приводит к образованию антитиреоидных антител (антитела к тиреоидпероксидазе, к тиреоглобулину) и гипофункции щитовидной железы. Известно, что заболевание чаще регистрируется у женщин [33], причем соотношение лиц женского и мужского пола составляет 10–15:1 [2]. Частота АИТ у взрослого населения в исследованиях О.В.Бараловой (1999 г.) колеблется от 6 до 11% [3]. Несмотря на значительную распространенность и заметный интерес как отечественных, так и зарубежных исследователей к этой патологии, в настоящее время нет единого мнения по поводу этиологии АИТ. Некоторые исследователи предполагают, что основополагающую роль в развитии АИТ играет генетическая предрасположенность [99, 49]. Изучение генов системы HLA показывает, что АИТ сочетается с генами HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR5 [2], также отмечены ассоциации с HLA-DR4 [36]. По данным других авторов, ассоциация антигенов HLA с АИТ далеко не столь значительна [11]. Так, по мнению Ю.Е.Виноградовой и соавт. (2003 г.), генетические механизмы при развитии АИТ играют в основном предрасполагающую роль [4]. Имеются данные, указывающие на роль различных вирусов (вирус Коксаки, аденовирус, вирус паротита, цитомегаловирус, краснуха, ретровирус, реовирус I типа, иерсиниа энтероколика и др.) и бактерий в патогенезе аутоиммунных процессов в щитовидной железе. В частности, отмечена связь между диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и АИТ с Yersinia enterocolitica и ретровирусами [1]. В литературе имеются сведения, указывающие на роль избыточного поступление в организм йода в развитии АИТ [44]. По мнению Г.А.Герасимова и соавт. (2001 г.), в терапевтических дозах йод не оказывает токсического эффекта на щитовидную железу [6]. Обсуждается также вопрос о влиянии внешнего облучения на развитие АИТ, так как, несмотря на известный факт устойчивости тиреоцитов к лучевому воздействию, облучение может привести к возрастанию частоты АИТ [4]. Увеличение частоты АИТ обнаружено также у людей, переживших атомный взрыв в Хиросиме и Нагасаки [111]. По некоторым данным, длительный прием таких препаратов, как Амиодарон (III класс антиаритмических препаратов), также может привести к дисфункции щитовидной железы (к гипотиреозу и тиреотоксикозу) [20]. Кроме того, известно, что такие соединения, как марганец, хлор, цинк, окись углерода, бензол, могут вызвать структурную перестройку щитовидной железы с последующей лимфоидной ее инфильтрацией, что позволяет некоторым исследователям расценить это состояние как аутоиммунный тиреоидит [22]. Существует мнение о том, что на возникновение АИТ в числе прочих факторов оказывают действие и половые гормоны – эстрогены, тестостерон [120], пролактин. По мнению некоторых авторов, беременность также является провоцирующим фактором в развитии АИТ [103]. Изучая вопрос патогенеза АИТ, следует подчеркнуть, что большинство исследователей связывают механизм развития АИТ со специфическим дефицитом Т-лимфоцитов супрессоров. В частности, в своих исследованиях R.Volpe показывает, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы возникают в результате нарушения регуляторных процессов в самой иммунной системе и это нарушение связано частично с наследственным дефектом антиген-специфических Т-супрессоров и влиянием факторов окружающей среды на иммунорегуляцию [123]. К тому же мнению пришли и отечественные исследователи, которые считают, что генетический дефект Т-супрессоров, проявляющийся под воздействием факторов окружающей среды, приводит к размножению запрещенного клона Т-лимфоцитов, их контакту с антигенами щитовидной железы, передаче информации В-лимфоцитам и плазматическим клеткам. Последние продуцируют органоспецифические антитела (АТ), которые, кооперируясь с Т-лимфоцитами-киллерами на поверхности клеток фолликулярного эпителия, оказывают цитотоксическое влияние на гормонально-активные клетки, вызывая их деструкцию и изменение функции органа. Этот процесс носит название «антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность» [8]. Однако несмотря на убедительные данные, существуют