Vozmozhnosti lecheniya estrogeni androgendefitsitnykh sostoyaniyu zhenshchin s prezhdevremennoy nedostatochnost'yu yaichnikov

Full Text

П реждевременная недостаточ- ность яичников (ПНЯ) – син- дром, включающий вторичную аменорею на фоне дефицита по- ловых стероидов и повышенных уров- ней гонадотропинов, проявляющийся в возрасте на 2 стандартных отклоне- ния ниже среднего возраста наступле- ния физиологической менопаузы (т.е. до 40 лет) [21]. Для пациенток с ПНЯ характерен ги- пергонадотропный гипогонадизм. Оценка гормонального статуса у па- циенток с ПНЯ, по нашим данным, свидетельствует о достоверном повы- шении уровня фолликулостимулиру- ющего (ФСГ; до 105±4,7 МЕ/л) и люте- инизирующего гормона (ЛГ; 89,4±5,5 МЕ/л), что в 13,7 и 10,2 раза соответст- венно превышает базальную секре- цию гонадотропинов. Согласно полученным нами данным, наряду с гипоэстрогенией (уровень эс- традиола Е2 составил 75,3±6,1 пмоль/л, что значительно ниже его уровня в раннюю фолликулярную фазу у жен- щин с регулярными менструациями) для больных с ПНЯ характерно гипоан- дрогенное состояние. Средний уро- вень тестостерона у больных с ПНЯ со- ставил 0,97±0,1 нмоль/л, что в 2 раза ниже показателей у женщин репродук- тивного возраста в группе контроля. Концентрация дегидроэпиандросте- рона сульфата (ДГЭАС) в обследуемой группе была достоверно снижена по сравнению с группой контроля (4,9±0,5 против 8,3±2,1 нмоль/л), но при этом оставалась в пределах нормы. Учитывая доминирование в клини- ческой картине андрогендефицитно- го состояния у больных с ПНЯ, при назначении заместительной гормо- нальной терапии (ЗГТ) предпочтение следует отдавать препаратам, в кото- рых гестагенным компонентом явля- ется медроксипрогестерона ацетат или производное 19-норстероидов со слабым андрогенным эффектом, – норгестрел, левоноргестрел. С целью купирования эстроген- и ан- дрогендефицитных состояний у паци- енток с ПНЯ нами проводилось лече- ние препаратом Дивисек (эстрадиола валерат + медроксипрогестерона аце- тат). Полученные данные на фоне 12 мес терапии свидетельствовали об аде- кватном восполнении недостающих половых гормонов и подтверждались гормональными исследованиями. Проводимая ЗГТ Дивисеком у жен- щин с ПНЯ способствовала не только нормализации гормонального про- филя, но также оказывала благоприят- ное воздействие на общее состояние пациенток. Таким образом, ЗГТ, повы- шая качество жизни наших пациен- ток, помогает сохранить их физиче- ское и психическое здоровье. Для нормального функционирова- ния репродуктивной системы необхо- дима нормальная работа всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичнико- вой оси. В патогенезе нарушения функции яичников в той или иной сте- пени прослеживается регулирующая функция нейроэндокринно-иммун- ной системы. В то же время нарушение функциональной активности половых желез, с точки зрения клинициста, рас- сматривается как соответствующая ор- ганная патология. Овариальная недос- таточность, ассоциированная с гипер- гонадотропным гипогонадизмом, в на- стоящее время рассматривается как результат первичного поражения яич- ников разного генеза. Наступление естественной менопа- узы в среднем приходится на возраст 50–51 год. Этот возрастной диапазон выбран неслучайно, так как еще в 1970-е годы, по данным Utian и Serr, в нем менструации прекращались у 50% женщин [32]. Раннее или позднее пре- кращение функции яичников в целом нетипично для популяции здоровых женщин и может быть симптомом или следствием какой-либо патологии. В противовес физиологическому вы- ключению функции яичников особо- го внимания заслуживает патологиче- ское прекращение менструаций в воз- расте до 40 лет у 1% популяции восточ- ноевропейских женщин (95% довери- тельный интервал 0,7–1,4), у 0,1% – до 30 лет и у 0,01% – до 20 лет [7]. Общепринятая терминология и стандартизированные диагностические критерии позволяют достичь вза- имопонимания между специалистами при описании клинической картины заболевания и разработки диагности- ческого и лечебного алгоритма. Для характеристики данного патоло- гического состояния в литературе