Urogenital'nyy kandidoz zhenshchin: problemy i puti resheniya

Abstract

Цель исследования – изучение особенностей клинической картины, диагностики и терапии урогенитального кандидоза (УГК) женщин. Материалы и методы Обследованы 120 женщин репродуктивного возраста, обратившихся в кожно-венерологические учреждения с разными жалобами со стороны мочеполовой системы. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования был верифицирован диагноз УГК. Проведены сбор анамнеза, клиническое субъективное и объективное обследование, лабораторные исследования (микроскопия, прямая иммуно-флюоресценция, иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция в реальном времени, культуральная диагностика). Результаты и их обсуждение Наряду с инфекциями, передаваемыми половым путем – ИППП (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, паховая лимфогранулема, шанкроид, генитальные бородавки, герпетическая и папилломавирусная инфекция и др.), включенными согласно Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), возрастающее клиническое и медико-социальное значение приобретают урогенитальные заболевания, обусловленные резидентной условно-патогенной бактериальной и грибковой биотой.

Full Text

Цель исследования – изучение особенностей клинической картины, диагностики и терапии урогенитального кандидоза (УГК) женщин. Материалы и методы Обследованы 120 женщин репродуктивного возраста, обратившихся в кожно-венерологические учреждения с разными жалобами со стороны мочеполовой системы. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования был верифицирован диагноз УГК. Проведены сбор анамнеза, клиническое субъективное и объективное обследование, лабораторные исследования (микроскопия, прямая иммуно-флюоресценция, иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция в реальном времени, культуральная диагностика). Результаты и их обсуждение Наряду с инфекциями, передаваемыми половым путем – ИППП (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, паховая лимфогранулема, шанкроид, генитальные бородавки, герпетическая и папилломавирусная инфекция и др.), включенными согласно Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), возрастающее клиническое и медико-социальное значение приобретают урогенитальные заболевания, обусловленные резидентной условно-патогенной бактериальной и грибковой биотой [1–5]. По нашим данным, в 77,0% случаев (n=488; 100%) этиологическую структуру инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы женщин, первично обратившихся в кожно-венерологические учреждения с лечебной целью, составляют ассоциации аэробных, факультативных и облигатных анаэробных микроорганизмов. К числу последних относятся дрожжевые грибы рода Candida, вызывающие развитие УГК – заболевания мочеполовой системы с вероятностью вовлечения в инфекционно-воспалительный процесс ампулы прямой кишки. В соответствии с МКБ-10 (переводной вариант получен в 1998 г.) УГК выведен из числа ИППП (с 1999 г. в России отменен официальный ежегодный статистический учет показателей заболеваемости по УГК). Однако с 1993 по 1998 г. количество больных УГК увеличилось в 3,2 раза, а удельный рост данного заболевания в структуре ИППП составил 17,8%. В настоящее время, по данным отечественных и зарубежных авторов, УГК является одним из наиболее распространенных заболеваний нижнего отдела половой системы женщин (составляет до 50% случаев) [2, 6–8]. Стойкая тенденция к увеличению заболеваемости УГК вызывает особую тревогу в отношении не только здоровья женщин, но и сохранения репродуктивной функции и является проблемой междисциплинарной, решением которой занимаются врачи смежных специальностией – дерматовенерологи, акушеры и гинекологи, урологи, врачи клинической лабораторной диагностики [4, 5, 9]. По нашим данным, которые согласуются с результатами, полученными другими отечественными и зарубежными авторами, пик заболеваемости УГК приходится на период ранней репродукции, т.