ранние исследования, отрицающие существование антиген-специфических супрессорных Т-клеток [55]. Одним из спорных вопросов является роль антитиреоидных АТ в механизме развития АИТ. Согласно исследованиям одних авторов АТ к ТПО и АТ к тиреоидным гормонам (ТГ) могут запускать механизм образования иммунных комплексов, способствовать выделению биологически активных веществ и тем самым приводить к деструктивным изменениям в щитовидной железе и снижению ее функции [10]. По мнению других авторов, АТ к ТПО являются показателем деструктивных изменений щитовидной железы, а АТ к ТГ – результатом компенсаторных механизмов организма, так как количество этих АТ зависит от числа стимулированных рецепторов к ТГ [18]. В настоящее время известно, что частота встречаемости антитиреоидных АТ не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. Это позволяет предположить, что АТ могут обнаруживаться даже у лиц, которые не имеют функциональных или структурных изменений щитовидной железы [21]. В своей работе Г.А.Герасимов и соавт. (2001 г.) отмечают, что носительство антитиреоидных АТ встречается у 26% женщин и 9% мужчин и только у 3–6% женщин и 1% мужчин в популяции отмечается гипотиреоз [6]. Известно, что антитиреоидные АТ могут быть обнаружены у 10–15% практически здоровых лиц [19]. В своем исследовании J.Hollowell и соавт. (2002 г.) показывают, что примерно у 12% обследованных пациентов без заболеваний щитовидной железы обнаруживаются АТ к ТПО и у 10% – к ТГ [101]. В то же время ряд исследователей считают наличие АТ к ТПО своеобразным сигналом возможного нарушения функции щитовидной железы в будущем, и даже низкие титры этих антител коррелируют с лимфоидной инфильтрацией ткани щитовидной железы [93]. По мнению отечественных исследователей, динамика уровня циркулирующих АТ к щитовидной железе с целью оценки развития и прогрессирования АИТ не имеет диагностического и прогностического значения [12] и нередко может выявляться при других системных заболеваниях, на фоне приема некоторых препаратов, после перенесенных инфекций, при этом не сопровождаться поражением щитовидной железы. Зарубежные авторы считают, что повышение уровня AT к ТПО является достоверным признаком АИТ [101] и наличие тиреоид-специфических АТ в сыворотке крови (АТ к ТГ 1:100 и выше, АТ к ТПО 1:32 и выше) является показателем аутоиммунного поражения щитовидной железы [2]. В исследованиях G.Karanikas и соавт (2005 г.) показано, что высокие титры АТ к ТПО коррелируют с высокой частотой продукции Т-клетками Тh/Тс1-цитокинов, ответственных за поражение клеток щитовидной железы [98]. Кроме того, установлена связь между уровнем АТ и морфологическими и ультразвуковыми изменениями в щитовидной железе. Вероятно, для диагностики АИТ также имеют значения и АТ к ТГ, но повышение их уровня обнаруживается на поздних стадиях заболевания и оно менее значительно (С.Г.Перминова, 2006), чем повышение уровня AT к ТПО [29]. В своих исследованиях Л.Ю.Моргунов (2004 г.) отображает диагностическую ценность тиреоидных АТ и показывает зависимость развития различных форм АИТ (гипертрофическая и атрофическая) от величин этих АТ. Высокий уровень АТ к ТГ встречается при гипертрофической форме АИТ, чаще диагностируется узлообразование и дольше сохраняется эутиреоидная стадия. Напротив, высокий уровень АТ к ТПО встречается при атрофической форме заболевания (или при нормальной величине железы), чаще диагностируется гипотиреоз и обнаруживаются другие аутоиммунные заболевания [18]. В общем и целом аутоиммунные заболевания представляют собой группу гетерогенных заболеваний, развивающихся в соответствии со схожими патогенетическими механизмами [116]. Нередко аутоиммунные заболевания сочетаются друг с другом, и аутоиммунный тиреоидит не является исключением. Существуют многочисленные исследования, показывающие сочетание АИТ как с органными, так и с системными аутоиммунными заболеваниями. В частности, зарубежными авторами показана высокая частота встречаемости синдрома Шегрена при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы [113, 114]. По данным M.Boey, из 129 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) у 3,9% был выявлен тиреоидит Хашимото [37]. О частом сочетании АИТ с СКВ описано также в других работах [95, 56]. АИТ также часто встречается при ревматоидном артрите [119, 65], пернициозной анемии, витилиго [119, 38], сахарном диабете (типа 1), тромбоцитопении [39], первичном билиарном циррозе [40]. Развитие вторичного антифосфолипидного синдрома на фоне АИТ описывается в работах А.