дис- кутируется правомерность использова- ния разных терминов. Наиболее часто употребляемые в англоязычной лите- ратуре диагнозы «преждевременное истощение яичников» и «преждевре- менная менопауза» не в полной мере подходят для описания данного состо- яния, так как подразумевают необрати- мость процесса или полное прекраще- ние функции яичников; в то время как у больных с ПНЯ в 50% случаев наблюда- ется транзиторное возобновление ова- риальной активности, а в 5–10% может наступать беременность [21]. «Гипергонадотронный гипогона- дизм» является патогенетически более корректным термином, однако включа- ет в себя патологию, характерную для первичной яичниковой аменореи (дис- генезию гонад). В 1980-х годах полага- лось разделять понятия «синдром рези- стентных яичников», при котором про- исходит спонтанное восстановление яичниковой функции, и «синдром исто- щенных яичников» (полное отсутствие в них фолликулярного пула) [22]. В сов- ременной литературе принято считать эти термины синонимами, определяю- щими разные фазы развития заболева- ния. В ходе развернутой дискуссии о це- лесообразности принятия консенсуса в отношении обсуждаемой терминоло- гии E.Kalu и N.Panay в 2008 г. внесли предложение о необходимости возвра- щения к ранее предложенному (1942 г.) Albright и соавт. термину «ПНЯ» [21]. По мнению авторов, данное определение отражает лежащую в основе физиоло- гическую суть происходящих наруше- ний и подчеркивает, что патофизиоло- гические процессы при этом синдроме сопряжены с возможными спонтанны- ми ремиссиями и рецидивами. В нашей стране на протяжении пос- ледних 30 лет также пристального внимания заслуживают вопросы тер- минологии, этиологии, патогенеза и лечения своевременного и прежде- временного выключения функции яичников. В своей дискуссионной ста- тье, датируемой 1980-ми годами, для этой категории больных В.П.Сметник считала более целесообразным ис- пользование вместо «синдрома недос- таточности яичников» термин «син- дром истощения яичников», подчер- кивая, что при «недостаточности функции» любого органа всегда пред- полагается возможность ее компенса- ции при проведении патогенетиче- ской терапии [3]. В то же время, соглас- но ее точке зрения, возможность ком- пенсации «недостаточности» функ- ции яичников на фоне стимулирую- щей терапии практически была ис- ключена. Однако в 2004 г. с учетом де- онтологии, признавая возможность спонтанного восстановления ритма менструаций, а также в 10–20% случа- ев наступления беременности на фоне ЗГТ, В.П.Сметник согласилась с право- мерностью термина «ПНЯ» [4]. Основываясь на своем клиническом опыте транзиторного восстановления функции яичников у 20% больных, на- личии в 13,3% биоптатов яичников пер- вичных и/или вторичных фолликулов [1], наступлении в 3% случаев беремен- ности на фоне ЗГТ и активации в 30% случаев функции яичников у больных на фоне лечения высокими дозами эст- рогенов, с 2006 г. мы полностью разде- ляем мнение отечественных и зарубеж- ных исследователей о целесообразно- сти использования термина «ПНЯ». Лежащее в основе ПНЯ врожденное или приобретенное снижение коли- чества фолликулов может манифести- ровать в разные периоды жизни моло- дой женщины, приводя либо к нару- шению процесса фолликулогенеза, либо к ускорению апоптоза и их атре- зии и, таким образом, к ограничению овариального резерва или полному его истощению. На возраст прекращения функции яичников и наступления менопаузы влияет ряд факторов, которые прин- ципиально можно разделить на 2 группы: модифицируемые (медицин- ские, социальные и факторы окружа- ющей среды) и немодифицируемые (генетические) [6]. ПНЯ – клинический синдром, объ- единяющий гетерогенную группу за- болеваний, в которой овариальная недостаточность может быть вызва- на разными причинами, с большой вероятностью участия наследствен- ных факторов. Для пациенток с ПНЯ характерен гипергонадотропный гипогонадизм. Несмотря на то что, по нашим дан- ным, возраст менархе у них составля- ет 13,1±1,3 года, у 16,7% больных ритм менструаций был нарушен по типу олигоменореи с менархе. Внезапное прекращение