Postmenopauzal'nyy osteoporoz: patofiziologiya, klinicheskie proyavleniya, podkhody k lecheniyu

Full Text

Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению ломкости костей и увеличению риска переломов (определение ВОЗ). Постменопаузальный остеопороз – заболевание, в основе которого лежит прогрессирующая потеря костной ткани после естественной или индуцированной менопаузы, – наиболее распространенная форма остеопороза [41]. Данное патологическое состояние является первичным (инволюционным) процессом, так же как и старческий остеопороз, который встречается у обоих полов после 70 лет, однако, в отличие от постменопаузального остеопороза, характеризуется поражением трубчатых костей. Постменопаузальный остеопороз поражает в первую очередь губчатые кости, поэтому его результатом через 10–15 лет после прекращения менструаций является повышение частоты переломов позвонков и шейки бедра до 35% по сравнению с репродуктивным периодом. В патогенезе заболевания лежит дефицит половых гормонов, приводящий к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции [1]. Уменьшение костной массы происходит особенно быстро в течение 3–4 лет постменопаузы и приводит к потере трабекулярных пластин и возрастанию риска переломов. Роль эстрогенного дефицита в патогенезе остеопороза подтверждают эпидемиологические данные. Остеопороз выявляется у каждой третьей женщины в возрасте старше 50 лет. В Европе, США и Японии им страдают около 75 млн человек [29], и 80% из них составляют женщины [33]. По мере старения населения повышается не только частота остеопороза, но и риск остеопоретических переломов [10, 36, 47]. Распространенность остеопоретических переломов увеличивается с возрастом, приводя к повышению риска смертности [9, 20, 35], болей [10, 16], инвалидизации [29] и других переломов всех типов, включая переломы бедренных костей [21]. Среди женщин с одним переломом в анамнезе уровень смертности с учетом возраста увеличивается на 23% по сравнению с популяционными показателями [23]. Наличие в анамнезе пациенток с постменопаузальным остеопорозом перелома позвоночника повышает относительный риск смерти на 60% [19]. Объясняет повышенный риск смертельного исхода при остеопорозе высокая распространенность фатальных сердечно-сосудистых и легочных заболеваний после перелома [22, 24, 32]. Выделяют непредотвратимые и предотвратимые факторы риска остеопороза [1]. Потеря костной ткани может быть замедлена и даже остановлена при устранении таких предотвратимых факторов риска, как отсутствие физической активности, низкое потребление кальция, первичный гиперпаратиреоз, курение и др. В целом рассматриваются и рекомендуются к выявлению следующие факторы риска. Генетический фактор, который устанавливается по наличию у родственников первой линии низкотравматичных переломов. Факторы окружающей среды, к которым относятся курение, злоупотребление алкоголем, отсутствие физической активности, астеническое телосложение, диета с низким содержанием кальция, недостаточное количество солнечного света. Особенности менструальной функции, среди которых имеют значение ранняя менопауза (до 45 лет) и эпизоды аменореи в репродуктивном возрасте. К потере костной ткани приводят некоторые медикаменты: глюкокортикоиды (от 7,5 мг/сут преднизона более 3 мес), противоэпилептические препараты (фенитоин), передозированная заместительная терапия (тироксин, гидрокортизон), антикоагулянты (гепарин, варфарин). Риск остеопороза повышается при ряде заболеваний, в частности, эндокринопатиях (первичный гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, синдром Кушинга, болезнь Аддисона), болезнях крови (миелома, системный мастоцитоз, лимфома, лейкемия, пернициозная анемия), ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит), желудочно-кишечной патологии (синдромы мальабсорбции, хронические заболевания печени). Клиническая диагностика остеопороза затруднена и не имеет патогномоничных симптомов. Клинические проявления весьма вариабельны: от полного отсутствия субъективных ощущений и жалоб до жалоб на боли в спине, "во всех костях". Выраженные боли в позвоночнике могут свидетельствовать о возникновении одного из основных осложнений остеопороза – перелома позвонков. Непереносимая, изнуряющая боль порою мучает пациентов неделями и месяцами, иногда хроническая боль сохраняется годами. Следствием переломов позвонков становится кифоз – искривление позвоночника, приводящее к уменьшению роста (иногда на 10–15 см), абдоминальная протрузия и горб в верхней части позвоночника. Кифоз в сочетании с болью ограничивает способность больных к повседневной деятельности: у пациентов появляется постоянное чувство страха падения. По мере усиления кифоза теряется ортостатическая стабильность, и в итоге пациент не может передвигаться без посторонней помощи [29]. Наличие переломов позвонков в анамнезе предрасполагает к последующим переломам всех видов. Перелом позвоночника в 2–4 раза увеличивает риск повторного перелома этой же локализации и переломов всех типов, в том числе бедренных костей [22, 28]. С позиций прогноза именно переломы бедренных костей являются наиболее тяжелыми. Относительный риск смерти после переломов бедренных костей в 6 раз выше, чем в популяции того же возраста [7]. Медицинская и социальная значимость переломов и их последствий в совокупности с поздней и не имеющей характерных признаков симптоматикой остеопороза обусловливает необходимость ранней диагностики этого заболевания. В процессе диагностики оцениваются степень тяжести остеопороза (инструментальные методы) и степень активности процесса (биохимические методы). Степень тяжести оценивается по двум параметрам: потере минеральной плотности кости (МПК) и наличию переломов. Для оценки МПК используют инструментальные методы: рентгенографию, одно- и двухфотонную денситометрию (абсорбциометрию), одно- и двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, количественную компьютерную томографию, ультразвуковое исследование пяточной кости. Рентгенография для диагностики остеопении и начальных форм остеопороза неинформативна. Для выявления групп риска развившегося остеопороза и оценки ответа на терапию проводят денситометрию. "Золотым стандартом" среди методов костной денситометрии считается двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (абсорбциометрия) позвоночника и проксимального отдела бедра. Проведение денситометрии в постменопаузе показано всем женщинам старше 65 лет и женщинам более молодого возраста, имеющим один и более факторов риска [34]. Остеопороз характеризуется снижением МПК более чем на 2,5 стандартного отклонения, при остеопении МПК находится в пределах 1–2,5 стандартного отклонения от среднего значения пиковой костной массы молодых здоровых женщин [38]. Оценка степени активности остеопороза проводится по биохимическим маркерам костной резорбции и ремоделирования в крови и моче (щелочная фосфатаза, пиридинолин и др.). Целью терапии постменопаузального остеопороза является снижение частоты переломов. Сохранение костной массы и предотвращение первого перелома позвоночника – жизненно важная задача, определяющая необходимость раннего начала терапии [21]. При наличии двух и более факторов риска и/или снижения МПК необходимо решить вопрос о тактике предотвращения потери костной ткани. В комплексе профилактических мероприятий важное место занимают рекомендации немедикаментозного характера, такие как сбалансированная диета, прием адекватного количества кальция и витамина D, физические упражнения, отказ от курения и избыточного приема алкоголя, предотвращение падений. Естественно, эти рекомендации должны быть максимально индивидуализированы. Для получения хорошего результата по изменению образа жизни необходимо периодически проводить оценку образа жизни конкретной пациентки, модифицируя советы по питанию, физической активности, приему витаминов и минералов и т.д. Риск падения должен быть оценен особо, желательно непосредственно после наступления менопаузы. Начинать лечение постменопаузального остеопороза с целью профилактики переломов следует при снижении МПК (T-критерий) ниже 2,5 вне зависимости от факторов риска и ниже 1,1 при наличии факторов риска (семейный анамнез остеопороза и/или переломов при низком уровне травмы у родственников в возрасте 50 лет и старше, предшествующие переломы, ранняя или преждевременная менопауза, овариэктомия в молодом возрасте, низкая масса тела) [28]. Антирезорбтивная терапия существует в четырех вариантах: женские половые гормоны, препараты кальцитонина (миакальцик), бисфосфонаты, антиэстрогены (селективные модуляторы эстрогенных рецепторов – тамоксифен, ралоксифен). Эффективность методов терапии зависит прежде всего от возраста, который и определяет выбор при прочих равных условиях. У женщин с менопаузальным (климактерическим) синдромом средством первого выбора профилактики и лечения постменопаузального остеопороза является гормональная терапия. Гормональная терапия может быть первой фазой длительной программы профилактики/лечения остеопороза и при отсутствии климактерического синдрома с последующим использованием селективных модуляторов рецепторов эстрогенов и/или бисфосфонатов и терипаратида по показаниям. При нежелании женщины принимать гормоны или при наличии противопоказаний к их назначению, а также при первичном обращении в возрасте старше 60 лет методом первого выбора профилактики и лечения остеопороза становятся бисфосфонаты. Следует отметить, что прием гормонов не исключает возможность использования бисфосфонатов, более того, комбинация гормонотерапии и бисфосфонатов оказывает синергичное действие на МПК. По химической структуре бисфосфонаты являются стабильными синтетическими аналогами пирофосфата, имеющими высокое сродство к гидроксиапатиту, который составляет минеральную основу костной ткани. Антирезорбтивное действие бисфосфонатов на костный метаболизм многопланово. Оно осуществляется благодаря влиянию на обмен кальция: снижению его резорбции из костей и снижению экскреции почками, а также образованию физико-химических связей с гидроксиапатитом в участках резорбции костной ткани [3]. Кроме того, бисфосфонаты воздействуют на процессы резорбции и ремоделирования кости [18]. Костная резорбция зависит от функции остеокластов, которая оценивается по активности протеин-тирозинкиназы (ПТК) и протеин-тирозинфосфатазы (ПТФ), в то время как ингибитор ПТК гербимицин А и ингибитор ПТФ ортованадат демонстрируют антирезорбтивную активность. Бисфосфонаты могут оказывать влияние на фундаментальные фосфатзависимые биохимические процессы. Так, алендронат ингибирует активность как ПТК, так и нескольких представителей семейства ПТФ, в частности ПТФd и ПТФmeg1, т.е. антирезорбтивная активность бисфосфонатов, в частности наиболее изученного алендроната, реализуется и посредством вмешательства в процессы внутриклеточного взаимодействия [37]. Бисфосфонаты уменьшают пул остеокластов за счет подавления их дифференцировки из клеток-предшественников и усиления апоптоза. Также бисфосфонаты положительно влияют на среднюю продолжительность жизни остеоцитов. В итоге эффект бисфосфонатов реализуется в сдвиге баланса костного метаболизма в сторону костеобразования [44]. Наконец, в эксперименте и в нескольких контролируемых исследованиях были выявлены хондропротективные свойства бисфосфонатов, препятствующие деструкции хрящевой ткани [5]. Дополнительное, не вполне изученное свойство бисфосфонатов, это их анальгетический эффект. Согласно наиболее распространенной точке зрения, бисфосфонаты, ингибируя остеокласты, снижают выраженность воспалительной реакции, сопровождающей остеолизис. Однако результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что в анальгетическом эффекте данной группы лекарственных средств реализуются и другие механизмы, например, центральное антиноцицептивное действие, опосредованное через изменение метаболизма кальция [4]. Ионы кальция играют важную роль в эндогенной регуляции болевой чувствительности [6]. В острых ситуациях блокаторы кальциевых каналов проявляют свойства антиноцицептиков, в клинических исследованиях болеутоляющий эффект морфина потенцируется блокаторами кальциевых каналов [45]. В клинических исследованиях установлено, что терапия бисфосфонатами увеличивает МПК в позвоночнике и бедренных костях, способствует сохранению высоты тел позвонков и препятствует снижению роста тела. Бисфосфонаты облегчают боль, связанную с остеопорозом, и этот эффект крайне важен с позиций улучшения качества жизни пациентов. Очень важно и то обстоятельство, что бисфосфонаты значительно снижают риск внепозвонковых переломов [8]. В настоящее время выделяют три поколения бисфосфонатов. • I поколение: этидронат, клодронат; • II поколение: алендронат, памидронат, тилудронат; • III поколение: ризедронат, ибандронат. Одним из наиболее изученных и широко применяемых бисфосфонатов является алендронат. Международные рекомендации по лечению остеопороза и профилактике переломов позвонков предлагают для предотвращения риска повторных переломов у женщин с множественными переломами позвонков назначение ризедроната в сочетании с приемом кальция и витамина D. При наличии остеопороза у женщин, имеющих и не имеющих переломы позвонков в анамнезе, предотвращение риска переломов всех локализаций рекомендуется проводить с помощью алендроната 10 мг/сут или 70 мг один раз в неделю, также с кальцием и витамином D. С позиций предотвращения остеопороза у женщин, имеющих остеопению и факторы риска остеопороза, важно не столько вернуть, сколько стабилизировать показатели МПК. Для достижения этого эффекта доза 5 мг/сут алендроната признается более предпочтительной и рекомендуется к использованию с целью профилактики остеопороза [17, 31, 40]. На фоне приема алендроната уже через 1 мес терапии отмечается снижение маркеров костной резорбции до уровня пременопаузы, в то время как уровни маркеров костеобразования снижаются через 3 мес терапии [5]. Алендронат быстро повышает плотность кости в поясничном отделе позвоночника, показатели которой становятся достоверно выше уже через 6 мес лечения. После 24 мес максимальное повышение МПК позвоночника на фоне еженедельного приема алендроната составляет 6,8%, а ежедневного приема – 7,4% [41]. Через 3 года терапии алендронат, накапливаясь в костной ткани, увеличивает МПК в поясничном отделе позвоночника на 8,8% и шейке бедренной кости на 5,9%, а по окончании 7 лет терапии – на 11,2%. Прием 10 мг/сут алендроната в течение 10 лет приводит к кумулятивному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника на 13,7% от исходного показателя, т.е. при продолжении лечения уровень МПК не достигает плато, а продолжает повышаться в прямой зависимости от дозы и срока терапии. Это увеличение МПК в проведенных исследованиях коррелировало с динамикой биохимических маркеров костной резорбции на 2-м месяце лечения, маркеров остеогенеза – на 6-м месяце терапии. Биохимическое мониторирование лечения важно с прогностической точки зрения, так как изменение показателей маркеров костного метаболизма позволяет прогнозировать минеральную плотность кости на 2-м году терапии [13]. Целью лечебных мероприятий при остеопорозе является профилактика переломов. В результате применения алендроната риск переломов позвоночника, бедра и кисти снижается на 40–50% и предотвращается потеря высоты тела [17, 27]. В исследовании FIT (Fracture Intervention Trial), включавшем 2027 женщин с переломами позвонков в анамнезе, результаты приема 5 мг алендроната ежедневно в течение 2 лет с последующим увеличением дозы до 10 мг/сут в течение заключительных 9 мес исследования сравнивали с плацебо. Частота новых переломов позвонков (включая клинически манифестированные) оказалась на 47% ниже частоты аналогичных переломов в группе плацебо. Сходные результаты были получены по частоте переломов бедра и запястья [2]. Риск переломов бедра снижался на 63% после 18 мес приема алендроната [10], причем снижение риска переломов значительно опережало повышение МПК именно на фоне приема алендроната, что отличает его от других видов антирезорбтивной терапии. Сходный эффект демонстрируют ралоксифен и некоторые представители бисфосфонатов, но суть этого дополнительного протективного влияния в отношении бедренной кости не ясна [39]. В рекомендуемых дозах и при соблюдении режима приема (вертикальное положение тела в течение 30 мин после приема, запивание таблетки стаканом воды) бисфосфонаты обычно хорошо переносятся и характеризуются высокой степенью безопасности для пациентов. К побочным эффектам бисфосфонатов относятся нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При использовании алендроната описаны случаи эзофагита, симптомы которого появляются в пределах 1 мес от начала терапии [17]. Заболевания верхних отделов ЖКТ, затрудняющие эвакуацию пищи из пищевода, такие как ахалазия и пищеводные стриктуры, являются абсолютными противопоказаниями для терапии алендронатом, а гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь рассматривается как относительное противопоказание. Такие заболевания, как гастрит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения, не являются противопоказанием к назначению бисфосфонатов. Алендронату, как и всем препаратам этой фармакологической группы, свойственна низкая абсорбция из кишечника, особенно в присутствии продуктов и лекарственных средств с высоким содержанием кальция и поливалентных катионов. Поэтому с целью минимизации побочных эффектов и увеличения абсорбции лекарственного средства рекомендуется принимать алендронат, запивая таблетку стаканом воды, находясь в вертикальном положении, по крайней мере за 30 мин до завтрака. Побочные эффекты и особенности приема бисфосфонатов могут снижать приверженность пациентов терапии. Но надо критично относиться к негативным реакциям, сопутствующим приему этой группы препаратов. Плацебо-контролируемые исследования выявили частоту жалоб со стороны ЖКТ, составляющую 11% при приеме бисфосфонатов и 13% при приеме плацебо [15]. Побочные реакции реже возникали у пациентов (8%), ранее принимавших бисфосфонаты по сравнению с больными (16%), впервые начавшими использовать этот метод терапии. В целом даже столь длительное лечение, как 10-летнее использование бисфосфонатов, хорошо переносилось мотивированными пациентами, практически не отмечавшими побочных эффектов [46]. Оптимальная продолжительность терапии бисфосфонатами не установлена. Очевидно, 6-месячный курс приема бисфосфонатов недостаточен для длительной программы предотвращения остеопороза и переломов, так как за 6–9 мес после отмены лечения биохимические маркеры костного метаболизма возвращаются к исходному уровню [43]. С другой стороны, у женщин, принимавших бисфосфонаты в течение 6–7 лет, минеральная плотность кости сохраняется на достигнутом уровне в течение первых двух лет после прекращения терапии [26], хотя биохимические маркеры реагируют на отмену лечения непосредственно после его окончания. Прием алендроната в дозе 5 мг в течение 5 лет у женщин с остеопенией стабилизировал костную массу позвоночника, бедра и организма в целом и имел сходные итоговые показатели по МПК в сравнении с режимом приема алендроната в дозе 20 мг в течение 3 лет. Потеря костной массы, закономерно возобновляющаяся после отмены лечения, происходит со скоростью, характерной для ранней постменопаузы, следовательно, протективный эффект бисфосфонатов в отношении остеопороза и переломов сохраняется в течение нескольких лет [40]. В настоящее время в России зарегистрировано несколько препаратов, содержащих алендронат, к ним относятся Фосамакс® оригинальный алендроната натрия тригидрат 70 мг 1 раз/нед и 10 мг/сут и Осталон® производства ОАО "Гедеон Рихтер". Проведенные исследования по сопоставимости действия этих двух препаратов in vitro и in vivo показали полную их биоэквивалентность. В Венгрии проведено постмаркетинговое исследование IV фазы по изучению эффективности и переносимости Осталона® в течение 12 мес терапии пациентов с остеопорозом. В исследование были включены 4360 пациентов с остеопорозом из 294 центров, большинство (73,4%) из которых были женщины с постменопаузальным остеопорозом. Исследование продемонстрировало положительный эффект Осталона® на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра: у 72,5% пациентов прирост составил более 5%, и только у 2,83% было снижение МПК более 5%. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение маркеров костеобразования: щелочной фосфатазы и остеокальцина и более значимое снижение маркера костной резорбции – С-телопептида коллагена I типа. Переносимость препарата была хорошей. Были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с поражением ЖКТ, однако они встречались достаточно редко. При этом отличную переносимость отметили 88,3% пациентов через 6 мес и 77,1% через 12 мес лечения, а плохую – лишь 0,7 и 0,2% соответственно. Таким образом, проведенное исследование показало, что препарат Осталон® эффективен, безопасен у пациентов с остеопорозом и может использоваться в ежедневной клинической практике [14]. Сравнительные исследования эффективности разных методов антирезорбтивной терапии позволяют сделать вывод о сопоставимом влиянии всех видов лечения на минеральную плотность кости. Исключение составляет кальцитонин, терапия которым приводит к меньшему повышению МПК по сравнению с алендронатом, назначаемым в дозе 10 мг. Так, прирост МПК после 1 года терапии алендронатом составил 5,16% в поясничном отделе позвоночника, кальцитонином – 1,18%, в шейке бедра – 2,78 и 0,58% соответственно [11]. В отношении риска переломов было выявлено, что гормональная терапия эстрогенами и прогестинами повышает МПК и уменьшает риск переломов как позвонков, так и других локализаций [48]. Бисфосфонаты и гормоны обладают сравнимым влиянием на МПК. Совместное назначение этих лекарственных средств увеличивает их лечебный и профилактический потенциал [5]. Однако заместительная гормональная терапия имеет ряд ограничений по состоянию общего здоровья пациенток и возрасту. При наличии противопоказаний к проведению гормональной терапии либо при обращении пациенток в возрасте старше 60 лет бисфосфонаты становятся первой линией терапии постменопаузального остеопороза. Частота переломов уменьшается и на фоне применения других антирезорбтивных препаратов (кальцитонина, ралоксифена), но установлено, что при одинаковом увеличении МПК наибольшим позитивным потенциалом в отношении риска переломов всех локализаций обладают бисфосфонаты, а в группе бисфосфонатов – алендронат, редуцирующий относительный риск внепозвонковых переломов в среднем на 50%, по сравнению с 25% при применении ризендроната [39]. Наконец, важным преимуществом бисфосфонатов перед другими видами антирезорбтивной терапии является персистенция лечебного эффекта после окончания терапии. В то время как прекращение терапии другими антирезорбтивными препаратами немедленно знаменуется возобновлением потери костной массы, после отмены алендроната МПК сохраняет достигнутые значения в пределах 2 лет при условии достаточно длительного предшествующего приема несмотря на быстрое изменение маркеров костной резорбции. Фармакотерапия бисфосфонатами позволяет добиться существенного сокращения потерь костной массы и достигнуть нормализации и стабилизации показателей костного обмена, снижения риска возникновения переломов и улучшения качества жизни больных. Будучи одной из составляющих общей программы по увеличению продолжительности и качества жизни женщин в постменопаузе терапия бисфосфонатами должна шире назначаться с целью профилактики остеопоретических переломов. Выбор дозы и режима назначения может варьировать в зависимости от конкретных целей, состояния скелета пациентки, ее возраста, переносимости терапии. Антирезорбтивную терапию постменопаузального остеопороза следует назначать при показателях МПК менее 2,5 SD вне зависимости от факторов риска остеопороза и 1,1–2,5 SD – при наличии факторов риска. Препаратом выбора является алендронат в сочетании с приемом витамина D и кальция. Нет никаких сомнений в том, что время начала и длительность терапии определяют ее протективный эффект, но даже непродолжительные циклы приема бисфосфонатов оказывают положительное воздействие на процессы ремоделирования кости. Лечение остеопороза представляет собой в настоящее время многоэтапный процесс, но на одном из этих этапов в комплекс терапии должны включаться бисфосфонаты.

About the authors

I V Kuznetsova

Yu B Uspenskaya

References

Supplementary files