Profilaktika venoznykh tromboembolicheskikh oslozhneniy u beremennykh

Full Text

Фатальная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается ведущей причиной материнской смертности во всем мире. Частота тромбоэмболических осложнений у беременных с заболеваниями вен значительно выше, чем в популяции, и достигает 10%. Истинную частоту венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности трудно определить, поскольку симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА – одышка, тахикардия, боли в ногах – часто встречаются во время беременности и обычно не являются результатом данного осложнения, отражая в большей мере физиологические изменения. Кроме того, во время беременности снижается диагностическая ценность различных методов выявления ТГВ, например, вследствие сдавления беременной маткой подвздошных вен и нижней полой вены; остается вопрос о радиационной нагрузке на плод при использовании рентгенологических методик, изотопного сканирования. Все это часто приводит зачастую к недооценке частоты данного осложнения во время беременности. Тем не менее, несмотря на все эти трудности, считают, что частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности в 4–6 раз превосходит таковую у небеременных женщин, сопоставимых по возрасту, а ТЭЛА остается значимой причиной материнской смертности. Более того, вероятность неблагоприятного исхода беременности у женщин, перенесших ТГВ во время этой беременности, выше по сравнению с нормально протекающей беременностью. Риск ТГВ и ТЭЛА распространяется и на послеродовый период, составляя до 50% от всех случаев ВТЭО, связанных с беременностью. К сожалению, риск развития данного осложнения во время беременности трудно реально оценить, так как это связано с многими факторами, которые не всегда легко выявить при физикальном и клиническом обследовании. Таким образом, трудно выявить тех беременных из группы риска, которым польза от назначения профилактической терапии антикоагулянтами существенно превысит риск от их назначения. Несмотря на относительно большое количество публикаций по данной теме, проблема остается неразрешенной. Беременность и послеродовой период создают благоприятные условия для тромбообразования, включающие все элементы: стаз крови, гиперкоагуляцию, повреждение сосудов. Беременность связана с увеличением концентраций в плазме факторов коагуляции и ингибиторов фибринолиза, изменениями характера венозного тока крови и сосудистой стенки. Вероятность тромбоэмболических осложнений во время нормальной беременности и послеродового периода увеличивается многократно, вследствие изменений коагуляционных и фибринолитических свойств крови. По мере прогрессирования беременности в крови матери увеличивается коагуляционный потенциал за счет прироста количества фибриногена. Его концентрация в плазме начинает повышаться с 3-го месяца беременности, достигая пика (4–6 г/л) в конце ее. Кроме того, постепенно увеличивается активность факторов (VIII, IX, X, XI и XII), составляющих внутренний путь свертывания крови, а также факторов внешнего пути (II, V, VII, X), вызывающих повышение протромбинового индекса. В целом в конце беременности постепенно возникает состояние повышенной свертываемости крови. Состояние гиперкоагуляции компенсируется многими факторами, в том числе протеином С, S, антитромбином III. Однако этот баланс является нестойким. Например, физиологический процесс послеродового отторжения плаценты сопровождается большим выбросом тромбопластина и резким выключением плацентарных факторов противосвертывающей системы, что приводит к активации всех компонентов. Повреждение эндотелия сосудов (при преждевременной отслойке плаценты, гестозе, воспалительных изменениях при тромбофлебите и флеботромбозе и других состояниях) также может привести к аналогичным последствиям с последующей активацией системы гемостаза. Антикоагулянтная терапия во время беременности Антикоагулянты во время беременности назначают для предотвращения и лечения ВТЭО, профилактически у женщин с протезированными клапанами, тромбофилии и ряде других осложнений беременности, хотя назначение антикоагулянтов во время беременности всякий раз представляет проблему, заставляющую взвешивать все "плюсы и минусы" данного лечения. Для профилактики и лечения ВТЭО доступны следующие антикоагулянты: производные кумарина (варфарин и др.), гепарин и его производные (нефракционированные гепарины – НГ, низкомолекулярные гепарины – НМГ) и гепариноиды, непрямые ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс) и прямые ингибиторы тромбина (гирудин и его производные, олигопептиды). Прямые ингибиторы тромбина перорального введения (в частности, ксимелагатрана) имеют высокую эффективность для профилактики и лечения ВТЭО у небеременных пациентов, аналогичную применению варфарина. Применение прямых ингибиторов тромбина в эксперименте на животных, несмотря на их проникновение через плаценту и переход в материнское молоко, показало отсутствие повреждающего действия на плод. Однако на данный момент имеется крайне мало данных об их безопасности во время беременности. Основываясь на безопасности, НГ и НМГ являются антикоагулянтами выбора во время беременности в тех ситуациях, в которых их эффективность доказана. Накопленный опыт по использованию НМГ и гепариноидов для предотвращения и лечения ВТЭО во время беременности свидетельствует о том, что НМГ и гепариноиды (данапароид натрия), как минимум, так же эффективны и безопасны, как НГ у пациентов с ТГВ, и о профилактическом применении в хирургии. Доказано, что НМГ (и гепариноиды) не проникают через плаценту, и в результате многих клинических исследований подтверждена безопасность НМГ для плода. Потенциально НМГ имеют преимущества по сравнению с НГ, поскольку они реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ), имеют более длительный период полужизни и более предсказуемый дозозависимый ответ, с возможностью однократного введения в сутки и меньшей вероятностью развития остеопороза. Аллергические кожные реакции при использовании НМГ и НГ встречаются редко и представляют собой зуд, эритематозные инфильтрированные бляшки, проходящие после отмены препарата. Поскольку ГИТ может быть в виде изолированных кожных проявлений, это осложнение следует исключить при развитии подобных манифестаций. Фетальные осложнения антикоагулянтной терапии Потенциально существуют два осложнения со стороны плода при терапии материи антикоагулянтами: тератогенность и кровотечение. Ни НГ, ни НМГ не проникают через плаценту, соответственно, не имеют потенциальной возможности вызвать кровотечение или оказать тератогенное действие у плода, хотя кровотечение в месте соединения плаценты с маткой возможно. Результаты многих исследований статистически значимо подтверждают безопасность НМГ/НГ-терапии для плода. Напротив, производные кумарина проникают через плаценту и потенциально могут вызывать кровотечение у плода и тератогенность. Производные кумарина могут вызывать как эмбриопатию, включающую назальную гипоплазию и/или уродства костей и хрящей, напоминающие пункционную хондромаляцию эпифизов конечностей, после применения антагонистов витамина К в I триместре беременности, так и нарушения центральной нервной системы при использовании на любом сроке беременности. Вероятно, эти препараты безопасны в первые 6 нед беременности, но потенциально тератогенны в случае их приема с 6 по 12-ю неделю гестации. И хотя в ряде исследований сообщали об успешном использовании кумаринов во II и III триместрах, которое не было связано с врожденными пороками и нарушениями развития потомства, психоневрологические проблемы у этих детей отмечались чаще. Кроме того, антагонисты витамина К обусловливают антикоагулянтный эффект у плода, что вызывает тревогу, особенно в момент родоразрешения, когда сочетание антикоагуляционного действия препарата и сдавления в родах может привести к развитию кровотечения и кровоизлияний у новорожденного. Оценка риска развития ВТЭО Считают, что частота тромбозов во время беременности в общей популяции женщин в среднем составляет 0,42%, увеличиваясь в послеродовом периоде до 3,5%, частота ТЭЛА – 0,09–0,7 на 1000 рожденных живыми детей. По-видимому, не существует различий в частоте развития ВТЭО в зависимости от триместра беременности, хотя имеются различия по локализации: ТГВ чаще развивается в левой нижней конечности (приблизительно в 90% случаев), возможно, в результате сдавления во время беременности левой подвздошной вены правой подвздошной артерией в месте их перекрещивания. Кроме того, в послеродовом периоде риск ВТЭО достоверно возрастает. Имеющиеся данные позволяют предположить более высокий риск ВТЭО после кесарева сечения (особенно экстренного), по сравнению с вагинальными родами. Тромбоз глубоких вен обычно начинается в венах голени, откуда может распространяться проксимальнее и, в последующем, оторвавшись привести к ТЭЛА. Каждая из этих стадий ВТЭО (т.е. тромбоз вен голени, глубоких вен бедра, ТЭЛА) может сопровождаться характерными симптомами или протекать бессимптомно. Выраженность симптомов зависит от протяженности тромба, развития коллатералей, тяжести сосудистой окклюзии и степени воспалительных изменений. Дополнительным фактором, влияющим на проявление симптомов ВТЭО, является способность пациента перенести тромбоз: например, ТЭЛА легкой или средней степени тяжести может протекать бессимптомно у относительно здорового в остальном отношении субъекта или привести к гибели при наличии сопутствующих сердечно-легочных заболеваний. Идентификация пациентов высокого риска ВТЭО 1. Наличие в анамнезе ВТЭО 2. Наследственные тромбофилические состояния 3. Хирургическое вмешательство 4. Семейный анамнез 5. Другие факторы риска Профилактика ВТЭО во время беременности Риск ВТЭО во время беременности колеблется от 0,05–1,8%, с частотой рецидива 1,4–11,1%. Внедрение компрессионного трикотажа и систем перемежающейся пневмокомпрессии позволяет снизить частоту ВТЭО на 40% (с учетом противопоказаний). Данные методики должны быть рекомендованы всем беременным группы риска. Наличие эпизода ВТЭО до беременности Пациенткам с единичным эпизодом ВТЭО, вызванным транзиторным фактором, который в настоящее время отсутствует, рекомендуют клиническое наблюдение и послеродовые антикоагулянты. Если предыдущий эпизод ВТЭО был связан с беременностью или приемом эстрогенов или присутствуют дополнительные факторы риска (например ожирение), рекомендуют начать профилактику антикоагулянтами во время беременности. Пациенткам с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭО, которые не получали длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические дозы НМГ или мини-дозы НГ или средние дозы НГ или клиническое наблюдение с последующим назначением антикоагулянтов после родов. Пациенткам с единичным эпизодом ВТЭО и тромбофилией (подтвержденной лабораторно) или семейным анамнезом тромбозов и не получавших длительно антикоагулянты рекомендуют профилактические или средние дозы НМГ, мини-дозы или средние дозы НГ с назначением антикоагулянтов в послеродовом периоде. Женщинам с дефицитом антитромбина в сочетании с гетерозиготной или гомозиготной мутацией по протромбину или Лейденовскому фактору рекомендуют средние дозы НМГ или средние дозы НГ. Женщинам с множественными эпизодами (2 и более) ВТЭО и/или женщинам, получавшим длительно антикоагулянты (например, по поводу предыдущего эпизода ВТЭО), рекомендуют индивидуально подобранную дозу НГ или НМГ с последующим длительным назначением антикоагулянтов после родов. Тромбофилия и ВТЭО, связанные с беременностью Антитромбиндефицитным женщинам, имеющим гетерозиготную мутацию протромбина или Лейденовскую мутацию, или гомозиготных по указанным состояниям, без предшествующих эпизодов ВТЭО, рекомендуют активную профилактику. Всем другим пациенткам при отсутствии предшествующих эпизодов ВТЭО и подтвержденной лабораторно тромбофилии рекомендуют наблюдение или профилактические дозы НМГ или мини-дозы НГ с продолжением антикоагулянтов после родов. Ведение женщин длительно получавших антагонисты витамина К, планирующих беременность Женщинам, нуждающимся в приеме антагонистов витамина К, планирующим беременность, рекомендуется чаще проводить тесты на беременность и перевести их на НГ или НМГ вместо варфарина с началом беременности (до 6-й недели беременности). Лечение ВТЭО во время беременности Женщинам с ВТЭО, развившимся во время беременности, рекомендуют индивидуально подобранные дозы НМГ на протяжении всей беременности или внутривенно НГ (болюсно с последующим введением для поддержания АЧТВ в терапевтическом диапазоне) в течение минимум 5 дней с последующим переходом на НГ или НМГ на всю оставшуюся беременность. Антикоагулянты следует вводить в течение 3–6 мес послеродового периода. Перед плановым родоразрешением рекомендуют отменить гепарин за 24 ч до родоразрешения. Тромбофилия и осложнения беременности Женщинам с привычной потерей беременности (3 и более), а также с наличием в анамнезе тяжелых форм гестоза, отслойки плаценты, внутриутробной гибели плода и замершей беременностью рекомендуют скрининг на врожденную тромбофилию и антифосфолипидные антитела (АФА). Женщинам с АФА и анамнезом выкидышей (2 и более) или одной и более потерей беременности на более позднем сроке, гестозом, внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП) или отслойкой плаценты рекомендуют аспирин и мини-дозы или средние дозы НГ или профилактические дозы НМГ. Женщинам, имеющим мутацию метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), рекомендуют поддерживающие дозы фолиевой кислоты в период зачатия, а уже беременным начинать как можно скорее и продолжать прием на протяжении всей беременности. Женщинам с врожденными тромбофилическими мутациями и повторными выкидышами, потерей беременности в более поздние сроки, тяжелой формой гестоза в анамнезе, отслойкой плаценты рекомендуют терапию аспирином низкими дозами и профилактическое назначение мини-доз гепарина или профилактических доз НМГ с продолжением приема антикоагулянтов в послеродовом периоде. Женщины с АФА и анамнезом венозного тромбоза обычно получают антикоагулянтную терапию в связи с высоким риском рецидива. Во время беременности им рекомендуют индивидуально подобранную дозу НМГ или НГ с малыми дозами аспирина и антикоагулянтами в послеродовом периоде. Женщин с АФА, не имеющих в анамнезе ВТЭО или потерь беременности, следует отнести к группе повышенного риска развития ВТЭО при данной беременности, и, возможно, потери беременности. Им рекомендуют активное наблюдение, мини-дозы гепарина или профилактические дозы НМГ, и/или низкие дозы аспирина (75–162 мг/д). Профилактика ВТЭО у женщин с протезированными клапанами сердца Индивидуально подобранная доза НМГ 2 раза в день на протяжении всей беременности с целью поддержания уровня анти-Ха через 4 ч после инъекции приблизительно равна 1,0–1,2 ЕД/мл, или рассчитанная по массе тела. Агрессивное назначение индивидуально подобранных доз НГ, т.е. введение подкожно каждые 12 ч в дозе, достаточной для поддержания средних терапевтичеких значений АЧТВ с минимум двухкратным контролем, или до достижения анти-Ха-уровня, равного 0,35–0,70 ЕД/мл. НМГ или НГ (как описано выше) до 13-й недели, затем перевод на варфарин до середины III триместра с возобновлением НГ или НМГ. Длительные антикоагулянты необходимо продолжать в послеродовом периоде. Кроме того, женщинам с протезированными клапанами сердца с высоким риском рекомендуют низкие дозы аспирина (75–162 мг/д).

About the authors

A V Murashko

Supplementary files