Primenenie kombinirovannogo peroral'nogo kontratseptiva, soderzhashchego etinilestradiol i drospirenon, v prolongirovannom rezhime (obzor rezul'tatov mnogotsentrovykh issledovaniy)

Abstract

Комбинированная гормональная контрацепция является не только высокоэффективным методом предохранения от нежелательной беременности, но и широко используется для лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, эндометриоза, предменструального синдрома.

Full Text

Комбинированная гормональная контрацепция является не только высокоэффективным методом предохранения от нежелательной беременности, но и широко используется для лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, эндометриоза, предменструального синдрома. В настоящее время стандартным режимом применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) является схема – 21 день приема + 7 дней перерыв. При такой схеме менструальноподобные кровотечения возникают во время перерыва, т.е. каждые 4 нед. Впервые в клинической практике данный режим был введен в конце 1960-х годов G.Pincus, в его основе лежит идея имитации естественных "лунных" циклов, длительность которых составляет от 25 до 30 дней [1]. Дальнейшее развитие метода оральной контрацепции и изучение механизмов его влияния на организм женщины показало, что с медицинской точки зрения нет никаких оснований придерживаться именно такой "лунной" схемы. Во время приема КОК подавляется выброс гонадотропинов и их действие на яичник, а менструальноподобная реакция является следствием падения концентрации экзогенных гормонов во время перерыва в приеме. При этом буквально с первых дней перерыва начинается развитие новых фолликулов в яичнике, вследствие чего постепенно повышается уровень эстрадиола крови. Этот процесс останавливается с началом приема новой упаковки контрацептива. Нестабильность гормонального фона, подъем уровня эстрадиола во время перерыва являются причиной того, что у довольно большого числа женщин, принимающих КОК по стандартной схеме 21/7, отмечаются предменструальные симптомы (головные боли, болевой синдром и др.), возникающие в 7-дневный интервал и ухудшающие качество жизни. Это может явиться причиной неудовлетворенности пациенток и отказа от дальнейшего использования контрацепции. При проведении социологических опросов 65% женщин Дании ответили, что сочли бы удовлетворительным результат, при котором кровотечения возникали бы с частотой 1 раз в 3 мес, тогда как 31% респонденток сочли бы удовлетворительным результат, при котором кровотечения не возникали бы вообще [11]. Ассоциация специалистов по репродукции США (ARHP) провела опрос женщин по поводу их менструаций: 44% опрошенных женщин заявили, что они предпочитают отсутствие менструаций, причем в возрасте 40–49 лет процент таких женщин увеличился до 59%. Проведенный опрос участников ARHP показал, что 77% рекомендуют прием КОК в пролонгированном режиме в следующих случаях: эндометриоз – 83%, меноррагия – 73%, дисменорея – 73%, образ жизни пациенток – 78% (ARHP/NPWH, 2003). С целью регуляции и лечений нарушений менструального цикла, снижения побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема КОК, были предложены схемы их пролонгированного приема. В последние годы установлено, что в большинстве случаев побочные реакции (тошнота, перемены настроения, головная боль, недомогание и др.) проявляются в свободный от приема таблеток 7-дневный интервал. В настоящее время изучаются и активно применяются в клинической практике схемы пролонгированного режима для отсрочки менструальноподобной реакции и устранения симптомов отмены КОК, а также для лечения ряда гинекологических эндокринных заболеваний. Схема короткого дозирования увеличивает интервал между менструациями и способствует задержке менструации от 1 до 4 нед. Краткосрочные курсы, как правило, связаны с образом жизни женщины, т.е. предусматривают командировки, спортивные соревнования, поездки и т.д. Схема длительного дозирования способствует предотвращению наступления менструации на срок от 7 нед до нескольких месяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение 1 года. Применение схем длительного дозирования по медицинским показаниям включает в себя предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и т.д. FDA (Комитет по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США) зарегистрировал и рекомендовал к применению комбинированный пероральный контрацептив Seasonale, рассчитанный на применение в течение 91 дня, из которых в течение 84 дней в непрерывном режиме осуществляется прием таблеток, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, а в последующие 7 дней – таблеток плацебо. При использовании такой схемы количество менструальноподобных кровотечений в течение 1 года составляет 4 (вместо 13). Почти 30% женщин репродуктивного возраста предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, которые появляются во вторую половину менструального цикла и исчезают в течение менструации (H.Swemdotir, T.Backstrom, 2000). Во время применения КОК в соответствии со стандартной схемой "21/7" клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов (K.Oinonen, D.Mazmanian, 2002). В проведенных исследованиях показано, что непрерывное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических проявлений, вызванных отменой гормонов. Так, 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов (B.Strassman, 1996). Несмотря на то что пролонгированные режимы с терапевтической целью рекомендуются врачами всех стран, в настоящее время продолжаются исследования с целью изучения эффективности, безопасности и оправданности их применения у женщин с различными гинекологическими заболеваниями. Было проведено проспективное многоцентровое открытое неконтролируемое исследование основных характеристик пролонгированного 126-дневного режима применения КОК Yasmin/Ярина (30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона) у 177 женщин репродуктивного возраста (J-M.Foidart, P.Sulak и соавт., 2006). Следует подчеркнуть, что в более ранних исследованиях установлено, что Ярина уменьшает выраженность предменструальных симптомов, связанных с задержкой жидкости в организме (прибавка массы тела, отеки и т.