П.Момот (2006 г.) [9]. В исследованиях Л.Ю.Моргунова (2004 г.), в которых были обследованы 105 пациентов с АИТ (92 женщин и 13 мужчин), у 41 из них были выявлены другие аутоиммунные заболевания: витилиго – у 15 пациентов, сахарный диабет типа 1 – у 12, пернициозная анемия – у 9, ревматоидный артрит – у 3, первичный билиарный цирроз – у 1, болезнь Крона – у 1 [18]. В настоящее время известно, что скрининговым тестом для выявления аутоиммунных заболеваний являются: антитела к ДНК (анти-нДНК, анти-дДНК) [15] и антиядерные антитела (антинуклеарный фактор–АНФ). Антиядерные антитела вырабатываются к различным структурам ядра клетки, в том числе к ядерным мембранам, ДНК, гистонам, Sm, SS-A, SS-B и ядерному нуклеопротеину (RNP70) [58]. Показано, что АНФ является необходимым компонентом для определения некоторых системных аутоиммунных заболеваний, таких как, например, СКВ, но в то же время может быть выявлен и при многих других аутоиммунных нарушениях. Таким образом, этот тест чувствительный, но неспецифический, поэтому используется как скрининг для выявления аутоиммунных заболеваний [28]. Необходимо подчеркнуть, что АНФ и анти-ДНК являются также показателями активности и генерализации аутоиммунных заболеваний. Известно, что выявление анти-ДНК при любом аутоиммунном заболевании может свидетельствовать не только о тяжелом течении, но нередко и развитии СКВ [34]. По данным многих авторов, чувствительность к положительному АНФ при отдельных аутоиммунных заболеваниях имеет широкий диапазон изменений. Так, при тиреоидите Хашимото чувствительность этого метода составляет 46% [41], при аутоиммунном гепатите – 63–91% [85], первичном аутоиммунном холангите – 100% [105]. Что касается выявления этих антител у здоровых людей, то было проведено исследование, в котором обнаружено, что приблизительно 1/3 здоровых людей имеют антиядерные АТ в титре 1:40. По мере увеличения титра процент здоровых людей снижается – 1:80 (13%), 1:160 (5%), 1:320 (3%). Таким образом, при наличии титра антинуклеарных АТ> или = 1:160 можно говорить об аутоиммунном заболевании соединительной ткани [68]. M.Tektonidou и соавт. выявили антинуклеарные АТ у 58 из 168 обследованных женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, из которых у 7 были выявлены также анти-нДНК и у 7 антитела к кардиолипину. У 1/10 женщин с антитиреоидными АТ и положительным АНФ был выявлен синдром Шегрена. Ни у одной женщины в контрольной группе (75 здоровых женщин) этих АТ не выявлено [92]. Изучая диагностическую значимость анти-ДНК (нативной и денатурированной) у женщин с АИТ, A.Pedro и соавт. выявили высокий их уровень на наличие у таких пациентов других системных аутоиммунных заболеваний. При этом положительная корреляционная связь была отмечена между анти-нДНК и Т4, Т3, АТ к ТПО и ТТГ, но не с АТ к ТГ. Что касается анти-дДНК, то была показана связь с Т3, ТТГ и АТ к ТПО. Тем не менее, изучая многочисленные ретроспективные исследования, авторы пришли к выводу, что АТ к ТПО ассоциируются с анти-нДНК, а анти-дДНК – с АТ к ТПО и АТ к ТГ [34]. Следовательно, скрининговые АТ, нередко выявляемые не только при АИТ, но и при других аутоиммунных заболеваниях, могут свидетельствовать о сочетании этих заболеваний, в связи с чем обладают диагностической ценностью и практической значимостью. В последнее время все чаще встречаются публикации, посвященные изучению влияния аутоантител на репродуктивную функцию женщины. Имеются данные о том, что аутоиммунные процессы являются одним из возможных механизмов развития многих заболеваний организма человека. В частности, отмечена связь между развитием аутоиммунных заболеваний и нарушением функции репродуктивной системы. С другой стороны, нередко только нарушения репродуктивной системы могут быть первым признаком аутоиммунных заболеваний [42]. По результатам многочисленных исследований стало известно, что анти-ДНК, АНФ, АТ к щитовидной железе, встречающиеся при многих аутоиммунных заболеваниях, сочетаются с определенной гинекологической патологией и играют важную роль в процессах оплодотворения, вынашивания и исходах беременности. Так, при изучении распространенности гинекологических заболеваний у женщин с АИТ С.