менструаций отмеча- лось крайне редко в 8,3% случаев. У подавляющего большинства больных начало заболевания проявлялось либо пролонгацией уже имеющейся олигоменореи или появлением про- грессирующих задержек менструа- ций. Специфических клинических особенностей при анализе характера и ритма менструаций, которые в пу- бертатном и юношеском возрасте на- стораживали бы пациенток в отноше- нии скорого истощения фолликуляр- ного пула и повышенного риска фор- мирования ПНЯ, нами не выявлено, что еще раз указывает на необходи- мость раннего кариотипирования де- вочек и проведения специфического генетического, гормонального (уро- вень ФСГ, ингибина В) и особенно ультразвукового мониторинга. До клинического дебюта заболева- ния беременности отмечены у каждой второй пациентки с ПНЯ, что свиде- тельствует о сохранении репродуктив- ной функции на начальных этапах за- болевания. Однако репродуктивная функция ими была реализована только в 38,9% случаев, у остальных в анамне- зе отмечены прерывания беременно- сти. Вазомоторные и эмоционально- вегетативные проявления в виде жалоб на повышенную утомляемость (76,4%), приливов «жара» (73,6%), головокруже- ния (11,1%) встречались достаточно часто. Выраженность симптомов де- фицита эстрогенов согласно индексу Куппермана (14,1±1,7 балла) и по оценке качества жизни с помощью ан- кеты MENQOL (вазомоторные симпто- мы 10,2±1,9, психологические симпто- мы 26,5±5,2, физическая сфера 32,4 ±6,4, сексуальная сфера 7,9±1,7) расце- нивалась как среднетяжелая. Получен- ные нами результаты полностью сог- ласуются с данными отечественных и зарубежных исследований [1, 5]. Для подтверждения диагноза необ- ходимо трехкратное повышение уров- ня ФСГ по отношению к его овулятор- ному пику (т.е. >40 МЕ), по крайней ме- ре в двух измерениях [31]. Оценка гор- монального статуса у пациенток с ПНЯ, по нашим данным, свидетельствовала о достоверном повышении уровня ФСГ до 105,±4,7 МЕ/л и ЛГ до 89,4±5,5 МЕ/л, что в 13,7 и 10,2 раза соответственно превышало базальную секрецию гона- дотропинов. Содержание Е2 у наших больных составило 75,3±6,1 пмоль/л, что было значительно ниже его уровня в раннюю фолликулярную фазу у жен- щин с регулярными менструациями. Высокий уровень ФСГ и низкий уро- вень E2 свидетельствуют об истощении фолликулярного аппарата, в связи с чем их нельзя использовать в качестве прогностических критериев формиро- вания ПНЯ [33]. Согласно последним данным литера- туры, у женщин с ПНЯ наряду с гипоэ- строгенией формируется стойкое ги- поандрогенное состояние. Доказано влияние на здоровье женщин как повы- шенной, так и пониженной продукции андрогенов. Однако до настоящего времени роль андрогенов в женском организме не вполне ясна. Являясь мужскими половыми гормонами и предшественниками биосинтеза эст- рогенов, андрогены крайне важны для формирования репродуктивной функ- ции и гормонального гомеостаза жен- щин в разные возрастные периоды. Ан- дрогены обладают мультисистемным влиянием, что подтверждено распро- странением экспрессии андрогенных рецепторов в репродуктивных и нере- продуктивных органах и тканях – эн- до- и миометриии, яичниках, фаллопи- евых трубах, почках, щитовидной и мо- лочной железах, толстом кишечнике, легких и надпочечниках. Кроме того, рецепторы к тестостерону обнаруже- ны в важнейших областях головного мозга, участвующих в регуляции на- строения, поведения, половой функ- ции и когнитивных особенностей (ко- ре, амигдалярном комплексе, гиппо- кампе, преоптической области, гипота- ламусе и др.), костной ткани, волося- ных фолликулах, скелетных мышцах, жировой ткани. В связи с этим андроге- ны оказывают значительное влияние на плотность костной ткани, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, познавательную функцию и ощущение общего благополучия. Как известно, существуют 3 основ- ных источника андрогенов – яичники, надпочечники и периферические тка- ни. Стероидогенез андрогенов в надпо- чечниках и яичниках осуществляется сходными биосинтетическими путями. Исходным субстратом синтеза андро- генов является холестерин, который поступает в эти органы в достаточном количестве из кровотока в виде липо- протеинов низкой плотности, которые связываются со специфическими ре- цепторами на мембранах надпочечни- ковой и яичниковой клетки и проника- ют в клетку путем эндоцитоза. Дальней- шее превращение холестерина осуще- ствляется в разных субклеточных обра- зованиях (митохондрии, микросомы, эндоплазматическая сеть, цитозол) под влиянием ряда ферментов. В результате последовательных реакций с участием десмолаз и специфических гидрокси- лаз происходит образование прегне- нолона, который не обладает биологи- ческой активностью. Образование анд- рогенов из него осуществляется двумя цепями – через λ5- и λ4-производные. В первом случае прегненолон подвергается воздействию 17-гидроксилазы и превращается в 17α-ОН-прегненолон, а затем после воздействия 17,20-лиазы трансформируется в дегидроэпианд- ростерон (ДГЭА), из которого образу- ются андростендион и тестостерон, а затем дигидротестостерон (ДГТ). Вто- рой путь образования андрогенов – окисление прегненолона под воздейст- вием 3β-ол-дегидрогеназы с последую- щей изомеризацией, в результате чего образуется прогестерон. Под влиянием 17α-гидроксилазы прогестерон пре- вращается в 17-ОН-прогестерон (17- ОП), последний – в андростендион и тестостерон, а затем в другие андрогены. В свою очередь, 17α-прегненолон может превращаться в 17-ОП, а ДГЭА – в андростендион в результате тех же реакций, при которых прегненолон превращается в прогестерон. Переклю- чение биосинтеза с одного пути на дру- гой возможно на стадии любого про- межуточного продукта. Оба пути био- синтеза андрогенов присутствуют как в яичниках, так и в надпочечниках, одна- ко в надпочечниках преобладает путь биосинтеза с преобразованием λ5-сте- роидов, а в яичниках преимуществен- но осуществляется λ4-путь. В надпочечниках андрогены образу- ются главным образом в клетках сетча- той зоны коры надпочечников, кото- рые продуцируют 95% всего циркули- рующего ДГЭА (около 19 мг/сут у моло- дых женщин), 50% всего ДГЭА (около 16 мг/сут) и 25% всего тестостерона. По данным литературы, синтез анд- рогенов в яичниках начинается уже на ранней стадии развития пренатально- го фолликула [17]. Как отмечено неко- торыми авторами, концентрация анд- рогенов в пренатальном фолликуле определяет его дальнейшее развитие [17]. При низких концентрациях анд- рогены усиливают процессы аромати- зации и образования эстрадиола. При высоких концентрациях андрогены превращаются в более сильные гормо- ны, не способные к ароматизации, что приводит к атрезии фолликула. Боль- шинство исследователей считают, что синтез стероидов внутри фолликула функционально разделен [17, 25]. Так, желтое тело является преимуществен- ным источником прогестерона, стро- ма яичников – андрогенов. В преовуля- торном фолликуле стероидная актив- ность связана с гранулезными клетка- ми и тека-клетками: гранулезные клет- ки являются источником ароматазной активности, а тека-клетки – андроге- нов. Биосинтез андрогенов (андро- стендион и тестостерон) в тека-клет- ках индуцируется ЛГ гипофиза. Он свя- зывается с соответствующими рецеп- торами в тека-клетках и активизирует ферментные системы, участвующие в синтезе андрогенов. Синтезированные андрогены (тестостерон и андростен- дион) проникают в гранулезные клет- ки фолликула и, подвергаясь аромати- зации с помощью фермента Р-450- ароматазы, образуют наиболее актив- ную форму эстрогенов – 17β-эстради- ол [30]. Активизация ароматазных сис- тем ферментов осуществляется ФСГ. Помимо того, в тека-клетках анд- рогены конвертируются в тестосте- рон под воздействием 17β-гидрокси- стероидденгидрогеназы, а тестостерон в свою очередь, – в ДГТ под воздействием 5α-редуктазы в гранулезных клетках [15]. В стадии атрезии фолликула клетки гранулезы синтезируют в основном андростен- дион и незначительное количество эстрадиола и прогестерона, а тека- клетки – только андростендион. Так, около 20% всего ДГЭА, 30% андростендиона и 25% тестостерона име- ют яичниковое происхождение. Третьим источником андрогенов в организме являются периферические ткани. К ним относятся в первую оче- редь половые органы, молочные желе- зы и волосяные фолликулы кожи. Как уже описывалось выше, секреция андрогенов регулируется за счет адре- нокортикотропного гормона (АКТГ), ЛГ совместно с другими ауто- и пара- кринными механизмами. Кроме того, на синтез андрогенов в тека-клетках оказывают влияния внутрияичниковые факторы роста (инсулиноподобный, эпидермальный и др.), которые усили- вают синтез андрогенов под воздейст- вием инсулина и соматотропного гор- мона гипофиза (СТГ). Уровни андрогенов изменяются в зависимости от возраста. Большинст- во исследователей доказывают прева- лирование геронтологических осо- бенностей над естественным процес- сом истощения фолликулярного аппа- рата. У женщин с 20 лет средний су- точный уровень тестостерона начина- ет снижаться и к 45–50 годам состав- ляет 50% от исходного уровня, сохра- няя тенденцию к дальнейшему сниже- нию [34]. Следует особо подчеркнуть, что уже в позднем репродуктивном возрасте не происходит подъема сво- бодного тестостерона в середине мен- струального цикла, характерного для молодых овулирующих женщин [27], в отличие от того, что в другие фазы ци- кла изменений не происходит. Нарав- не со снижением уровня тестостерона с 25 лет прослеживается более плав- ное снижение ДГЭА, который к возрас- ту физиологической менопаузы сни- жается только на 13% по отношению к пиковому уровню. Несмотря на то что во многих иссле- дованиях отмечено драматическое снижение ДГЭА, ДГЭАС, тестостерона и андростендиона у пожилых женщин, не найдено истинного объяснения причины возрастного снижения про- дукции надпочечниковых андрогенов. Надпочечниковая андрогенная дис- функция с возрастом гистологически подтверждается 30% снижением коли- чества клеток сетчатой зоны по сравне- нию с другими клетками коры надпо- чечников [29]. В исследованиях ино- странных авторов доказано, что старе- ние связано со снижением секреции ДГЭАС надпочечников [28] и изменени- ем активности ферментов 17α-гидро- ксилазы и 7,20-лиазы [24]. В свою оче- редь, снижение продукции тестостеро- на с возрастом может быть результатом снижения ДГЭА и ДГЭАС вследствие де- фекта ферментов. Однако до конца не изучено, что именно вызывает возрас- тные изменения в функциональной и морфологической интегрированности сетчатой зоны. До настоящего времени в литературе идет жаркая дискуссия относительно уровня андрогенов овариального и надпочечникового генеза как при своевременном, так и при преждевремен- ном выключении функции яичников. Несмотря на одинаковые уровни гона- дотропинов, нельзя слепо объединять эти два состояния. Возможно, они от- личаются по уровню андрогенов. На первом этапе мы считаем целесообраз- ным описать андрогенную продукцию, свойственную физиологической мено- паузе. Ранее предполагалось, что вто- ричные интерстициальные и хилост- ные клетки могут сохраняться в по- стменопаузальных яичниках, оставаясь постоянно активными под воздействи- ем высоких уровней циркулирующего ЛГ, тем самым поддерживая стероидо- генную активность яичников с усилен- ной наработкой андрогенов в пре- и постменопаузальных периодах. Значи- тельный вклад яичников в секрецию андрогенов в постменопаузе подтвер- жден перекрестным исследованием Rancho Bernardo Study, которое вклю- чило 684 женщины в возрасте от 50 до 89 лет. Наиболее значительное сниже- ние уровня андрогенов происходило у женщин после овариоэктомии, у кото- рых отмечалось 40% снижение общего и свободного тестостерона и 10% сни- жение андростендиона по сравнению с женщинами с интактными яичниками. [23]. В исследовании H.Judd и соавт. средний уровень сывороточного тес- тостерона, который находился в преде- лах нормальных значений в постмено- паузальном периоде, снижался наполо- вину после овариоэктомии [19]. У более молодых женщин в пременопаузе ова- риоэктомия приводила даже к больше- му снижению уровня тестостерона. Эти данные подтверждают, что яични- ки продуцируют примерно половину всего тестостерона и даже большую часть у пременопаузальных женщин. Таким образом, ряд авторов настаива- ют на овариальной гиперандрогении, сопряженной со старением яичника. В 1997 г. