Многоцентровое контролируемое рандомизированное сравнительное исследование эффективностии безопасности применения препаратов Полижинакс и Тержинан при лечении неспецифического вагинита

Полный текст

Неспецифический вагинит (НВ) яв- ляется одним из наиболее часто встре- чающихся инфекций влагалища у жен- щин репродуктивного возраста. Со- гласно современным данным, НВ стра- дает почти каждая пятая-шестая паци- ентка гинекологической практики. После бактериального вагиноза, вуль- вовагинального микоза и трихомоно- за НВ стабильно занимает 4-е место в структуре всех инфекционно-воспали- тельных заболеваний нижнего отдела женских половых органов [1]. В последние годы в связи с увеличе- нием частоты воспалительных заболе- ваний женских половых органов все больше внимания уделяется поиску оп- тимальных путей решения проблем, связанных с их лечением. Актуальность этого направления определяется тен- денцией к генерализации и хрониза- ции воспалительных процессов, разви- тием серьезных патофизиологических и патоморфологических изменений в пораженных тканях и органах, вовлече- нием в патологический процесс им- мунной, нервной, эндокринной, репро- дуктивной и других систем организма. Вагиниты относятся к заболеваниям, которые сами по себе не представляют прямой угрозы здоровью женщины. Однако при этом в нижних отделах по- лового тракта накапливаются и посто- янно сохраняются в чрезвычайно вы- соких концентрациях условно-пато- генные микроорганизмы, которые яв- ляются основными возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза. Такие микроорга- низмы, как Prevotella spp., Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., колиформные бактерии, предста- вители семейства Enterobacteriaceae, самые частые возбудители сальпинго- офорита и оофорита, тазовых абсцес- сов, хориоамнионита, интраамниаль- ной инфекции, послеродового эндо- метрита, послеоперационных воспа- лительных осложнений, перитонита после кесарева сечения, сепсиса. Все чаще выявляются полимикроб- ные процессы (так называемые микст- инфекции), характеризующиеся тем, что этиологическим фактором являет- ся не какой-либо отдельно взятый мик- роб, а их ассоциация с присущими только ей биологическими свойствами. В связи с этим рациональное и эффек- тивное лечение воспалительных забо- леваний женских половых органов представляет непростую, но чрезвы- чайно актуальную задачу. Эволюция лечения вагинитов пре- терпела значительную трансформа- цию в течение последнего века от местных спринцеваний антисепти- ками через системное применение антибиотиков до местного исполь- зования различных антибактериаль- ных препаратов. Локальный путь введения лекарственных средств (ЛС) позволяет снизить фармаколо- гическую нагрузку на организм жен- щины, также его преимуществами являются простота и удобство при- менения, отсутствие абсолютных противопоказаний (кроме индиви- дуальной непереносимости компо- нентов препарата), возможность применения у больных с экстрагени- тальной патологией. Следовательно, для лечения НВ наи- более предпочтительным является ме- стное применение препаратов с ши- роким спектром антимикробного действия, наиболее полно деконтами- нирующих слизистую оболочку. Целью нашего исследования яви- лось сравнительное изучение эффек- тивности и безопасности препаратов Полижинакс и Тержинан. Оценивали клиническую (степень уменьшения объективных и субъективных симпто- мов) и микробиологическую эффек- тивность терапии указанными ЛС у па- циенток, страдающих НВ. Вторичная цель предусматривала оценку безопасности и переносимости терапии НВ комбинированными ЛС. Кроме того, изучали скорость исчезно- вения воспаления влагалища, функцио- нальную активность эпителия влагали- ща, влияние препаратов на состояние нормальной микрофлоры влагалища по окончании терапии и проводили оценку качества жизни до и после терапии НВ. å‡ÚÂˇÎ˚ Ë ÏÂÚÓ‰˚ Для решения поставленных задач в трех медицинских учреждениях Рос- сии – ФГУ НМХЦ им. Н.