Primenenie didrogesterona dlya lecheniya ugrozy preryvaniya I trimestra beremennosti

Full Text

Abstract

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе эмпиричен, так как нет ни одного крупного рандомизированного исследования разных вариантов терапии при невынашивании беременности. Тем не менее в ряде исследований показана роль гестагенов в сохранении беременности при угрозе ее прерывания, и этот интерес обусловлен возросшим пониманием иммуномодулирующей роли прогестерона в сохранении беременности. В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.Наш опыт применения Дюфастона в течение 10 лет показал высокую эффективность этого препарата по сохранению беременности при угрозе ее прерывания.

Full Text

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе эмпиричен, так как нет ни одного крупного рандомизированного исследования разных вариантов терапии при невынашивании беременности. Тем не менее в ряде исследований показана роль гестагенов в сохранении беременности при угрозе ее прерывания, и этот интерес обусловлен возросшим пониманием иммуномодулирующей роли прогестерона в сохранении беременности. В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения. Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллерных клеток (NK), которые очень быстро мигрируют в эндометрий. Полагают, что их повышенный уровень должен обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. Однако NK-клетки в периферической крови и эндометрии существенно отличаются экспрессией поверхностных антигенов. В периферической крови NK-клетки составляют около 10–15% лимфоцитов и имеют уникальные функциональные свойства. На основании экспрессии антигена CD56+ на поверхности клетки делят на две популяции. Большинство из них (90%) несет маркеры CD56+16+ и около 10% – CD56+16– [1]. Клетки с маркерами CD56+16+ более цитотоксичные, в то время как CD56+16– являются основным источником регуляторных цитокинов и факторов роста. При беременности под влиянием материнского прогестерона, а возможно, и пролактина уровень клеток CD56+16+ значительно снижается и уменьшается их цитотоксичность [2]. Под влиянием эндогенного прогестерона находятся также и Т-хелперные лимфоциты (CD4+). В середине второй фазы цикла и при беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону, Т-клетки под влиянием прогестерона продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) [3], который ингибирует цитотоксичность NK-клеток [4]. Т-хелперные лимфоциты делятся на Th1-продуцирующие провоспалительные цитокины (интерлейкины-2 – ИЛ-2, фактор некроза опухоли-a и др.) и участвуют в клеточном иммунном ответе. Th2 продуцирует регуляторные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.) и стимулирует гуморальный иммунитет. Установлено, что эндогенный материнский прогестерон может прямо воздействовать на дифференциацию Т-клеток, подавляя Th1-путь и усиливая дифференциацию Т-клеток на Th2-путь [5]. Полагают, что Th2-клетки ингибируют NK-клетки, их связывание, цитотоксичность, пролиферацию и направляют их продукцию по Th2-типу [6, 7]. В эндометрии уровень NK-клеток изменяется по фазам цикла. Они составляют примерно 10% от числа стромальных клеток в I фазу цикла, около 20% – во II фазу и 30% – в ранние сроки беременности [8]. При беременности в эндометрии до 70% лейкоцитов составляют NK-клетки, называемые большими гранулярными лимфоцитами, CD56+16- и имеют отличия в экспрессии некоторых генов: CD69, галестин-1, гликоделин, факторы роста, необходимые для формирования плаценты (см. рисунок). Предполагают, что эндометриальные NK-клетки участвуют в децидуализации эндометрия, в процессах имплантации, росте и развитии трофобласта. При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия) увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. При хроническом эндометрите, который определяется у 70% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, отмечен значительно повышенный уровень цитотоксичных клеток в эндометрии [10–13]. Даже при нормальном уровне прогестерона в крови не всегда удается подавить цитотоксичность и восстановить нормальный баланс иммунных клеток, что и ведет к прерыванию беременности. Длительное время применение прогестерона не рекомендовалось в ряде стран, так как полагали, что он обладает вирилизирующим действием на плод женского пола (Working Graup WHO, 1984). Однако исследования последних лет показали, что прогестерон играет исключительную роль при беременности: готовит эндометрий к инвазии трофобласта, обеспечивает покой матки за счет снижения синтеза простагландина и окситоцина, обладает значительным иммуномодулирующим эффектом. В настоящее время в России применяются два препарата для лечения угрозы прерывания: микронизированный прогестерон и дидрогестерон – Дюфастон®. Оба препарата получены из одного растительного сырья. Дополнительная обработка «натурального» прогестерона повысила биодоступность Дюфастона в 10 раз, поэтому Дюфастон® эффективно сохраняет беременность в минимально низкой дозе. Во время беременности оба препарата не обладают андрогенным действием, так как нет связи с андрогенными рецепторами, не обладают анаболическим действием, не оказывают влияния на липидный профиль, углеводный обмен, артериальное давление, не влияют на гемостаз и не оказывают тромбофилического действия. Однако в связи с высоким уровнем связывающей способности утрожестана с рецепторами к глюкокортикоидам и особенно с рецепторами минералокортикоидов (A.Wolf, 2002) он обладает выраженным седативным и снотворным эффектами. Синтетические прогестероны (МПА, левоноргестрел, норэтистерон) при беременности не применяются из-за андрогенного эффекта. Терапию прогестероновыми препаратами целесообразно проводить до 16-й недели беременности. После этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности. Дидрогестерон (Дюфастон®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как, помимо гестагенного эффекта, оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать–плод аналогично эндогенному прогестерону. По данным J.Szeheres-Bartho, применение дидрогестерона снижает абортивный эффект за счет снижения синтеза простагландинов путем ингибирования, освобождения арахидоновой кислоты [14]. В работе R.Raghupathy и соавт. применение дидрогестерона увеличивает прогестерониндуцированный блокирующий фактор, снижает уровень провоспалительных цитокинов и обеспечивает более благоприятное течение беременности [15]. В исследованиях M.El-Zibdeh показано, что применение дидрогестерона для поддержания желтого тела значительно снижает частоту потери беременности и более эффективно, чем применение препаратов ХГ, по мнению автора, за счет иммуномодулирующего действия дидрогестерона [16]. В отделении терапии и профилактики невынашивания беременности дидрогестерон (Дюфастон®) применяется более 10 лет. Показаниями для назначения дидрогестерона являются следующие клинические ситуации: 1. Привычная потеря беременности, обусловленная неполноценной лютеиновой фазой гормонального генеза. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечается тонкий эндометрий в середине II фазы цикла, но кровоток в базальных и спиральных артериях не нарушен. При этой патологии до беременности проводится циклическая гормональная терапия Фемостоном 2/10 2–3 цикла, при необходимости стимуляция овуляции и для поддержания желтого тела назначается Дюфастон® по 10 мг 2 раза в сутки со II фазы фертильного цикла. Если на фоне проводимой терапии возникает угроза прерывания беременности, то доза дидрогестерона увеличивается до 30 или 40 мг до устранения угрозы. В том случае, если, по данным УЗИ, отмечена гипоплазия хориона или отставание размеров плодного яйца от срока беременности, то доза дидрогестерона также может быть увеличена до 3–4 таблеток в день и одновременно проводится профилактика плацентарной недостаточности под контролем гемостазиограммы и с применением антиоксидантов (a-токоферол, омега-3 – ПНЖК, карнитин) и актовегина. 2. Привычная потеря беременности, обусловленная наличием хронического эндометрита. По нашим данным, у 70% женщин с привычным невынашиванием вне беременности диагностируется хронический эндометрит. На этапе подготовки к беременности проводится антибактериальная и иммуномодулирующая терапия для уменьшения цитотоксичной активности NK-клеток в эндометрии и уменьшения уровня провоспалительных цитокинов. На фоне этой терапии назначается дидрогестерон (Дюфастон®) с 16 по 26-й день цикла 2–3 цикла подряд с иммуномодулирующей целью. При нормализации уровня цитотоксичных клеток в периферической крови (CD56+, CD56+16+), снижении уровня g-интерферона в сыворотке крови может быть разрешена беременность с продолжением приема дидрогестерона по 10 мг 2 раза в день. При появлении угрозы прерывания беременности целесообразно уменьшить уровень цитотоксичных клеток введением иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 2,5 г дважды через день. 3. При невынашивании беременности, обусловленном тромбофилией, до беременности при трансвагинальном УЗИ нередко определяются тонкий эндометрий с отсутствием кровотока в базальных и спиральных артериях. На этапе подготовки к беременности необходимо улучшить гемодинамику в маточных сосудах с помощью вазоактивных препаратов, которые назначают с учетом причины тромбофилических нарушений. Назначать эстрогены таким пациентам нецелесообразно в связи с тромбофилией, а назначение до беременности дидрогестерона вполне оправдано для обеспечения вазодилатации, уменьшения синтеза простагландинов. Дюфастон® применяют по 10 мг 2–3 раза в день до 16-й недели беременности. 4. Угроза прерывания беременности с наличием ретрохориальной гематомы. Для обеспечения покоя матки (снижение синтеза простагландинов), снижения реакции отторжения назначают дидрогестерон (Дюфастон®) в дозе 10 мг 3–4 раза в сутки до остановки кровотечения и организации гематомы. Затем доза дидрогестерона может быть уменьшена до 20 мг/сут. 5. По нашим данным, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону, причем у 10% из них определяется высокий уровень антител. Наличие антител к прогестерону имеет клиническое проявление в виде дисменореи, тонкого эндометрия, а при беременности отмечается гипоплазия хориона с последующим развитием плацентарной недостаточности. Назначать микронизированный прогестерон этой категории беременных не целесообразно, так как, кроме усиления сенсибилизации эффекта от лечения не наблюдается. Изменение молекулы прогестерона после дополнительной обработки в ходе синтеза дидрогестерона (Дюфастона) позволяет проводить лечение этим гестагенным препаратом с хорошим клиническим эффектом. 6. Среди причин ранних потерь беременности существенное место принадлежит аллоиммунным нарушениям, при которых в периферической крови определяется повышенный уровень NK-клеток с цитотоксичной активностью (CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+) наряду с совместимостью супругов по трем и более локусам системы HLA. В комплекс подготовки к беременности, кроме лимфоцитоиммунотерапии, дополнительно назначают Дюфастон® с 16-го дня фертильного цикла, и терапия продолжается в дозе 20 мг/сут до 16-й недели беременности с очень хорошим клиническим эффектом. Таким образом, наш опыт применения Дюфастона в течение 10 лет показал высокую эффективность этого препарата по сохранению беременности при угрозе ее прерывания.
×

