Otsenka effektivnosti primeneniya dipiridamola s rannikh srokov gestatsii dlya profilaktiki fetoplatsentarnoy nedostatochnosti

Full Text

В настоящее время известно, что наиболее частая причина нарушений состояния плода во время беременности – фетоплацентарная недостаточность (ФПН), являющаяся основной причиной внутриматочной гипоксии, синдрома задержки роста плода (СЗРП), его травм в процессе родов, тяжелого состояния новорожденного, перинатальных поражений. ФПН – клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих нормальный рост и развитие плода, а также адаптацию организма женщины к беременности (схема 1). Частота ФПН колеблется от 34 до 45%. Нарушение функции плаценты может происходить под влиянием различных повреждающих факторов: эндокринных, гипоксических, токсических, инфекционных, вследствие акушерской и экстрагенитальной патологии матери, экологических и фармакологических воздействий в период беременности. В клинической практике выделяют первичную и вторичную ФПН. Первичная ФПН возникает до 16 нед беременности, характеризуется структурными изменениями в строении, расположении, прикреплении плаценты и создании ворсин хориона. Вторичная ФПН характеризуется инволюционно-дистрофическими и воспалительными изменениями плаценты, развивающимися во II–III триместрах беременности. Как первичная, так и вторичная ФПН могут иметь острое и хроническое течение. Острую ФПН определяют нарушения маточно-плацентарного кровообращения. Она чаще развивается на фоне обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, вследствие чего наступает гибель плода и прерывание беременности. Хроническая ФПН возникает в результате нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами и инволюционно-дистрофическими процессами, наблюдается у каждой третьей беременной группы высокого риска по развитию перинатальной патологии. В клинической практике ФПН также подразделяют на относительную (компенсированную) и абсолютную (декомпенсированную). При сохранении компенсаторных реакций в плаценте ее недостаточность не требует лечения. В этих случаях беременность может закончиться своевременными родами, жизнеспособным и здоровым ребенком. Однако возможен и СЗРП, который выявляется при динамическом наблюдении. Срыв одного из звеньев физиологической адаптации материнского организма к беременности может проявляться гипертензивными нарушениями, острой (отслойка плаценты) или хронической ФПН, СЗРП. Характер адаптационно-гомеостатических реакций плаценты зависит от причины возникновения ФПН и имеет отличия при экстрагенитальных и акушерских осложнениях. Абсолютная недостаточность плаценты протекает в тяжелой форме и сопровождается СЗРП и гипоксией плода (вплоть до его внутриутробной гибели). Беременность у таких женщин чаще протекает на фоне угрозы прерывания. Выделяют три формы ФПН: 1) гемодинамическую, проявляющуюся в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном бассейнах; 2) плацентарно-мембранную, характеризующуюся снижением способности плацентарной мембраны к транспорту метаболитов; 3) клеточно-паренхиматозную, связанную с нарушением клеточной активности трофобласта и плаценты. В патогенезе ФПН различают нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, метаболизма, синтетической функции и состояния клеточных мембран плаценты. При патологии маточно-плацентарного кровообращения происходит нарушение притока крови в межворсинчатое пространство, затруднение оттока крови из него и изменение реологических и коагуляционных свойств крови матки. Важную роль в нарушении гемодинамики плаценты играют реокоагуляционные расстройства. Гиперкоагуляция занимает особое место в патогенезе ФПН. Исходная физиологическая гиперкоагуляция крови, достигающая максимального развития к концу III триместра, обеспечивает локальный гемостаз в матке после родов. При беременности в организме развивается гиперволемия и снижается периферическое сосудистое сопротивление. Эти механизмы носят адаптационно-защитный характер у здоровых беременных. В случае же патологии, приводящей к активации системы гемостаза, они теряют свою защитную функцию и способствуют усугублению ФПН. При беременности, осложненной СЗРП, уменьшается количество проникающих в миометрий трофобластических элементов. Неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии матери становится причиной недостаточной его перфузии и изменений секреции гуморальных факторов. Разработка современных методов исследования состояния фетоплацентарного комплекса в динамике беременности и родов позволяет своевременно диагностировать и лечить основные клинические формы страдания плода – СЗРП (гипотрофия) и/или его хроническую гипоксию. Пренатальная диагностика указанных состояний устанавливается на основании эхографии и фетометрии плаценты, кардиотокографии (КТГ), кардиоинтервалографии, допплерометрического исследования кровотока в сосудах системы мать-плацента-плод, цитологии, амниоскопии, гормональных методов (определение эстриола, прогестерона, хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, кортизола, альфа-фетопротеина). Послеродовую диагностику состояния плаценты проводят в основном с помощью морфометрических и морфологических методов. Метод ультразвуковой допплерометрии, с помощью которого осуществляют прямые измерения кровотока в различных сосудистых зонах системы мать-плацента-плод, в динамике позволяет оценивать состояние маточно-плацентарного кровотока и имеет важное диагностическое и прогностическое значение у беременных группы высокого перинатального риска. Отмечена прямо пропорциональная, с высоким коэффициентом корреляции зависимость между степенью гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод и частотой СЗРП, внутриутробной гипоксией, оперативным родоразрешением путем операции кесарева сечения, тяжелым состоянием новорожденного и перинатальными потерями. Окончательный диагноз устанавливают с учетом взаимодополняющих данных комплексного исследования: эхографии, КТГ и допплерометрии. Профилактика и лечение ФПН включают в себя меры, направленные на: • улучшение маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровообращения и микроциркуляции; • интенсификацию газообмена; • коррекцию реологических и коагуляционных свойств крови; • устранение гиповолемии и гипопротеинемии; • нормализацию сосудистого тонуса и сократительной активности матки; • усиление антиоксидантной защиты; • оптимизацию метаболических и обменных процессов. В последние годы значительно расширился арсенал лекарственных средств, используемых при ФПН. Эффект применяемых лекарственных средств реализуется в основном на уровне микроциркуляторного русла плаценты. При этом условно выделяют средства, действующие на сосудистый компонент кровотока, реологические свойства и антикоагуляционный потенциал крови. При наступившей беременности наиболее перспективным является профилактика и лечение при ранних проявлениях ФПН. Оправдано также лечение беременных с высоким риском ФПН, в первую очередь беременные с внутриутробной инфекцией, гестозом, аутоиммунной патологией. Кроме того, ФПН всегда характеризуется тромбофилическим состоянием, длительно текущим ДВС-синдромом (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови). Особенно отчетливо тромбофилическое состояние проявляется образованием микротромбов в фетоплацентарном комплексе, нарушением микроциркуляции, гиповолемией, повышением периферического сосудистого сопротивления. Нарушения микроциркуляции, микротромбирование, ухудшение кислородной и трофической функции плаценты особенно отчетливо определяются при гестозе, внутриутробной инфекции, диабете, метаболическом синдроме, экстрагенитальных заболеваниях при беременности. С целью профилактики ФПН при высоком риске или начальных ее проявлениях целесообразно в комплексе лечебных мероприятий использовать дипиридамол (Курантил® N), обладающий антиагрегационными, ангиопротективными и иммуномоделирующими свойствами (схема 2). Курантил® N подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение концентрации цАМФ в гладкой мускулатуре сосудов вызывает их расслабление. Помимо того, дипиридамол (Курантил® N) влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшая синтез тромбоксана А в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это также приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличению продолжительности жизни тромбоцитов, предотвращению их агрегации и блокированию освобождения биоактивных веществ. Препарат также потенцирует антиагрегатный и вазодилатирующий эффект эндотелиального релаксирующего фактора, тормозит агрегацию эритроцитов и в меньшей степени оказывает фибринолитическое действие в результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов. Курантил® N не повышает тонус матки, увеличивает почечный кровоток, улучшает коронарный и мозговой кровоток, нормализует КОС-КОР, уменьшает перифирическое сопротивление, увеличивает сократительную способность миокарда, при этом не обладает эмбриотоксическим эффектом. Курантил® N улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, а также оказывает иммуностимулирующее действие путем индукции биосинтеза интерферона. Цель исследования На основании динамической оценки параметров системы гемостаза, ультразвукового исследования (УЗИ) с применением допплеровского метода, а также результатов течения беременности, исходов беременности оценить эффективность использования Курантила® N 25 (дипиридамол) с ранних сроков гестации (7–8 нед) для профилактики ФПН. Материалы и методы Оценка показателей системы гемостаза включала: • хронометрические и структурные показатели тромбоэластограммы; • оценку агрегационной активности тромбоцитов; • определение растворимых комплексов мономеров фибрина. УЗИ проводили в 7–8, 13–14, 20–24, 30–32 нед беременности. Наряду с традиционной оценкой состояния эмбриона (плода), хориона (плаценты), количества и состояния околоплодных вод проводили допплерометрическую оценку состояния гемодинамики в сосудистом русле матки (маточные артерии – МА) и плода (артерии пуповины – АП). Исследования проводили на ультразвуковом диагностическом аппарате Voluson 730 Expert. Определяли уголнезависимые показатели кровотока: пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI), систолодиастолическое отношение (S/D) в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных МА по методике, предложенной М.В.Федоровой. Оценивали особенности течения I, II, III триместров беременности, исходы родов и состояние новорожденных в исследуемых группах. Группу 1 составили 30 беременных с высоким риском развития ФПН. Все женщины группы 1, помимо общепринятой профилактической терапии ФПН, получали Курантил® N в дозе 25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды с 7–8-й недели гестации в течение 6 нед беременности с 7–10-дневным перерывом и далее (3 курса с 7–8-й недели). Из исследования были исключены пациентки с геморрагическим синдромом, выраженной артериальной гипотонией и тахикардией (уровень артериального давления – АД – 90/60 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – ЧСС – более 90 уд/мин). В группу 2 вошли 20 беременных женщин с высоким риском ФПН, получавших общепринятую профилактику ФПН и Курантил® N, начиная с 16–17-й недели беременности, курсами по 30 дней с перерывом в 7–10 дней в дозе 75 мг/сут (согласно методическим указаниям МЗ РФ №99/80, Москва, 1999 г. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестозов, ФПН). Средний возраст женщин 1 и 2-й групп составил 23,5±3 года. Отягощенный соматический анамнез (заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной, мочевыделительной систем, желудочно-кишечного тракта, респираторного тракта, вегетососудистая дистония по гипертоническому типу, варикозная болезнь вен нижних конечностей) отмечен у 98,5% женщин группы 1, 98,0% женщин группы 2. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (хронические воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции, передаваемые половым путем, нарушения менструальной функции, бесплодие в анамнезе, привычное невынашивание, замершая беременность, прерывания беременности в анамнезе) выявлен у 80,5% женщин первой группы и 82,3% второй группы. В контрольную группу вошли 20 женщин с неосложненным течением беременности. Результаты и обсуждение Гемостазиологические показатели обследованных беременных женщин представлены в табл. 1. Проведенный анализ показал, что у женщин 1 и 2-й групп в 7–8 нед беременности была обнаружена тенденция к развитию хронической формы ДВС-синдрома. Это выражалось в развитии гиперкоагуляции и появлении слабоположительных проб на РКМФ (растворимые комплексы мономеров фибрина) в 57% наблюдений, в норме отрицательных в I триместре беременности. В 43% наблюдений показатели системы гемостаза соответствовали нормативам. Признаков гипокоагуляции и гипофункции тромбоцитов не выявлено. Анализ гемостазиограмм в 13–14 нед беременности у женщин группы 1, получавших Курантил® N с 7–8-й недели беременности, выявил нормализацию показателей системы гемостаза – снижение гиперкоагуляции, отсутствие слабоположительных проб на РКМФ во всех случаях наблюдений (n=30), что соответствовало нормативам в I триместре беременности. Нормативные показатели гемостаза сохранялись на протяжении всей беременности (табл. 2). Во второй группе (n=20) беременных, не получавших Курантил® N с ранних сроков беременности, в 13–14 нед сохранялась тенденция к развитию хронической формы ДВС-синдрома в 54,5%, выявленная в 7–8 нед беременности. Нормализация показателей гемостазиограммы в 65% отмечена у беременных группы 2 после проведения профилактического курса Курантилом® N с 16–17-й недели беременности. Гиперкоагуляция у 35% беременных группы 2 сохранялась до родов. Наибольший интерес представляли данные УЗИ. У 19 (95,0%) беременных с неосложненным течением беременности (контрольная группа) показатели гемодинамики в МА (RI-0,75±0,02), аркуатных артериях (RI-0,68±0,02), радиальных артериях (RI-0,65±0,02), базальных артериях (RI-0,55±0,02), спиральных артериях (RI-0,38±0,03) соответствовали общепринятым нормативам для данного срока беременности. Равномерное распределение цветовых сигналов в миометрии отмечено в 98% случаев. Полученные нами результаты подтверждаются данными литературы (рис. 1.). Были установлены особенности маточно-плацентарного кровотока в ранние сроки гестации у беременных с высоким риском развития ФПН. При допплерометрии на сроках 7–8 нед у женщин 1 и 2-й групп с высоким риском развития ФПН визуализация крупных сосудов матки оказалась возможной у 94% пациенток. Спектр кровотока имел выраженную систолическую волну, визуализировался диастолический кровоток. При изучении цифровых показателей кривых скоростей кровотока (КСК) выявлены нарушения гемодинамики в маточных артериях (RI 0,81±0,02; p<0,05), протодиастолические выемки имелись у подавляющего большинства женщин. Разница показателей периферического сопротивления правой и левой маточной артерии была незначительна и составляла не более 10,3%. Индекс резистентности составил в аркуатных артериях 0,71±0,01 (р<0,05), в радиальных артериях 0,7±0,02 (р<0,05), причем измерение этого показателя удалось лишь у 25 (50,0%) женщин. В базальных артериях и субхориальной зоне сосудистые цветовые сигналы не определялись во всех случаях (50 пациенток). У 34 (85,0%) женщин отмечена выраженная асимметрия распределения цветовых сигналов в миометрии – была аваскулярная передняя или задняя стенка, латерализации не выявлено (табл. 3). После проведения терапии препаратом Курантил® N при контрольном У3И в 13–14 нед беременности в группе 1 отмечена нормализация показателей гемодинамики в сосудах миометрия, а также нормальное диффузное распределение цветовых сосудистых сигналов. Визуализация хориальногo кровотока с помощью энергетического допплеровского картирования была возможной у 12 (40,0%) пациенток группы 1, что превышает в 1,6 раза данный показатель в группе 2–5 (25%) женщин (р<0,05). Наиболее оптимальное исследование гемодинамики матки для выявления ранних реологических осложнений беременности приходится на период 7–8 нед гестации. Кровоток в спиральных артериях визуализируется с 6-й недели, причем с ранних сроков он характеризуется низкой пульсацией и высокими диастолическими скоростями. Наиболее выраженное снижение сосудистого сопротивления в МА происходит в 12–13 и 22–24 нед, а в спиральных артериях – в 8–10 и 13–14 нед гестации, что отражает завершение процессов инвазии трофобласта и гестационных изменений спиральных артерий. Эти сроки являются критическими для развития маточно-плацентарного кровообращения, и оценка его параметров в конце I триместра беременности позволяет прогнозировать ее дальнейшее течение. В основе механизма, обеспечивающего постоянство маточного кровотока при прогрессировании беременности, лежит снижение преплацентарного сопротивления току крови. Это достигается в процессе инвазии трофобласта, который обычно полностью завершается к 16–18-й неделе беременности и характеризуется дегенерацией мышечного слоя, гипертрофией эндотелиальных клеток и фибриноидным некрозом концевых участков спиральных артерий. Сохранение высокой резистентности МА, обусловленное повреждением или отсутствием инвазии трофобласта, составляет основной морфологический субстрат нарушений маточно-плацентарного кровообращения. Динамическое УЗИ в I триместре у женщин групп риска по ФПН продемонстрировало высокие гемореалогические и микроциркуляторные эффекты дипиридамола (Курантила® N), что особенно важно для нормального функционирования фетоплацентарной системы в дальнейшем (табл. 4). На фоне профилактики ФПН дипиридамолом с ранних сроков гестации (7–8 нед) отмечается выраженное снижение сосудистого сопротивления в МА и АП при сроках беременности 20–24, 30–32 нед беременности (снижение СДО) и соответствие показателей маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики показателям, аналогичным при неосложненной беременности (рис. 2, 3, табл. 5). Показатели сосудистого сопротивления (СДО) в сосудах системы мать-плацента-плод на фоне профилактики ФПН Курантилом® N с 16–17-й недели гестации имели тенденцию к снижению в 20–24, 30–32 нед беременности, но существенно отличались от нормативных показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и показателей у женщин, принимавших Курантил® N с ранних сроков гестации (табл. 6). Наиболее ранним признаком нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока является снижение диастолического компонента кровотока в МА и АП, что сопровождается повышением СДО до 3,0. Как видно из представленных в таблицах данных, на фоне профилактики ФПН, включающей в том числе и Курантил® N, происходит значительное улучшение параметров маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. Причем раннее диагностированние изменений и соответственно раньше начатая профилактика ФПН предотвращают нарушения микроциркуляции в системе мать-плацента-плод. Поэтому Курантил® N является патогенетически обоснованным препаратом для профилактики и лечения ФПН. Проанализировано течение беременности и исходы родов у беременных высокого риска по развитию ФПН (рис. 4). Показатель гестозов составил в контрольной