д.). Данное широкомасштабное проспективное исследование продемонстрировало, что увеличение продолжительности традиционного 21/7-дневного курса приема КОК Yasmin/Ярина до 126 дней в пролонгированном режиме безопасно, хорошо переносится большинством пациенток и значительно уменьшает количество эпизодов кровотечений. При проведении 126-дневного пролонгированного курса отмечено полное исчезновение эпизодов кровотечений у 40% из 177 участниц исследования. У 60% женщин наблюдали уменьшение интенсивности межменструальных кровотечений. В большинстве (31,6%) случаев интенсивность кровотечения была легкой, в 24,3% – умеренная. В среднем возникновение первого эпизода кровотечений в ходе пролонгированного режима отмечали на 99-й день после начала цикла. При сопоставлении и анализе характеристик кровотечений на 90- и 126-дневном интервалах были сделаны выводы о том, выраженность межменструальных кровотечений/кровянистых выделений была незначительной и, как правило, в основном за счет кровянистых выделений. Результаты изучения морфологии эндометрия на фоне пролонгированного режима выявили изменения, характерные при применении КОК в традиционном режиме, и также подтвердили безопасность применения пролонгированного режима с использованием препарата Yasmin/Ярина. Показатели переносимости пролонгированного режима (по результатам опроса пациенток) свидетельствуют о положительной оценке 68,4% респонденток. Так, "очень хороший терапевтический эффект" отметили 19,2%; "хороший терапевтический эффект" – 35,6%; "минимальный терапевтический эффект" – 13,6%; "неудовлетворительный терапевтический эффект" – только 12,4% пациенток. На вопрос "Какой из методов контрацепции сочли бы наиболее приемлемым для себя в будущем" респондентки ответили следующим образом: 42,4% хотели бы продолжить пролонгированный режим, 48,6% предпочли вернуться к стандартной 21/7-дневной схеме. 1/3 всех женщин, участвовавших в исследовании, а также подавляющее большинство тех, кто хотел бы продолжить проведение пролонгированного курса, отдали предпочтение в пользу 126-дневного цикла, тогда как приблизительно 10% предпочли продолжить длительный курс, но в более сжатые сроки (3 и 2 мес), или же сочетать традиционный 21/7-дневный курс с периодами непрерывного приема препаратов. Другое многоцентровое проспективное исследование имело целью оценить переносимость и влияние пролонгированного режима КОК на предменструальные симптомы, а также частоту возникновения и методики остановки кровотечений при пролонгированном режиме (A.Coffee, P.Sulak, T.Kuehl, 2007). Первая фаза исследования проведена с целью оценки побочных эффектов пролонгированного курса приема КОК в сравнении с аналогичными результатами стандартной схемы (два 21/7-дневных цикла) с последующим 168-дневным (24 нед) длительным курсом приема КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Yasmin/Ярина). Во вторую фазу исследования оценивали долгосрочные эффекты терапии, и длительность приема была увеличена еще на 196 дней (28 нед) для завершения полного непрерывного 364-дневного (52-недельного) курса. Следует подчеркнуть, что каждая из участниц исследования заполняла специально разработанный дневник ежесуточного контроля симптомов, в котором отмечала такие показатели, как сроки, частота, выраженность менструальных выделений, характер и интенсивность болей в области малого таза, головных болей, а также динамика изменения настроения. Участницы оценивали маточные кровотечение/кровянистые выделения по 4-балльной шкале. Такие показатели, как характер и интенсивность болей в области малого таза, головные боли, а также изменение настроения, оценивали с использованием визуально-аналоговой шкалы. Из 111 женщин, использовавших КОК в рамках пролонгированного курса, 80 пациенток использовали указанный режим в течение 1 года. При проведении длительного режима с использованием гормонального контрацептива Yasmin/Ярина наблюдали улучшение настроения, снижение частоты и выраженности болей в малом тазу, головных болей (p<0,001) по сравнению с результатами стандартной схемы 21/7. Согласно полученным результатам, у 53,7% пациенток не отмечены межменструальные кровянистые выделения. Межменструальные кровянистые выделения наблюдали у 56% пациенток, причем выраженность их значительно уменьшалась во второй фазе исследования по сравнению с первой. Было выявлено, что для купирования проявлений эпизодов межменструальных кровянистых выделений назначение 3-дневного интервала без гормональных препаратов является чрезвычайно эффективным по сравнению с продолжением приема КОК (p<0,001). Таким образом, в двух многоцентровых исследованиях четко продемонстрировано, что использование КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Yasmin/Ярина), в пролонгированном режиме является приемлемым методом контрацепции для большинства женщин. Врачам, консультирующим женщин при назначении пролонгированных режимов, а также самим пациенткам необходимо найти грамотное сочетание между двумя факторами: меньшим количеством ежемесячных менструальноподобных кровотечений и несколько большим количеством эпизодов межменструальных кровянистых выделений при продолжительных курсах. При этом следует учитывать тот факт, что чрезвычайно сложно определить индивидуальную предрасположенность к тому или иному варианту кровотечений у женщины. По этой причине врачам необходимо периодически консультировать пациенток относительно того, что ожидать при выборе пролонгированного режима и каким образом следовать указанному режиму. При возникновении мажущих выделений при непрерывном приеме таблеток более 21 дня следует не продолжать прием КОК, а сделать 3-дневный перерыв для полноценного отторжения эндометрия, после чего возобновить прием КОК. Нет необходимости всегда придерживаться одинаковой продолжительности непрерывного приема, схема может быть гибкой, подстроенной под индивидуальные потребности женщины.