И.Пирогова Росздрава (Москва), НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (Санкт-Петербург) и на кафедре аку- шерства и гинекологии №2 Кемеров- ской государственной медицинской академии – проведено обследование и лечение 60 женщин репродуктивного возраста (18–45 лет) с диагнозом НВ. Исследование проведено в соответст- вии с международными нормативами и правилами GCP. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 11 | №1 13 Таблица 1. Общая характеристика обследованных больных Признак Исследуемая группа, Х±σ p Критерий Полижинакс (n=30) Тержинан (n=30) Бактериологические исследования проводились в профильных микро- биологических лабораториях с ис- пользованием стандартных культуральных методов исследования. Посе- Возраст, годы 24,4±4,7 29,2± 7,9 0,01 Манна–Уитни вы для бактериологической оценки Масса, кг 62,8±5,2 62,6±5,8 0,8 получали не позже чем за 3 дня до на- Рост, смМенархе, годы 161,5±19,912,1±1,2 161,6±20,212,5±0,7 0,90,07 чала лечения. Материалом для иссле- Беременность 1,4±1,2 1,4±2,1 0,2 дования являлось влагалищное содер- Роды 0,4±0,7 0,6±0,9 0,2 жимое. Повторные культуральные по- Аборты 1,0±0,9 0,7±1,3 0,03 севы отбирались с тех же локусов в Рис. 1. Наличие и динамика выделений у больных с НВ в процессе лечения. Полижинакс Тержинан процессе и после окончания лечения. Для оценки эффективности тера- пии оценивали наличие субъектив- ных жалоб пациенток, клинические признаки: гиперемия, отек, болезнен- ность, наличие/отсутствие патологи- ческих выделений, рН содержимого влагалища, аминотест, проводилось кольпоцитологическое исследование, реакция Шиффа, лабораторные пока- затели при микроскопическом иссле- довании влагалищного содержимого, наличие лактобацилл при микроско- пическом исследовании влагалищно- го содержимого через 1 мес после окончания терапии. Математическая обработка и статистический анализ. Статистиче- ская обработка результатов осуществ- лялась с помощью программы «Sta- tistiсa 6,0». Применялись непарамет- ê‡ÒÔ‰ÂÎÂÌË ̇ „ÛÔÔ˚/‡Ì‰ÓÏËÁ‡ˆËfl Приемлемость больной для иссле- дования устанавливалась перед рандо- мизацией. Пациентки, которые соот- ветствовали критериям включения в изучаемую группу, были включены в исследование после того, как они дали свое письменное и/или устное согла- сие. Фактическое лечение, назначае- мое конкретным больным, определя- лось путем строгой последовательно- сти на основании закрытого произ- вольного распределения (случайной выборки) исследователем. Все пациентки были распределены на 2 группы в зависимости от назнача- емого препарата: -я группа (исследуемая, n=30) – Полижинакс (П); -я группа (сравнительная, n=30) – Тержинан (Т). Характеристика пациенток по груп- пам на момент начала исследования представлена в табл. 1. Группы стратифицированы между собой на начальном этапе (0 визит) исследования по клиническим при- знакам, характеризующим заболева- ние (выделения, их запах, зуд, боль, жжение, гиперемия слизистых оболо- чек), а также по результатам лабора- торных (микроскопических, кольпо- цитологических, биохимических) ме- тодов исследования, что позволило сравнивать группы между собой. Ста- тистически достоверная разница от- мечена только по возрасту обследо- ванных пациенток (p=0,01), однако этот показатель не имеет принципи- ального значения и не влияет на ре- зультаты всего исследования, так как в обеих группах больные были в репро- дуктивном периоде и до 45 лет. Критериями включения в исследо- вание явились возраст женщин от 18 до 45 лет, наличие диагноза НВ. Крите- риями исключения были наличие бе- ременности или лактации, острые или хронические воспалительные (в ста- дии обострения) заболевания малого таза, сопутствующие инфекции, пере- дающиеся половым путем, – сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомоноз, ост- роконечные кондилломы, гениталь- ный герпес (с манифестными прояв- лениями), повышенная чувствитель- ность или индивидуальная неперено- симость препаратов. Пациентки, удовлетворяющие кри- териям включения, подвергались тщательному общему медицинскому обследованию не позже чем за 2–3 дня до начала лечения (время выпол- нения микробиологических иссле- дований). Оценивали общее состоя- ние больных и имеющиеся отклоне- ния от нормы, которые регистриро- вались в индивидуальной регистра- ционной карте. В процессе лечения оценивали кли- нические признаки и симптомы НВ, их же использовали для оценки кли- нического эффекта после лечения, вы- полняли рН-метрию содержимого влагалища, аминотест и отбор проб влагалищной жидкости для микроско- пических и кольпоцитологических исследований, реакции Шиффа. В конце лечения определяли общее состояние для оценки клинического эффекта и местных проявлений забо- леваний непосредственно после окон- чания лечения. рические методы. Рассчитывались средние, относительные величины. Для сравнения величин использова- лись тесты χ2, двухсторонний точный Фишера, Манна–Уитни, Вилкоксона. Все группы были не связаны между со- бой. Множественных сравнений не проводилось. Полижинакс и Тержинан, предна- значенные для исследования, ис- пользовались только в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата и данным протоколов. Полижинакс назначался по 1 капсуле вагинально. Курс тера- пии продолжался 12 дней. Тержинан назначался по 1 таблетке вагинально 1 раз в сутки. Курс терапии продол- жался 10 дней. Первичная оценка: клиническая оценка эффективности препаратов проводилась после его завершения на 2-е и 40-е сутки в сравнении с клиниче- скими признаками до начала лечения. Вторичная оценка: 1) бактериоло- гическая эффективность; 2) клинико- лабораторная эффективность; 3) оценка безопасности и переносимо- сти препаратов. êÂÁÛθڇÚ˚ В настоящей статье мы представляем лишь часть результатов исследования. Всего было оценено более 20 различ- ных показателей. В процессе лечения в обеих группах у большинства пациенток зарегистри- рована нормализация характера и ко- личества патологических выделений из влагалища. До лечения у всех больных группы П и Т были обильные выделения. У 2 (6,6%) больных в группе П, и у 3 (10) из группы Т были творо- жистые выделения. У 28 (93,3%) из группы П и у 27 (90%) больных из группы Т были пенистые выделения. Разница ме- жду группами недостоверна. На 3-м визите, т.е. через 1 мес после окончания лечения, у больных отмечалась положительная динамика. Так, у 30 (100%) больных из группы П и у 28 (93,3%) из группы Т вы- деления были незначительными по количеству и слизисты- ми по консистенции. У 1 (3,3%) больной из группы Т сохра- нялись умеренно выраженные творожистые и у 1 (3,3%) больной обильные пенистые выделения. Разница по при- знаку «влагалищные выделения» между группами недосто- верна (рис. 1). До начала лечения в обеих исследуемых группах выражен- ная гиперемия наблюдалась у всех больных. Умеренно выра- женный отек слизистой оболочки влагалища обнаружен у 3 (10%) больных из группы П и у 7 (23%) из группы Т. Сильно выраженный отек отмечен у 27 (90%) женщин из группы П и у 23 (77%) больных из группы Т. Разница между группами ста- тистически недостоверна. На 3-м визите после лечения слабо выраженная гиперемия наблюдались у 3 (10%) больных из группы Т. В этой же груп- пе слабо выраженный отек наблюдался у 1 (3,3%) пациентки. В группе П ни у одной женщины гиперемии и отека не обна- ружено. Тем не менее разница между группами статистиче- ски недостоверна (рис. 2, 3). Прямой связи возникновения слабо выраженных отека и гиперемии у больных в группе Т с рецидивом заболевания нет. В обеих группах пропорционально с одинаковой скоро- стью и у равного числа пациенток происходило уменьшение выраженности симптомов НВ: жжения во влагалище и вульвы, боли в области промежности, дизурических явлений. По кри- терию Фишера различий между группами не было (p=0,2). В обеих исследуемых группах показатели рН находились в