группе беременных с неосложненным течением беременности 30%, все гестозы были легкой степени тяжести. В группе 1 у беременных, принимавших Курантил® N с ранних сроков беременности, частота гестозов составила 30%, что сопоставимо с результатами контрольной группы. Среди них больший процент приходился на гестозы легкой степени, диагностирован 1 гестоз средней степени тяжести, закончившийся срочным оперативным родоразрешением и рождением ребенка с СЗРП 1-й степени. У беременных группы 2, принимавших Курантил® N с 16–17-й недели беременности, показатель гестозов был 70% и превысил данный показатель в контрольной и 1-й группах более чем в два раза. В данной группе отмечено 2 (10%) гестоза средней степени тяжести и 1 (5%) гестоз тяжелой степени, закончившийся преэклампсией, преждевременным родоразрешением и рождением ребенка с СЗРП 2-й степени. Частота угрозы прерывания в группе 1 отличалась от группы беременных с неосложненным течением беременности незначительно (контрольная группа – 25%, 1-я группа – 26,6%). Угроза прерывания чаще (50% беременных) преобладала во 2-й группе беременных, что явилось в половине случаев наблюдения показаниями для стационарного лечения. Преждевременные роды составили в данной группе 10% (в контрольной и 1-й группе – 3,3%). Оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар менее 7 баллов в 20% случаев отмечена у новорожденных группы 2, в 6,6% – у новорожденных группы 1 и в 5% – у новорожденных контрольной группы. Таким образом, Курантил® N – единственный антиагрегантный препарат, оказывающий благоприятное влияние на развитие плаценты: • стимулирует рост новых сосудов в строме ворсин; • способствует увеличению эритропоэза в стенке желточного мешка и печени эмбриона; • эффективно купирует реологические нарушения в плаценте и системном кровотоке; • улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток; • препятствует образованию тромбов; • устраняет генерализованный сосудистый спазм, редуцирует морфофункциональные нарушения в плаценте; • улучшает доставку кислорода к тканям, предотвращает гипоксию плода; • оказывает протективное действие на эндотелий сосудов; • уменьшает агрессию антител; • стимулирует синтез интерферона и защищает организм от острых респираторных вирусных инфекций, гриппа и других вирусных инфекций. Выводы 1. ФПН часто отмечается при акушерской и экстрагенитальной патологии у беременных и составляет от 3–4 до 45%. Перинатальная смертность при ФПН – 40%, перинатальная заболеваемость – 73,8–80,2%. 2. Наиболее оптимальным сроком для исследования параметров системы гемостаза, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения с целью прогнозирования развития и ранней диагностики ФПН является I триместр беременности (7–8 нед гестации). 3. Ранними диагностическими признаками ФПН являются изменения в системе гемостаза, проявляющиеся признаками гиперкоагуляции, а также нарушения маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики. К показателям, характеризующим нарушения кровотока, относится повышение СДО более 3,0 в МА и АП. 4. Применение препарата Курантил® N в комплексной профилактике у беременных с высоким риском развития ФПН позволяет улучшить показатели системы гемостаза, маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики. 5. Профилактические мероприятия по ФПН с использованием препарата Курантил® N с ранних сроков гестации (7–8 нед) показали высокие гемореалогические и микроциркуляторные эффекты Курантила® N, что привело к улучшению параметров системы гемостаза, гемодинамики в системе мать-плацента-плод в конце I триместра беременности по сравнению с группой беременных, не применявших Курантил® N с ранних сроков беременности. 6. Улучшенные показатели в плазменном звене системы гемостаза, гемодинамики в системе мать-плацента-плод у беременных с высоким риском развития ФПН, получавших Курантил® N с ранних сроков беременности, сохранялись на протяжении всей беременности по сравнению с группой беременных с высоким риском развития ФПН, получавших Курантил® N с 16–17-й недели беременности, у которых улучшение параметров системы гемостаза, гемодинамики в системе мать-плацента-плод произошло лишь в 65% наблюдений. 7. Течение беременности и исходы родов у беременных с высоким риском по развитию ФПН, принимавших Курантил® N с ранних сроков беременности (7–8 нед) имеют более благоприятное течение по сравнению с беременными, принимавшими Курантил® N с 16–17-й недели беременности, и сопоставимы с исходами беременности и родов у беременных с неосложненным течением беременности. 8. Курантил® N является патогенетически обоснованным препаратом для профилактики ФПН у беременных высокого риска по ее развитию с ранних сроков беременности – 7–8 нед гестации.

About the authors

P A Petrov

References

Supplementary files