И.Никоновой (2003 г.) было показано, что у 39,2% женщин с АИТ диагностирована миома матки, у 30% – воспалительные заболевания придатков матки, генитальный эндометриоз – у 16,6%. Автор также показала, что миома матки и эндометриоз чаще сочетаются с гипотиреозом, а сальпингоофорит – с гипертиреозом. При этом ведущими звеньями в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы, по мнению автора, являются повышения уровня АТ к ТПО и ТГ, IgG [19]. В исследованиях, проведенных E.Lucena и J.Cubillos у 100 женщин с эндометриозом и 62 без эндометриоза, показано выявление АНФ у 27% женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой – 17,7% (без эндометриоза) [74]. В некоторых работах, в которых обсуждаются проблемы синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), отмечается высокая частота встречаемости этого синдрома у женщин с АИТ. В частности, Janssen и соавт. (2004 г.) выявили СПКЯ у 42,3% женщин с АИТ по сравнению с 6,5% женщин из контрольной группы. Исследователи также отмечают высокий уровень антитиреоидных АТ у 27% женщин с СПКЯ [60]. По данным D.Lebovic (2004 г.), сочетание преждевременной яичниковой недостаточности с аутоиммунной патологией щитовидной железы наблюдается у 27% женщин [73]. Имеются данные, указывающие на высокий уровень АТ к ТПО у женщин с бесплодием. Так, в ряде проспективных исследований, проведенных K.Poppe (Brussels), показано, что у 45% женщин с бесплодием уровень АТ к ТПО выше, чем у контрольной группы. При этом у 11% женщин был выявлен эндометриоз, у 30% – трубное бесплодие, у 59% – ановуляция. В группе женщин с эндометриозом АТ к ТПО достоверно выше. Следовательно, антитиреоидные АТ чаще всего сочетаются с эндометриозом и оказывают существенное влияние на репродуктивную функцию женщины [87]. Несмотря на приведенные данные, существуют исследования, которые показывают, что наличие АИТ чаще всего не препятствует наступлению беременности, но при этом оказывает влияние на ее течение и обусловливает высокий риск невынашивания [43], а развитие первичного гипотиреоза у таких женщин усугубляет этот риск [14]. В 1990–1991 гг. впервые была показана высокая частота самопроизвольных выкидышей у женщин с АТ к щитовидной железе без нарушения ее функции [91]. Положительная связь между АТ к щитовидной железе и с высоким риском самопроизвольных выкидышей описывалась в работах D.Pratt, C.Kim, Bussen и T.Steck [47, 107]. Так, в исследованиях, проведенных A.Stagnaro-Green и D.Glinoer в 2004 г., была рассмотрена корреляционная связь между тиреоидными АТ и выкидышами, повторными выкидышами, выкидышами на ранних сроках беременности после ЭКО. Во всех группах была отмечена статистически значимая связь между наличием тиреоидных АТ и высоким риском выкидышей [104]. Метаанализ, проведенный M.Prummel и W.Wiersinga 2004 г., также подтвердил полученные ранее результаты [94]. По мнению некоторых исследователей, при наличии трех самопроизвольных выкидышей и более необходимо обследовать женщину на предмет выявления аутоиммунных нарушений [96]. В частности, существуют исследования зарубежных авторов, подчеркивающих важность антинуклеарных АТ и АТ к щитовидной железе в исходах беременности [53]. В то же время, согласно данным литературы, несмотря на положительную корреляционную связь между уровнем тиреоидных АТ и частотой самопроизвольных выкидышей, нельзя с уверенностью считать их причиной выкидыша. Все вышесказанное позволило ученым разработать три гипотезы. Первая гипотеза состоит в том, что