е. на 22,7 года (n=120; 100%). Заболевание диагностируется с практически одинаковой частотой у женщин, состоящих в браке (50,8%) и у имеющих несколько половых контактов (49,2%), что подтверждает значимость патогенетических факторов риска [4, 9]. Последние были выявлены нами во всех случаях, из них 63,3% имели эндогенный характер, а 36,7% экзогенный. Очевидно, своевременное выявление и, по-возможности, устранение факторов риска является гарантом эффективности противогрибковой терапии. В группу обследования были включены женщины, не имеющие инфекций, вызванных облигатными патогенами. Заболевание в большинстве случаев протекало в форме смешанной кандидозно-бактериальной инфекции (69 человек; 57,5%), причем в роли ассоциантов выступали условно-патогенные микроорганизмы, населяющие урогенитальный тракт в норме, включая микоуреаплазмы (27 человек; 22,5%) и микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом (20 человек; 16,7%). Заслуживает внимания тот факт, что в большинстве случаев УГК протекал в хронической форме, отсутствовала клиническая манифестация, диагностировались малосимтомные, стертые формы инфекционно-воспалительного процесса (101 человек; 84,2%), доля острого кандидоза (первичный эпизод) составила только 15,8% (n=19). Отсутствие выраженной клинической симптоматики в значительной степени затрудняет установление клинического диагноза, назначение соответствующего лабораторного обследования и в результате не позволяет своевременно подобрать адекватную терапию. В последние десятилетия клиническая картина УГК претерпела определенные изменения, заключающиеся в стертости клинических симптомов: выделения из влагалища отмечают только 50,0% женщин, зуд и/или жжение – 57,5%, почти у 1/3 (29,2%) женщин единственной жалобой является чувство дискомфорта в области гениталий, усиливающееся в предменструальный период. В то же время почти у четверти (24,2%) пациенток развивается клиника уретрита, у каждой десятой (13,3%) – проктита, что ранее не считалось характерными симптомами УГК женщин. Ожидаемая клиническая картина УГК в виде жалоб на зуд или жжение, обильные творожистые выделения, отек и гиперемию слизистых оболочек отмечена только у 25,8% (n=31), в остальных случаях клинические проявления были невыразительными и разного характера. Стертость клинической симптоматики, длительное хроническое течение, отсутствие своевременной терапии обусловливают многоочаговость инфицирования у 95,0% больных, из них у 37,5% одновременно инфицировались три отдела, у 37,5% – два. Отмечены случаи изолированного поражения уретры в 9,2% и ампулы прямой кишки – в 5,8%. Корректно установленный топический диагноз позволяет клиницисту назначить адекватную терапию, т.е. санировать все отделы инфицирования и, соответственно, избежать рецидивов. Таким образом, превалирование хронических инаппарантных форм УГК, многоочаговость инфицирования требуют совершенствования как клинической, так и лабораторной диагностики. Урогенитальные инфекции, в том числе УГК, – это синтез клинического и этиологического диагноза. Клинический диагноз отражает форму течения инфекционно-воспалительного процесса, топику поражения, наличие осложнений. В свою очередь комплексное лабораторное обследование позволяет выявить этиологически значимые инфекционные агенты. Правильно установленный клинический и этиологический диагноз позволяет определить объем и степень терапевтического вмешательства, провести этиологически направленную терапию. В практическом здравоохранении допускают два варианта терапевтических ошибок: 1) недостаточный объем лекарственного воздействия, что приводит к хронизации и рецидивированию; 2) полипрагмазию с развитием разнообразных ятрогений. Стандартными методами лабораторной диагностики УГК как в России, так и за рубежом, являются микроскопия и культуральное исследование [10–14]. Серологические и молекулярно-генетические методы исследования не регламентированы нормативными документами. Наиболее распространенным и доступным в практическом здравоохранении методом лабораторной диагностики является микроскопия нативных и окрашенных препаратов. Многочисленные публикации и наш опыт свидетельствуют о том, что микроскопия при хронической форме УГК малоинформативна [6, 7, 14]. На основании проведенных нами исследований показано, что при микроскопии вегетирующие формы грибов обнаруживаются только при остро выраженных клинических симптомах заболевания. В случаях хронического течения вне стадии обострения (29,9%) микроскопия выявляет единичные бластоспоры, не имеющие диагностического значения. Важнейшее значение имеет соблюдение правил получения клинического образца для микроскопического исследования. Целесообразно проводить обследование женщины в период овуляции, при задержке мочеиспускания в течение 3–4 ч до момента получения биопробы, через 5 и более дней после последнего coitus, при отсутствии приема системных антибактериальных, противогрибковых, протистоцидных лекарственных препаратов в течение 2 мес, предшествующих исследованию, а также применения местных (вагинальных) форм в течение 3 нед, предшествующих исследованию, спринцеваний накануне и в день обследования. Исследованию должно подвергаться отделяемое всех возможных отделов инфицирования – уретры, заднего бокового свода влагалища, цервикального канала, ампулы прямой кишки. Соблюдение требований получения клинического образца из уретры для микроскопии в сравнении с произвольно взятыми биопробами позволяет повысить выявление лабораторных признаков воспаления почти в 3 раза и дрожжевых грибов рода Candida почти в 2 раза, 12, 2,1 и 35,4, 13,4 и 23,2% соответственно; из заднего свода влагалища – в 1,5 раза 62,2 и 87,8% соответственно; из цервикального канала почти – в 1,5 раза; 54,9 и 81,7% соответственно; из ампулы прямой кишки почти – в 2,4 раза; 6,1 и 14,6% соответственно [12]. Результаты микробиологического исследования в комплексе с результатами клинико-анамнестического обследования позволяют установить полноценный топический диагноз и санировать все отделы инфицирования, предотвращая рецидивы. При хроническом течении УГК вне стадии обострения единственным достоверным диагностическим критерием является культуральное исследование с количественной характеристикой, позволяющее дифференцировать состояние контаминации/носительства и инфекции, провести идентификацию до вида, определить чувствительность выделенного штамма к антимикотикам, выполнить макро- и микроскопию колоний. Результаты большинства исследований доказывают ведущую роль C. albicans в развитии УГК (порядка 10% в структуре УГК в целом) [4, 14, 15]. C. albicans отличается высокой природной чувствительностью к противогрибковым препаратам, отсутствием резистентности к полиеновым антимикотикам, что определяет высокую эффективность стандартной противогрибковой терапии при правильно установленном диагнозе. Выделение неальбикансных видов дрожжевых грибов рода Candida требует индивидуального подхода к терапии с учетом чувствительности штамма к противогрибковым препаратам. По нашим данным, в большинстве (89,6%) случаев у женщин с УГК идентифицирован C .albicans, неальбикансные виды выделены в 10,4% случаев, из них у 7,5% пациенток – С. krusei, у 2,9% – С. glabrata. При исследовании отделяемого из разных отделов мочеполовой системы – уретры, заднего бокового свода влагалища, цервикального канала – женщин с верифицированным диагнозом «хронический рецидивирующий УГК» обнаружено, что у 59,1% больных из всех трех отделов выделяется C. albicans, обладающий одинаковой чувствительностью к антимикотикам, у 22,7% – C. albicans с разной чувствительностью к антимикотикам, у 18,2% пациенток – разные виды Candida разной локализации. Разная чувствительность дрожжевых грибов рода Candida определяет индивидуальный подход к выбору противогрибковой терапии, особенно при рецидивах заболевания. Очевидно, что в последних двух группах для достижения терапевтической эффективности противогрибковой терапии требуется увеличить суточные и курсовые дозы антимикотиков. Идентификация Candida до вида и определение чувствительности к противогрибковым препаратам показана пациентам с хроническим рецидивирующим процессом при отсутствии заболевания у полового партнера, т.е. при исключении возможности реинфицирования от полового партнера, страдающего малосимптомными формами кандидозного баланопостита. Так, по нашим данным, у 57,1% мужчин – постоянных половых партнеров женщин, страдающих хроническим рецидивирующим УГК, диагностирован малосимптомный кандидозный баланопостит [12]. Вероятно, у женщин данной группы имело место постоянное реинфицирование от нелеченых половых партнеров, а не рецидивирование кандидаинфекции. Лечение УГК остается актуальной и сложной проблемой. Тактика ведения больных УГК в значительной степени определяется формой течения и этиологической структурой инфекционно-воспалительного процесса. Грибы рода Candida колонизируют/инфицируют преимущественно многослойный плоский эпителий, что объясняется гликогенофилией гриба. Первоначально грибы рода Candida инфицируют поверхностные слои эпителия, при этом воспалительная реакция слабо выражена или отсутствует. При таких формах поражения достаточно эффективны и предпочтительны местно-действующие противогрибковые препараты [4, 5, 9, 12, 15, 16]. Высокой эффективностью и безопасностью обладает полиеновый макролидный антибиотик натамицин [3, 8], в состав которого входят элементы буферного раствора (лактоза и молочная кислота), что способствует восстановлению рН влагалищного содержимого и опосредованно блокирует избыточное размножение дрожжевых грибов рода Candida. Натамицин обладает фунгицидным действием, широким спектром противогрибковой активности (дрожжи, дрожжевые грибы, возбудители дерматомикозов, Aspergillus, Penicillum). В клинической практике доказано отсутствие резистентности к нему. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой (100 мг), 2% вагинального крема, вагинальных суппозиториев (100 мг). Отсутствие системного всасывания при пероральном и местном использовании позволяет применять натамицин во время беременности и лактации [1, 13, 17]. Кроме того, натамицин малорастворим в воде, стабилен при рН 4,5–9,0, не имеет цвета и запаха. Эффективность местного лечения натамицином УГК (первичный эпизод) в качестве монотерапии и в комплексе с системными азоловыми антимикотиками при хроническом рецидивирующем УГК (ХРУГК) объясняется созданием высоких терапевтических концентраций непосредственно в очаге инфицирования, отсутствием резистентности Candida spp. к натамицину, что позволяет в короткие сроки добиться регресса субъективных и объективных клинических проявлений воспаления без развития побочных реакций. Нами предложена следующая схема терапии УГК женщин натамицином: первые 3 дня утром и вечером после спринцевания влагалища 1,5% раствором перекиси водорода вводят 2% крем натамицина, вечером – дополнительно вагинальные суппозитории (100 мг); следующие 4 дня 2 раза в день (утром и вечером) после спринцевания влагалища производят смазывание слизистых оболочек преддверия и влагалища 2% кремом натамицин [1, 13]. Данная схема терапии при острых формах УГК позволяет достичь терапевтического эффекта в 97,7% случаев. В комбинации с системными азоловыми антибиотиками при ХРУГК удается повысить клинико-этиологическое излечение в 1,5–2,0 раза. Не исключается применение системных антимикотиков короткими курсами: флуконазол – по 150 мг однократно, интраконазол – по 200 мг 2 раза в сутки 1 день, кетоконазол – по 200 мг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней (Н.Н.Климко и соавт., 2001). Однако предпочтительным при остром кандидозе является использование местнодействующих форм противогрибковых препаратов. Большие трудности для клинициста представляет лечение ХРУГК, поскольку при этой форме заболевания грибы рода Candida проникают до базального слоя эпителия, что доказано результатами электронно-микроскопических исследований. Также при гистологическом исследовании биоптата псевдоэрозии шейки матки больных хроническим кандидозным вульвовагинитом удалось обнаружить мицелий не только в эпителиальном, но и в подслизистом и мышечных слоях, что свидетельствует о высокой инвазивности дрожжевых грибов рода Candida. Лечение ХРУГК предусматривает курсовое назначение системных антимикотиков согласно чувствительности выделенного штамма гриба к противогрибковым препаратам. Однако число неудач при лечении ХРУГК не снижается, несмотря на использование высокоактивных широкоспектральных антимикотиков. В поисках причин упорного, рецидивирующего течения УГК многие авторы изучали состояние иммунитета больных. Установлено участие всего комплекса иммунологической защиты при развитии кандидаинфекции (выработка антител, представленных иммуноглобулинами всех классов, роль комплемента, Т-лимфоцитов, NK-клеток и др.). Доказано, что именно нейтрофильная реакция лежит в основе естественной резистентности и предотвращает прогрессирование оппортунистических микозов [8, 11]. Так, по данным J.Perfect и соавт. (1996 г.), у иммунокомпрометированных пациентов в отличие от иммунокомпетентных многие грибы вызывают инфекцию, проявляющуюся фунгемией. Таким образом, в условиях иммунодефицита штамм гриба, считавшийся непатогенным, может проявлять патогенные свойства, что установлено на основании результатов многочисленных наблюдений за развитием микозов у больных с нейтропенией. Остается неясной значимость разных звеньев иммунитета в развитии инфекции, обусловленной слабопатогенными грибами. На основании собственных исследований С.М.Винокурова и соавт. (2000 г.) сделали вывод об определяющем значении в развитии кандидоза снижения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов на фоне уменьшения их общего числа, что сопровождается выраженной эозинофилией, являющейся компенсаторным механизмом недостаточной фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов. Иную точку зрения высказали В.Л.Белянин и соавт. (2001 г.), которые основывались на результатах экспериментальных исследований с разными по патогенности видами Candida albicans и Candida maltosa. Авторы обнаружили существенные отличия в реакции неспецифической резистентности и установили, что развитие оппортунистических микозов зависит главным образом от количества нейтрофильных лейкоцитов и, в меньшей степени, от их функциональной активности. При развитии микозов, обусловленных первично-патогенными грибами, основное значение приобретает Т-клеточное звено иммунитета. Соответственно, обоснованным и целесообразным является включение в комплекс терапевтических мероприятий пациентам с хроническими рецидивирующими формами УГК иммуномодулирующих лекарственных препаратов в соответствии с выявленными иммунологическими нарушениями. В целом принципы терапии ХРУГК заключаются в применении: 1) патогенетической терапии (своевременное выявление и по возможности устранение факторов риска); 2) этиотропной терапии (применение антимикотиков). При выборе этиотропного лечения необходимо учитывать, что эффективность противогрибкового препарата определяется не столько минимальной ингибирующей концентрацией in vitro, спектром активности, сколько степенью его накопления в участках инфицирования в терапевтических концентрациях. Здесь уместно вспомнить слова Wolf Menhof (1997 г.): «Независимо от того, насколько активно данное противогрибковое средство in vitro, если оно не накапливается в участке инфекции, результаты его применения in vivo окажутся разочаровывающими». В этой связи наибольшее применение при лечении УГК находят противогрибковые препараты полиеновой и азоловой групп; 3) гипосенсибилизирующих препаратов (дрожжевые грибы являются полноценными антигенами); 4) антиоксидантов; 5) витаминотерапии (особенно В1, В2, С, РР); 6) ферментов, улучшающих пищеварение; 7) иммуномодуляции (строго по показаниям!); 8) гепатопротекторов (по окончании курса антимикотика); 9) местного лечения с использованием: а) препаратов йода; б) анилиновых красителей; в) алколизирующих средств; г) местных антимикотиков; д) ФЗТ-мероприятий. Рекомендуется курсовое лечение ХРУГК, включающее 2–3 курса противогрибковых препаратов с перерывом в 7–10 дней, обследование постоянных половых партнеров и при необходимости их лечение. С целью повышения эффективности терапии ХРУК женщин целесообразно наряду с системной противогрибковой терапией проводить местное лечение. Местное лечение осуществляет врач или специально обученная медицинская сестра 1 раз в день в течение 10 дней. Проводятся следующие мероприятия: 1) массаж уретры при полном мочевом пузыре с последующим мочеиспусканием и инстилляцией в уретру растворов антимикотиков; 2) спринцевание влагалища стерильными растворами слабокислых растворов для очищения слизистых оболочек от патологических выделений, затем – влагалищная ванночка с растворами местно-действующих антимикотиков; 3) эндоцервикальное введение местно-действующих антимикотиков; 4) микроклизма с местно-действующим антимикотиком. По нашим данным, местное лечение позволяет повысить эффективность терапии системными антимикотиками у больных ХРУГК почти в 2 раза, 92,3 и 55,6% соответственно. Топика поражения во многом определяет выбор противогрибкового препарата. Так, при диагностированном кандидозном уретрите препаратом выбора является флуконазол, кандидозный проктит требует назначения кетоконазола, в комплекс терапевтических мероприятий УГК, являющегося частным проявлением системного кишечного кандидоза, целесообразно использовать системные полиеновые макролидные антимикотики, в частности натамицин. Выводы Несмотря на арсенал широкоспектральных противогрибковых препаратов, в ряде случаев не удается добиться эффективности терапии, предотвратить рецидивирование заболевания. Наиболее важными возможными причинами рецидивов считаем: 1) неустановленные и неустраненные патогенетические факторы риска; 2) неполный клинический диагноз (например, не диагностирован уретрит и/или проктит); 3) недостаточный объем противогрибковой терапии и/или неправильный выбор группы противогрибковых препаратов; 4) отсутствие обследования и при необходимости лечения полового партнера (реинфицирование); 5) подавление неспецифической резистентности организма; 6) наличие кишечного резервуара Candida spp.; 7) повышение вирулентности Candida spp.; 8) потерю чувствительности Candida spp., обусловленную бактериальной биотой; 9) реакцию немедленной гиперчувствительности; 10) подавление колонизационной резистентности влагалища и снижение местных факторов иммунитета. Повысить эффективность диагностики и лечения ХРУГК могут позволить следующие практические рекомендации: 1) материалом для лабораторного исследования у женщин должно служить отделяемое из всех возможных очагов инфицирования – уретры, заднего бокового свода влагалища, цервикального канала, ампулы прямой кишки; 2) при отсутствии эффекта после первого курса стандартной противогрибковой терапии рекомендуется выполнить культуральное исследование с целью видовой идентификации дрожжевых грибов рода Candida и определения чувствительности выделенного штамма к антимикотикам; 3) обследование и при необходимости лечение постоянного полового партнера; 4) обязательное выполнение местного лечения.