границах нормальных значений. На фоне лечения проходи- ло равномерное снижение рН, при этом не выявлено преи- муществ какого-либо препарата по градиенту снижения рН в ходе лечения. Разница между группами по критерию Ман- на–Уитни недостоверна. Аналогичная картина наблюдалась и при оценке аминово- го теста. При микроскопии влагалищных мазков до начала лечения незначительное количество эпителиальных клеток – ЭК (1–3 ЭК в поле зрения) обнаружено только у 1 (3,3%) больной в группе Т. У 30 (100%) больных в группе П и у 29 (96,6%) боль- ных в группе Т обнаружено 6–10 ЭК в поле зрения. Количест- во лейкоцитов, характеризующее степень воспалительного процесса до начала лечения в мазке влагалищной жидкости, сплошь покрывающих все поля зрения, обнаружено у 30 (100%) больных в обеих изучаемых группах – П и Т. Отсутст- вие лактобактерий констатировано у 29 (96,6%) в группе П и у 30 (100%) больных в группе Т. Незначительное количество ла- ктобацилл выявлено только у 1 (3,3%) больной в группе П. Раз- ница между группами по критерию Фишера статистически недостоверна, что подчеркивает идентичность сравнивае- мых групп по биоценозу влагалища до начала лечения. Микроскопия вагинальных мазков после лечения на 2-м и 3-м визитах показала положительную динамику в обеих группах без статистически значимых различий. На 3-м визите после лечения в 1-й и 2-й группах соответст- венно у 12 (40,0%) больных обнаружено по 4–5 ЭК в поле зрения. 6–10 ЭК в поле зрения обнаружено у 18 (60%) в груп- пе П и у 17 (56,6%) больных в группе Т. Незначительное коли- чество ЭК через 1 мес после окончания лечения обнаружено только у 1 (3,4%) больной 2-й группы. У всех больных через 1 мес после окончания лечения об- наружены лейкоциты, однако их количество было неодно- значным. В 1-й группе 1–4 лейкоцитов в поле зрения обна- ружено у 24 (80%) больных и 5–10 – у 6 (20%). Во 2-й груп- пе было другое соотношение: 5–10 лейкоцитов в поле зре- ния обнаружено у 27 (90%) больных и сплошь в поле зрения лейкоциты были у 2 (6,7%) больных. По этому показателю разница между группами статистически достоверна по кри- терию χ2 (табл. 2). Рис. 2. Данные физикального обследования больных HB в процессе лечения. Полижинакс Тержинан Рис. 3. Данные физикального обследования больных HB в процессе лечения. Полижинакс Тержинан Рис. 4. Сравнительный анализ микрофлоры на 0–1, 2 и 3-м визитах в двух группах. пациенток в качестве компенсаторной ацидофильной микрофлоры обнару- жены бифидобактерии. Кроме того, ус- ловно-патогенные стафилококки, ки- шечная палочка, клебсиеллы не высе- вались, что свидетельствовало о мик- робиологической эффективности этиотропной терапии Полижинаксом. В то же время после лечения на 2-м ви- зите в 1-й группе у 2 больных были вы- делены фузобактерии, по 1 случаю – клостридии и гарднереллы и в 3 случа- ях – коринебактерии. Эти результаты могут косвенно свидетельствовать об изменении микробиоценоза в сторону БВ. По критерию χ2 (p<0,001) разница была достоверной (рис. 4). На 3-м визите в группе П сохраня- лась стабильность микрофлоры с оп- ределенным улучшением. Так, различ- ные лактобактерии высевались у 20 (66,6%) женщин и еще у 4 (13,3%) – би- фидобактерии. В отличие от 1 и 2-го визитов не выявляли клостридий. Раз- ница достоверна (p=<0,001). Во 2-й группе до начала терапии лактобактерии (как облигатно-анаэроб- ные, так и микроаэрофильные), так же как и в 1-й, не высевались. В этот пери- од в основном высевалась полиморф- ная микрофлора, представленная ус- ловно-патогенными микроорганизма- ми, среди которых наиболее значимы- ми были: стафилококки (26,6%), стреп- тококки (19,9%), E. сoli (16,6%), клостридии (6,6%), клебсиеллы (3,4%). Грибы рода Candida обнаружены у 26,6% боль- ных. У всех пациенток высевались мик- робные комплексы, представленные несколькими возбудителями. Таким об- разом, этиологическим фактором НВ во 2-й группе выступали различные ус- ловно-патогенные микроорганизмы. На 2-м визите после проведенного лечения Тержинаном лактобактерии были выделены только у 10 пациенток: у 9 (30%) – микроаэрофильные и лишь у 1 (3,4%) – облигатно-анаэробные. Однако у 11 (36,6%) пациенток обна- ружены бифидобактерии в качестве компенсаторной ацидофильной мик- рофлоры. У 4 женщин выделены фузо- бактерии, у 2 – стафилококки, у 2 – ко- ринебактерии, у 1 – кишечная палоч- ка. Грибы отсутствовали в посевах на Лактобациллы на 3-м визите после лечения отсутствовали у 1 (3,3%) боль- ной в группе Т. Незначительное коли- чество лактобацилл выявлено у 12 (40%) в группе П и у 21 (73,3%) боль- ной в группе Т. Преобладали лактоба- циллы у 18 (60%) в группе П и у 8 (26,7%) больных в группе Т. Разница между группами статистически достоверна по критерию χ2 (p<0,001), что свидетельствует о лучшем состоянии влагалищного биотопа через 1 мес по- сле лечения в 1-й группе (табл. 2). Показательны результаты микробио- логического анализа. В 1-й группе до начала терапии лактобактерии (как об- лигатно-анаэробные, так и микроаэро- фильные) не высевались. В этот период в основном высевалась полиморфная микрофлора, представленная условно- патогенными микроорганизмами, сре- ди которых наиболее значимыми бы- ли: энтерококки (33,3%), E. сoli и стафи- лококки (по 6,6%), стрептококки (по 6,6%) и клебсиеллы (по 10%). Грибы ро- да Candida обнаружены у 13,3% боль- ных. У всех пациенток высевались мик- робные комплексы, представленные несколькими возбудителями. Таким об- разом, этиологическим фактором НВ в группе П выступали разные условно- патогенные микроорганизмы. На 2-м визите после проведенного лечения Полижинаксом лактобакте- рии были выделены у 19 пациенток: у 8 (26,6%) – микроаэрофильные и, что самое важное, у 11 (36,6%) – облигат- но-анаэробные. Кроме того, у 4 (13,3%) -м визите у всех пациенток. По крите- рию χ2 (p=<0,001) разница с 0–1-й ви- зит достоверна (рис. 5). На 3-м визите в группе Т сохраня- лась стабильность микрофлоры с оп- ределенным улучшением. Так, различ- ные лактобактерии высевались в 10 (33,3%) случаях женщин и еще у 11 (36,6%) – бифидобактерии. Однако сохранялись фузобактерии, стафило- кокки, коринебактерии. Разница дос- товерна (p=<0,001). В отличие от 2-го визита в группе Т на -м визите в 1 (3,3%) случае обнаруже- ны грибы рода Candida, однако прямой связи в данном случае с неэффективно- стью используемого препарата нет. Всеми больными соблюдался режим приема препарата. Пациенток, у кото- ГЕНИТ АЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ Таблица 2. Сравнительные результаты микроскопического исследования на 3-м визите после лечения (1-я и 2-я группа) Показатель Препарат p Критерий Полижинакс (n=30) Тержинан (n=30) абс. % абс. % ЭК Нет 0 0,0 0 0,0 0,4 χ2 1–3 в п/з 0 0,0 1 3,4 4–5 в п/з 12 40,0 12 40,0 6–10 в п/з 18 60,0 17 56,6 Лейкоциты Нет 0 0,0 1 3,3 <0,001 1–4 в п/з 24 80,0 0 0,0 5–10 в п/з 6 20,0 27 90,0 Сплошь 0 0,0 2 6,6 Лактобациллы Отсутствуют 0 0,0 1 3,3 <0,04 Незначительное количество 12 40 21 70,0 Преобладают 18 60,0 8 26,7 Только лактобациллы 0 0,0 0 0,0 Примечание. В п/з – в поле зрения. рых их состояние здоровья и эффект лечения не подлежал бы оценке, не бы- ло. Закончили лечение 60 больных. Пе- реносимость препаратов хорошая. Не- желательные явления и побочные эф- фекты действия препаратов не зафик- сированы ни в одной из двух групп. Рис. 5. Сравнительный анализ микрофлоры на 0–1, 2 и 3-м визитах. á‡Íβ˜ÂÌË Представленные результаты тера- пии НВ многокомпонентными препа- ратами Полижинакс и Тержинан пока- зали высокую эффективность, безо- пасность и приемлемость обоих пре- паратов непосредственно после лече- ния. Лечение Полижинаксом сопрово- ждалось полной элиминацией пато- генной флоры, чувствительной к вхо- дящим в его состав антибиотикам, в то время как в группе Тержинан у некото- рых пациенток в отдаленном периоде высевались условно-патогенные мик- роорганизмы (стафилококк, кишеч- ная палочка), а