наличие тиреоидных АТ не является непосредственной причиной выкидышей, а только своеобразным маркером других аутоиммунных заболеваний. Вторая гипотеза рассматривает наличие тиреоидных АТ при эутиреоидизме как причину снижения функции щитовидной железы и адаптационных механизмов во время беременности. Согласно третьей гипотезе АТ к щитовидной железе могут замедлить процесс оплодотворения, что и объясняет связь между уровнем этих АТ и бесплодием. Согласно этой гипотезе, у женщин с антитиреоидными антителами беременность наступает в более старшем возрасте, что само по себе является фактором риска для невынашивания беременности. Эти гипотезы противоречат друг другу, в результате чего существует мнение, что самопроизвольные выкидыши, ассоциированные с АТ к щитовидной железе, полиэтиологичны и связаны с влиянием других негативных факторов [59, 109, 115]. Однако, несомненно, носительницы АТ к ТПО входят в группу риска самопроизвольного прерывания беременности и требуют специального наблюдения акушерами-гинекологами [17]. F.Mecacci и соавт. изучили распространенность тиреоидных АТ у женщин с отягощенным акушерским анамнезом. В этом исследовании женщины были распределены на три группы: к 1-й группе относились женщины, имевшие в анамнезе самопроизвольные выкидыши на ранних сроках, к 2-й группе – женщины, имеющие в анамнезе мертворождение, к 3-й группе – преэклампсию, а 4-я группа была контрольная. АТ к щитовидной железе обнаружены у 37,7% женщин с отягощенным анамнезом (37,9, 40,9 и 33,3% соответственно) и у 14,5% контрольной группы [112]. Кроме того, А.Ш.Махмутходжаев и соавт. (2002 г.) в своих исследованиях отмечают связь между высоким уровнем тиреоидных АТ и развитием гестоза [13]. Исследования, проведенные T. Yama-moto и соавт., показали высокую частоту встречаемости анти-дДНК у женщин с преэклампсией. Авторы выявили высокий уровень этих АТ при таких симптомах преэклампсии, как протеинурия и гипертензия [30]. Имеются также работы, указывающие на негативное влияние АНФ и тиреоидных АТ в реализации программы ЭКО. Так, в исследовании, проведенном Kaider и соавт., в котором участвовали 122 женщины после неэффективной попытки ЭКО, у 35,1% был выявлен положительный АНФ, в контрольной группе – 1,8% [62]. В связи с чем авторы пришли к заключению, что АНФ, возможно, играет роль в программе ЭКО. К аналогичному выводу пришли и другие ученые, которые показали снижение частоты наступления беременности после ЭКО и переноса эмбриона у женщин с АНФ по сравнению с контрольной группой. Таким образом, по мнению авторов, необходимо провести эффективное и безопасное лечение женщин с положительным АНФ для повышения частоты наступления беременности у них [31]. Связь неэффективных попыток ЭКО с АТ к щитовидной железе и АНФ описывают в своих работах также W.Kutteh и G.Ghazeeri [57, 71]. Понятно, что не только аутоантитела, но и недостаточность функции щитовидной железы, связанная с аутоиммунным процессом, обусловливает высокую частоту гинекологической патологии, выкидышей и развитие акушерских осложнений [97]. Так, по данным большинства исследований, нарушения менструальной функции при первичном гипотиреозе встречаются в 15% [75] – 70% случаев [67] и проявляются в основном ановуляторными циклами, полименореей [69], олигоменореей, меноррагией [67], дисфункциональным маточным кровотечением [21]. Но чаще всего при гипотиреозе авторы отмечают нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и меноррагии [52]. По данным некоторых исследователей, даже при субклинической форме гипотиреоза могут отмечаться нарушения менструальной функции, вплоть до аменореи и развития бесплодия у 15% женщин [54]. О высокой частоте бесплодия у женщин с гипотиреозом описывают в своих работах также M.Arojoki (2000 г.), F.Wier (2006 г.) [61, 120]. Ввиду того что у женщин с гипертиреозом отмечают высокий уровень эстрогенов и низкий уровень прогестерона, у них чаще всего наблюдают гиперпластические процессы эндометрия и как следствие этого дисфункциональные маточные кровотечения. В своих исследованиях Т.Ф.Татарчук и соавт. также отмечают увеличение частоты гиперпластических процессов эндометрия при гипертиреозе, клинически проявляющихся гиперполименореей [23]. Однако некоторые авторы считают, что при гипертиреозе редко отмечаются какие-либо существенные изменения в характере менструального цикла, а если они есть, то чаще всего проявляются гипоменореей и олигоменореей, реже – ациклическими маточными кровотечениями [21]. Существуют исследования, указывающие на то, что при гипертиреозе в отличие от гипотиреоза менструальные циклы овуляторные [67]. Что касается акушерской патологии, возникающей при нарушении функции щитовидной железы, то существуют исследования, показывающие, что при неадекватной гормонотерапии во время беременности примерно у 60% женщин при манифестном и у 71% при субклиническом гипотиреозе отмечаются выкидыши [84]. Это, возможно, основная причина того, что до недавнего времени гипотиреоидизм во время беременности считался редкостью. Да и осложнения во время беременности как со стороны матери, так и со стороны плода чаще всего отмечаются при манифестном, чем при субклиническом гипотиреозе. В то же время имеются данные, указывающие на высокий риск развития преэклампсии и послеродового кровотечения как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе [17]. Таким образом, недостаток гормонов щитовидной железы существенно влияет на течение беременности, что подтверждается также в исследованиях H.Liu и соавт. (1994 г.) и Abalovich (2002 г.), которые выявили улучшение течения беременности у женщин с гипотиреозом на фоне гормонотерапии, однако ощутимого снижения частоты акушерских осложнений исследователи не наблюдали [76, 84]. Огромное количество исследований посвящено возможности влияния самой беременности на течение АИТ. Известно, что во время беременности в норме происходят существенные изменения в иммунологическом статусе матери, характеризующиеся переходом T-хелперов 1-го типа к T-хелперам 2-го типа иммунного ответа [48, 51]. Некоторые зарубежные исследователи в своих работах отмечают, что в низких физиологических дозах эстрогены стимулируют, а в фармакологических дозах или во время беременности подавляют клеточный иммунитет [77, 100]. В работах A.Stagnaro-Green (1992 г.) и K.Bech (1991 г.) исследовано влияние беременности на уровень АТ к ТПО и ТГ, на Т-хелперы, Т-супрессоры у женщин с наличием и без тиреоидных АТ. Отмечено снижение уровней Т-хелперов, АТ к ТПО, к ТГ и повышение Т-супрессоров у всех женщин [27, 117]. В исследовании, проведенном J.Kuijpens, выявлено снижение уровня АТ к ТПО у большинства женщин с последующим повышением его через 12 нед после родов [89]. Повышение уровня тиреоидных АТ в послеродовом периоде отмечают и другие исследователи [27]. Таким образом, во время беременности наряду с высоким уровнем эстрогенов происходит снижение T-хелперов 1-го типа и повышение T-хелперов 2-го типа и, следовательно, улучшение течения аутоиммунных заболеваний, обусловленных этим типом (T-хелперы 1-го типа) лимфоцитов (АИТ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, увеиты). Что касается В-клеточных аутоиммунных заболеваний (СКВ и др.), то авторы отмечают ухудшение их течения во время беременности [80, 84], что связано с увеличением T-хелперов 2-го типа и, следовательно, образованием АТ. Вместе с тем в некоторых источниках приводятся данные о том, что во время нормально протекающей беременности снижается не только количество T-хелперов 1-го типа, но и возможность антителообразования, т.е. подавляются оба звена иммунного ответа [90]. Что касается влияния беременности на функцию щитовидной железы, то при сравнительном анализе тиреоидной функции у женщин с антитиреоидными АТ и без них (контрольная группа) показано, что в I триместре беременности уровень ТТГ у женщин с наличием антитиреоидных АТ достоверно выше и имеет тенденцию к повышению в течение всей беременности по сравнению с женщинами с отсутствием АТ. На ранних сроках беременности у женщин с наличием антитиреоидных АТ сохраняется нормальная функция щитовидной железы в связи с продолжительной стимуляцией тиреоидной ткани. Тем не менее, к родам у этих женщин отмечают значительное снижение Т4св, что связано с изменением функциональной способности ткани щитовидной железы [7] и повышением потребности в ТГ гормонах. Развитие субклинического гипотиреоза у женщин с высоким уровнем АТ к ТПО во время беременности отмечает в своих исследованиях также F.Mecacci (2000 г.) [112]. В послеродовом периоде, когда увеличивается активность иммунной системы после длительной иммуносупрессии, у многих женщин наблюдается значительное повышение уровня тиреоидных АТ и развитие послеродовой дисфункции щитовидной железы, включающей в себя послеродовый тиреоидит (разновидность АИТ), болезнь Грейвса, реже – вторичный гипотиреоз [24]. По данным разных авторов, у 30–50% женщин с антитиреоидными АТ, в частности АТ к ТПО, развивается послеродовый тиреоидит [70, 88]. Таким образом, тиреоидные АТ, АНФ, анти-ДНК, а также первичный гипотиреоз, возникающий в результате АИТ, оказывают существенное влияние на функцию репродуктивной системы женщины и перинатальные исходы. Ввиду сказанного необходимо разработать определенную тактику ведения и лечения женщин с АИТ, особенно перед планируемой беременностью. Гормональная контрацепция у женщин с АИТ Предотвращение абортов и их осложнений является одной из главных задач в сохранении репродуктивного здоровья женщины и залогом рождения здорового потомства. Известно, что при возникновении нежелательной беременности женщины часто прибегают к аборту. Аборты опасны, особенно для женщин с АИТ, так как являются стрессовым фактором, что может отягощать течение данного заболевания [19], а психологический и операционный стресс могут ухудшить его течение. По данным М.И.Балаболкина и соавт., анестетики и наркотические препараты в обычных терапевтических дозах при гипотиреозе нередко приводят к гипотиреоидной коме [2]. Следовательно, беременность у женщин с АИТ должна планироваться, а используемые методы контрацепции должны быть безопасными, высокоэффективными, обладающими лечебным эффектом. История практического применения гормональной контрацепции берет свое начало с 60-х годов, когда появился первый контрацептивный препарат – Эновид (1960 г.). Однако первые исследования в этом направлении были начаты еще в 20-е годы, когда впервые (1929 г.) были открыты половые гормоны – эстрогены, а в 1934 г. – прогестерон Гутенахтом [16]. Этот период считается новым этапом в развитии контрацепции, после чего появилось большое количество сообщений и публикаций, посвященных физиологическому действию этих гормонов. В последнее время большой интерес исследователей вызывает изучение влияния гормональной контрацепции на иммунную систему, а также иммунологические изменения на фоне гормональной контрацепции у женщин с аутоиммунными заболеваниями. Достаточно высокий интерес ученых к этой проблеме связан, скорее всего, с широким использованием в настоящее время гормональных контрацептивов не только здоровыми женщинами, но и пациентками с аутоиммунными заболеваниями. В целом влияние гормональных контрацептивов у здоровых женщин на клеточный (Т-клеточный) и гуморальный (В-клеточный) иммунитет неодинаково. Известно, что как эстрогены, так и прогестерон [121] снижают уровень Th1-типа иммунного ответа (клеточный иммунитет) и повышают уровень Th2-типа, т.е. гуморальный иммунитет, в связи с чем, вероятно, снижение активности заболеваний, обусловленных Th1-типом лимфоцитов (ревматоидный артрит, АИТ, рассеянный склероз и др.) и ухудшение течения заболеваний, связанных с Th2-типа (СКВ и др.), что и объясняет причину неодинакового течения этих заболеваний во время беременности. Хотя некоторые авторы считают, что основную роль при этом играет все-таки эстрогенный компонент [106]. Кроме того, данные экспериментальных исследований, проведенных на животных, показали, что под влиянием эстрогенов повышается уровень как Тh 1-го типа, так и 2-го типа [83]. Хотя, по мнению E.Gitlay (2000 г.), существенных изменений как T-хелперов, так и Т-супрессоров при этом не происходит [63]. В своем исследовании Auerbach и