About the authors

V M Sidel'nikova

References

  1. Cooper M.A, Fehniger T.A, Caligiuri M.A. The biology of human natural killer - cell subsets. Trends Immunol 2001; 22: 633–40.
  2. Baral E, Nagy F, Berczi I. Modulation of natural killer cell - mediated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer. 1995; 75: 591–9.
  3. Szekeres-Bartho J, Barakony A, Polgar B et al. The role of T-cells in progesterone - mediated immunomodulation during pregnancy: a review. Am J Reprod Immunol 1999; 42: 44–8.
  4. Polgar B, Kispal G, Lachmann M et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone - induced blocking factor. J Immunol 2003; 171: 5956–63.
  5. Miyaura H, Iwata M. Direct and indirect inhibition of Th-1 development by progesterone and glucocorticois. J Immunol 2002. 168. 1087–94.
  6. Deniz G, Akdis M, Aktas F et al. Human NKI and NK2 subsets determined by purification of IFN-secreting and IFN-nonsecreting NK cells. Eur J Immunol 2002; 32: 879–84.
  7. Loza M.J, Peters S.P, Zangrilli J.G, Perussja B. Distinction between IL-13+ and IFN-+ natural killer cells and regulation of their pool size by IL-4. Eur J Immunol 2002; 32: 413–23.
  8. Bulmer J.N, Morrison L, Longlellow M et al. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. Hum. Reprod. 1991; 6: 791–8.
  9. Dision Ch, Giudice L. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives. Endocrine Reviews 2004; 26 (1): 44–62.
  10. Гладкова К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 2008.
  11. Гнипова В.В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия. Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 2003.
  12. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии). Автореф. дис.. доктора мед. наук. М., 2008.
  13. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции. Автореф. дис.. доктора мед. наук. М., 2007.
  14. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A, Par G et al. Progesterone as an immunodulatory molecule. Int Immunopharmacol 2001; 1 (6): 1037–48.
  15. Raghupathy R. Progesteron - receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (II). The role of a protective Th-2 bias. Inter. Soc. Gynecol. Endocrin. Congress. Hong - Kong, 2001.
  16. EL-Zibdeh M. Randomised clinical trial comparing the efficacy of dydrogesterone, human chorionic gonadotropin or no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Inter Soc Endocrin Congress. Hong Kong, 2001.

Statistics

Views

Abstract: 68

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies