Akusherskie i perinatal'nye iskhody u zhenshchin, poluchavshikh Dyufaston® vo vremya beremennosti Profilaktika venoznykh tromboembolicheskikh oslozhneniy u beremennykh

Full Text

Введение Стероидный гормон прогестерон является ключевым компонентом в комплексной регуляции нормальной репродуктивной функции женского организма. Во многих исследованиях отмечается, что снижение уровня циркулирующего прогестерона приводит к запоздалой имплантации или ее отсутствию [1–3]. Гормон имеет важное значение для процесса имплантации вследствие оказываемых эффектов на матку и развивающуюся бластоцисту. Индукцию пролиферации клеток матки в ранние сроки беременности обеспечивают специфические гормоны роста, многие из которых находятся под контролем прогестерона. Важную роль в этих процессах имеет утероглобин, его транскрипция также осуществляется благодаря прогестерону. Прогестерон подавляет сократительную активность миометрия во время беременности, при этом описывается ряд механизмов: влияние на концентрацию внутриклеточного кальция, уровень простагландинов, релаксин и окситоцин [4]. Прогестерон и его производные используются для лечения угрожающего аборта более 50 лет. Известно, что во многих случаях самопроизвольное прерывание беременности происходит вследствие недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), когда желтое тело продуцирует субоптимальное количество прогестерона, что приводит к нарушению развития эндометрия [1, 5–7]. Диагноз и клиническое описание НЛФ были предложены Jones в 1949 г. [3]. НЛФ неразрывно связана с привычным невынашиванием, бесплодием, а также проблемами при экстракорпоральном оплодотворении [1, 5–8]. Экзогенное введение препаратов прогестерона является одним из основных вмешательств с целью лечения угрозы прерывания и привычной потери беременности. Для этого в мире используются различные виды и формы введения препаратов, однако число их ограничено. Известно, что медроксипрогестерона ацетат противопоказан в любые сроки беременности, а 17-гидроксипрогестерона капроат – в ранние сроки гестации, поэтому может использоваться для профилактики преждевременных родов только с 16 нед [8–11]. В настоящее время исследования фокусируются на применении дидрогестерона [1, 9–18]. Это ретропрогестерон с хорошей пероральной биоактивностью, являющийся активным метаболитом прогестерона без андрогенных свойств. Имеются рандомизированные контролируемые исследования, в которых показано, что применение препарата улучшает исход с высокой частотой пролонгирования беременности. Так, по данным M.Omar и соавт. [11], положительный эффект достигается в 95,6%, а согласно M.El-Zibdeh и соавт. [10] – в 86,6%. В работе E.Jauniaux и соавт. [19] относительный риск невынашивания на фоне применения производных прогестерона уменьшается до 0,39 по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Высокая частота успешного исхода беременности на фоне назначения дидрогестерона объясняется двумя основными механизмами [8]. Предполагается, что прогестерон играет важную роль в установлении и адекватности иммунного ответа в ранние сроки беременности. В присутствии дидрогестерона лимфоциты беременных женщин выделяют белок, который называется прогестерониндуцируемый блокирующий фактор (ПИБФ). Этот белок обеспечивает иммуномодуляторный и антиабортивный эффект за счет позитивного влияния на иммунный ответ Th2-цитокинов, которые "защищают беременность" [1, 18, 20, 21, 23]. Кроме того, дидрогестерон и его метаболиты существенно отличаются от прогестерона за счет изменения уровня молекулярных сигналов в эндотелии сосудов человека, что оказывает влияние на сосудистый кровоток [8]. Проводились исследования, в которых пытались установить влияние экзогенно вводимых гормонов (эстрогены и гестагены изолированно) на частоту врожденных пороков развития плода и онкологических заболеваний у детей [24]. Существенных различий в частоте данной патологии на фоне гормональной терапии и без нее не установлено. В другом исследовании [25] не выявлено связи между применением половых стероидов и пороками развития наружных гениталий. В работе S.Carmichael и соавт. [26] приводятся сведения, согласно которым использование прогестинов в сроки от 4 до 14 нед может увеличивать риск развития гипоспадии второй и третьей степени. Но при более детальном изучении статьи становится понятным, что подобные выводы не являются доказательными. Основные сведения были получены при телефонном анкетировании матерей (n=42), у которых родились дети с гипоспадией. В списке прогестинов перечисляются гели и кремы, прометриум, медроксипрогестерона ацетат, в 30 из 42 случаев вид препарата не уточнен. Часть пациенток принимали гормональные препараты для контрацепции в первые 3 мес беременности. Авторы заключают, что эффективность и риск использования прогестерона и его производных для лечения проблем фертильности или осложнений беременности требуют дальнейших разработок и уточнений. Цель исследования – изучить акушерские и перинатальные исходы у женщин, которые получали Дюфастон® во время беременности. Материалы и методы Для достижения поставленной цели проведено трехэтапное ретроспективное исследование. На первом этапе были составлены списки женщин, которые, по данным специализированных кабинетов и женских консультаций, получали Дюфастон® во время беременности. Основными показаниями к назначению препарата являлись угроза прерывания беременности в I триместре, невынашивание в анамнезе, бесплодие эндокринного генеза, применение вспомогательных репродуктивных технологий. Дюфастон® назначали в дозировке по 10 мг 2 раза в день с момента диагностики беременности или этапа прегравидарной подготовки. Курс применения препарата продолжался до 16 (иногда до 20) нед с постепенным снижением дозы. Случаев непереносимости препарата или его отмены во время курса терапии не было. На втором этапе изучали индивидуальные карты и истории родов за период 2005–2007 гг., в которых анализировались анамнез, информация о течении беременности, родов и раннего неонатального периода. Число женщин (n=511) и родившихся детей (n=523) не совпадает, так как в 12 случаях была многоплодная беременность. Средний возраст пациенток составил 29,6±2,81 года (19–43 лет). Большинство женщин работали, при этом среднее специальное и высшее образование имели 89,6% обследованных. На третьем этапе исследования изучены соответствующие амбулаторные карты детей в детских поликлиниках Петрозаводска (n=364), а также проведен опрос группы родителей по телефону (n=69). Остальные дети (n=90) выбыли из-под наблюдения в другие регионы, или медицинская документация по различным причинам была недоступна. На заключительном этапе работы в статистическую обработку мы включили только верифицированные сведения о здоровье детей, которые получили из медицинских источников (n=364). Возраст детей на момент завершения исследования составил от 5 мес до 3 лет. Результаты Изучение анамнеза позволило установить, что только 95 (18,9%) женщин были первобеременными. У 416 пациенток были в прошлом беременности, но лишь у 85 (24,4%) из них в анамнезе отмечены одни роды. У 88 (17,2%) обследованных проведен 1, у 47 (9,9%) – 2 искусственных аборта. Самопроизвольное прерывание беременности в I триместре имели 172 (33,7%) пациентки, в том числе 37 – 2 раза и более. У 91 (17,8%) обследованной была неразвивающаяся беременность в ранние сроки, подтвержденная результатами гистологического исследования. У 18 (3,5%) пациенток отмечены операции по поводу нарушенной внематочной беременности. Большинство женщин перенесли гинекологические заболевания в различных сочетаниях (табл. 1). У 33 (6,5%) женщин на этапе лечения бесплодия проведено экстракорпоральное оплодотворение с положительным эффектом. В структуре соматической патологии до наступления беременности следует отметить ожирение (55–10,8%), хронический пиелонефрит (58–11,4%), заболевания щитовидной железы (108–21,1%), артериальную гипертензию (71–13,9%), хроническую герпетическую инфекцию (73–14,3%). Остальные заболевания встречались редко и не могли в дальнейшем оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и перинатальные исходы. В табл. 2 представлены данные о заболеваниях и осложнениях во время данной беременности. Как видно из данных, более чем у половины женщин в I половине беременности была клиническая картина угрозы прерывания (угрожающий или начавшийся аборт). Истмико-цервикальная недостаточность диагностирована у 5,3% пациенток в конце I триместра. В ряде случаев осуществлялась хирургическая коррекция. В 12 (2,3%) случаях имелась многоплодная беременность. Частота железодефицитной анемии составила 17,2%. Во II половине беременности увеличилась частота железодефицитной анемии (34,8%) и инфекций мочевыводящих путей (9,0%). Частота угрозы прерывания, требующая госпитализации, снизилась до 17,8%. Средняя прибавка массы тела составила 9,7±1,89 кг. Что касается гестоза, то его частота у обследованных женщин была ниже, чем в популяции (9,4%), при этом случаев тяжелой преэклампсии не отмечено. Задержка развития плода выявлена у 43 (8,4%) женщин, а проявления хронической гипоксии – у 54 (10,6%). У 455 (89,1%) женщин были срочные роды. У 35 (6,8%) обследованных произошли преждевременные, а у 21 (4,1%) – запоздалые роды. Вагинальные роды отмечены у 379 (74,2%) женщин. Операция кесарева сечения выполнена у 132 (25,8%) женщин. Показания к плановому оперативному родоразрешению являлись относительными, связанными с отягощенным акушерским анамнезом, возрастом первородящих, бесплодием, привычным невынашиванием, экстракорпоральным оплодотворением, многоплодной беременностью, тазовым предлежанием плода. Частота экстренного оперативного родоразрешения была невысокой (19,8%) и обусловливалась отслойкой нормально расположенной плаценты, гипоксией плода в родах, клинически узким тазом. Как было сказано, всего родились 523 ребенка. У 32 (6,1%) новорожденных при рождении оценка по шкале Апгар составила 6–7 баллов, у 5 (0,96%) детей – 4–5 баллов. Случаев тяжелой асфиксии не выявлено. Средняя масса детей составила 3460±571,4 г (1860–4600 г). Следует обратить внимание, что 61 (11,7%) ребенок имел массу тела 4000 г и более. Гипотрофия диагностирована у 52 (9,9%) детей. Случаев антенатальной и ранней неонатальной смертности в представленной группе не было. Течение раннего неонатального периода удалось проследить у всех новорожденных. Данные представлены в табл. 3. Как видно из представленных данных, основные заболевания и осложнения, диагностированные у новорожденных в родильном доме, связаны с недоношенностью и незрелостью, а также перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза. Выявлены 14 (2,7%) детей с незначительными врожденными аномалиями кожи, мышц и костей. В 1 случае (0,2%) имелась гипоспадия легкой степени. Других пороков развития на этапе родильного дома в представленной группе детей не диагностировано. Дальнейшее изучение здоровья детей проводили на базах детских поликлиник Петрозаводска (n=364). В табл. 4 представлены данные о выявленных заболеваниях и осложнениях у детей до 1 года. Как видно, все заболевания и осложнения у детей до 1 года можно условно разделить по времени и генезу возникновения. В детской поликлинике продолжали выявляться аномалии развития, связанные, преимущественно, с врожденной патологией костно-мышечной системы (грыжа, дисплазия тазобедренных суставов, короткая уздечка языка, плосковальгусная стопа). В единичном случае встретился незавершенный поворот почек. У 5 (1,4%) детей была сообщающаяся водянка яичек. В 3,8% отмечено функционирующее овальное окно. У остальных детей патологию можно было связывать с последствиями перенесенной внутриутробной гипоксии (перинатальное поражение ЦНС), особенностями вскармливания и режима (рахит, анемия, приобретенная гипотрофия и паратрофия), инфекционными и кожно-аллергическими заболеваниями. Обсуждение Наше исследование показало, что большинство обследованных женщин имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и относились к группе риска по невынашиванию. Об этом свидетельствует высокая частота угрозы прерывания в I половине периода гестации (50,9%). Косвенным подтверждением высокой эффективности лечения Дюфастоном® является снижение угрозы прерывания во II половине беременности до 17,8%, а также благополучные перинатальные исходы у всех женщин, в том числе при многоплодии. Следует отметить, что у пациенток, получавших Дюфастон®, была низкая частота задержки развития плода (8,4%) и гестоза (9,4%), при этом случаев тяжелой преэклампсии не отмечено. Эти результаты совпадают с данными других исследователей [9, 27], согласно которым прогестерон и его производные оказывают профилактический и лечебный эффект в отношении гипертензии, вызванной беременностью. Мы также предполагаем, что лечение Дюфастоном® способствовало профилактике первичной плацентарной недостаточности, так как родились 11,7% крупных детей, а частота гипотрофии не превышала 9,9%. При этом необходимо учесть, что обследованные женщины имели отягощенный анамнез и высокий перинатальный риск. Подобную ситуацию можно объяснить одним из возможных механизмов действия дидрогестерона, в частности на эндотелий сосудов и кровоток, что представлено в работе S.Daya [8]. Преждевременные роды произошли у 6,8% женщин. Однако следует отметить, что в большинстве случаев преждевременные роды были при сроке 33–36 нед, что значительно улучшало прогноз для выхаживания новорожденного, а минимальная масса плода при рождении составляла 1860 г. Высокая частота (25,8%) оперативного родоразрешения объясняется особым контингентом женщин, которые длительно лечились по поводу различной гинекологической и эндокринной патологии, способствовавшей развитию бесплодия и невынашивания в анамнезе. Операцию кесарева сечения в подавляющем большинстве (80,2%) случаев выполняли в плановом порядке по относительным показаниям. Частота асфиксии новорожденных легкой и средней степени составила 7,1%. Обращает на себя внимание, что, несмотря на наличие преждевременных родов в данной группе, средняя масса детей при рождении составила 3460 г, при этом крупные дети были у 11,7% женщин. Как в периоде ранней адаптации, так и при наблюдении в детской поликлинике на протяжении 1 года жизни мы не выявили тяжелых врожденных пороков развития. Частота врожденной патологии была невысокой и не превышала аналогичный показатель в регионе. Преимущественно отмечены врожденные аномалии костно-мышечной системы, которые поддаются консервативным методам лечения и в большинстве случаев не требуют хирургической коррекции. У 1 новорожденного мальчика была выявлена гипоспадия (0,2%). Частота данного порока развития колеблется в широких пределах в различных географических регионах. Например, частота гипоспадии в Дании составляет 1%, а в Финляндии – 0,27% [28]. По данным L.Baskin и соавт. [29], частота гипоспадии в США встречается в соотношении 1:250 новорожденных или 1:125 мальчиков. В другой работе приводятся данные о том, что гипоспадия отмечается в 3–4 случаях на 1000 живорожденных [26]. Этиология гипоспадии многофакторная. Большинство случаев гипоспадии классифицируется как идиопатические. Немаловажное значение принадлежит генетическому компоненту (мутация гена), что подтверждается семейными случаями [28]. Известно о неблагоприятном влиянии химических факторов внешней и производственной среды (дибутилфтолат, диоксин, инсектициды, гербициды, фунгициды, компоненты пластмасс, ДДТ) и лекарственных средств (диэтилстильбэстрол, финастерид, кодеин). Гипоспадия чаще встречается у мальчиков, родившихся с низкой массой тела [28, 29]. Кроме того, к факторам риска данной врожденной аномалии относятся вегетарианство, старший возраст матери, грипп в I триместре. Придается значение нарушению сперматогенеза у отца, в частности изменению морфологии и снижению подвижности сперматозоидов [29]. В нашем исследовании частота гипоспадии составила 0,2% (на 523 родившихся детей). В перерасчете на число мальчиков этот показатель равен 1:260, что меньше, чем аналогичный показатель в цитируемых работах [26, 28, 29]. При обследовании и динамическом наблюдении детей до 1 года диагностирован ряд врожденных аномалий (пупочная грыжа, функционирующее овальное окно, незавершенный поворот почек, сообщающаяся водянка яичек). Большинство этих аномалий носит функциональный характер. Известно, что закрытие овального окна у половины детей происходит только к 2-летнему возрасту, а водянка яичек в 50% случаев проходит самостоятельно. Существенных особенностей в психомоторном развитии детей, по данным медицинской документации, мы не выявили. У 12,1% в течение 1 года жизни отмечен синдром пирамидной недостаточности (мышечный гипертонус). Заключение Проведенное исследование показало хорошие отдаленные результаты лечения женщин с риском невынашивания беременности, которые получали Дюфастон® в I триместре. Несмотря на отягощенный акушерско-гинекологический анамнез у пациенток, беременность была пролонгирована во всех случаях и завершилась родами без перинатальных потерь. Кроме того, по нашим данным, указанная терапия способствовала профилактике первичной плацентарной недостаточности, снижению частоты гестоза и отсутствию его тяжелых форм. Изучение перинатальных исходов установило, что частота врожденных аномалий развития у новорожденных была незначительной и не превышала показатель в регионе (2,9–3,1% в последние годы), а в структуре преобладали пороки костно-мышечной системы. Назначение препарата женщинам группы риска по невынашиванию (угроза прерывания и привычная потеря беременности, бесплодие эндокринного генеза, применение вспомогательных репродуктивных технологий) является одним из высокоэффективных и безопасных методов лечения в современном акушерстве.

About the authors

E G Gumenyuk

T A Vlasova

T L Kormakova

References

Supplementary files