соавт. (2002 г.) показали, что низкодозированные гормональные контрацептивы повышают уровень Т-цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток [64]. Считается, на активность гуморального иммунитета эстрогены влияют не только путем активации Th2т, но и опосредованным влиянием на В-клетки [46]. Установлено, что эстрогены вызывают экспрессию гена bcl2, в результате чего блокируется апоптоз В-клеток [58], что в свою очередь приводит к активации гуморального иммунитета. По мнению других авторов, эстрогены, как и андрогены, подавляют В-лимфопоэз в костном мозге [108]. Имеются также единичные работы, указывающие на отрицательное влияние эстрогенов на уровень АТ к ТПО. Работы Bulow I.Pedersen (2006 г.) показывают, что прием гормональных контрацептивов подавляет аутоиммунные процессы, однако не влияет на уровень АТ к щитовидной железе [72]. Что касается влияния гормональной контрацепции на уровень АНФ и анти-ДНК, то единой точкой зрения не существует. Многие исследования, посвященные влиянию гормональных контрацептивов на их уровень, были проведены у женщин с СКВ. Было показано, что комбинированные гормональные контрацептивы, в частности их эстрогенный компонент, увеличивают выработку общего уровня IgG, в том числе и анти-ДНК у женщин с СКВ [66]. В другом исследовании, проведенном Moinuddin, A.Ali (1998 г.), показано стимулирующее влияние b-эстрадиола на уровень анти-ДНК, чем и объясняется преобладание СКВ именно у женщин [78]. Однако существуют мнение о том, что нет четкой корреляционной связи между эстрадиолом и уровнем анти-ДНК у женщин с СКВ [50]. Кроме того, было проведено проспективное исследование, включающее 183 женщин с СКВ, которые принимали трехфазный гормональный контрацептив, содержащий 35 мкг эстрадиола и 1 мг норэтиндрона. Авторы пришли к выводу, что гормональные контрацептивы не приводят к обострению и ухудшению течения основного заболевания при стабильном его течении и отсутствии противопоказаний к контрацептивным препаратам [86]. J.Sanches-Guerrero и соавт. провели исследование 162 женщин с СКВ. Слепым методом были назначены комбинированные пероральные контрацептивы, чистые прогестиновые таблетки и внутриматочная спираль. Во всех трех группах не отмечено ухудшение течения заболевания [26]. По мнению других исследователей, в настоящее время нет проспективных исследований, свидетельствующих о негативном влиянии экзогенных эстрогенов и, следовательно, прием гормональных контрацептивов при стабильном течении заболевания [32], отсутствии антифосфолипидных антител и активного люпус-нефрита не противопоказан [79]. На возможность возникновения тромбозов на фоне приема гормональной контрацепции у женщин с наличием антифосфолипидных АТ указывали в своей работе A.Girolami и соавт. [110]. Таким образом, по данным большинства работ, АИТ является широкораспространенным аутоиммунным заболеванием, встречающимся в основном у женщин репродуктивного возраста, оказывающим существенное влияние на функцию репродуктивной системы и течение беременности. Согласно многочисленным исследованиям гормональная контрацепция является одним из наиболее распространенных и приемлемых методов планирования беременности, обладающим не только контрацептивным, но и лечебным эффектом, что является весьма важной характеристикой, особенно у женщин с АИТ. Но несмотря на большое количество работ и широкий интерес исследователей к этой проблеме, в настоящее время многие аспекты остаются неизученными. На сегодняшний день весьма спорным остается вопрос о приемлемости и безопасности гормональной контрацепции у женщин с АИТ, не существует единого мнения о влиянии ее на уровень тиреоидных АТ, АНФ, анти-ДНК, АТ к фосфолипидам, а также на субпопуляцию Т-лимфоцитов и В-клетки, следовательно, об ухудшении течения основного заболевания. В связи с этим мы считаем целесообразным дальнейшее исследование данного вопроса, результаты которого позволят врачу акушеру-гинекологу применить наиболее безопасный и приемлемый способ контрацепции у женщин с АИТ.

About the authors

A N Akopyan

References

Supplementary files