у 1 пациентки обнару- жены грибы рода Candida. Разница в данном случае между группами недос- товерна. Нельзя с полной уверенно- стью сказать, что в отдаленном перио- де не произошло повторного инфи- цирования этими бактериями. Гиперемия влагалища в отдаленном периоде отмечена у 3 пациенток, отек слизистой оболочки влагалища у 1 больной в группе Т. Также в этой груп- пе у 2 больных сохранялась высокая лейкоцитарная реакция мазка. В груп- пе, получавшей Полижинакс, условно- патогенная микрофлора не выявля- лась. Также отсутствовали клиниче- ские признаки воспаления через 1 мес после окончания терапии. Полученные результаты подтвер- ждают, что наличие в составе Полижи- накса двух синергично действующих на аэробную бактериальную микро- флору антибиотиков (неомицина и полимиксина) является достаточным для эффективной элиминации возбу- дителей неспецифического бактери- ального вагинита, чем влияние только неомицина в той же дозировке, входя- щего в состав Тержинана. Поскольку в состав обоих исследуемых препара- тов входит нистатин 100 000 ЕД, это объясняет сопоставимую высокую эф- фективность в отношении грибов. Че- рез 1 мес после лечения Тержинаном у 1 из пациенток высеяны грибы рода Candida без выраженной клиниче- ской симптоматики, что может быть связано со снижением местного им- мунитета, возможно вследствие нали- чия в его составе глюкокортикоида (преднизолон 3 мг). Достоверные различия в динамике восстановления лактофлоры и функ- циональной активности эпителия, наиболее ярко проявившиеся в отда- ленный после лечения период, свиде- тельствуют о том, что у Тержинана мо- жет быть более выраженное иммуно- супрессивное влияние на слизистую оболочку эпителия и микроценоз вла- галища. Для выявления истинных при- чин и механизмов влияния глюкокор- тикоидов на эпителий влагалища при вагините, безусловно, необходимы до- полнительные экспериментальные и клинические исследования. Переносимость обоих препаратов хорошая. Рецидив заболевания выявлен у 2 (6,6%) больных в группе Т. На 3-м визи- те после лечения у 1 (3,3%) больной в группе П возник бактериальный ваги- ноз, что, вероятно, связано с отсутст- вием антианаэробного компонента в его составе (как тернидозол в Тержи- нане), поэтому при наличии опреде- ленных предпосылок к развитию бактериального вагиноза, применение Полижинакса не предупреждает раз- витие подобных нарушений биоцено- за влагалища. Полученные результаты позволяют рекомендовать Полижинакс и Тержи- нан для лечения НВ, а также сопутству- ющих им инфекционно-воспалитель- ных заболеваний влагалища. Ç˚‚Ó‰˚ Полижинакс и Тержинан сопоста- вимо эффективны и безопасны при лечении НВ. Полижинакс и Тержинан одинако- во эффективны в отношении условно- патогенных микроорганизмов – воз- будителей НВ. Полижинакс и Тержинан одинако- во эффективны в отношении грибов рода Candida. Полижинакс в меньшей степени, чем Тержинан, влияет на лактобакте- рии, особенно на анаэробные виды, что способствует более быстрому вос- становлению лактофлоры после за- вершения лечения. Полижинакс в меньшей степени, чем Тержинан, влияет на бифидобакте- рии – компенсаторные молочно-кис- лые бактерии при инфекционно-воспа- лительных заболеваниях влагалища.

Об авторах

Е Ф Кира

ФГУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Росздрава, Москва

Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ

Р А Гайтукиева

ФГУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Росздрава, Москва

Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ

В Ф Беженарь

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург

А М Савичева

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург

Н В Артымук

Кемеровская государственная медицинская академия

Кафедра акушерства и гинекологии №2

С З Муслимова

ФГУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Росздрава, Москва

Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ

Список литературы

Дополнительные файлы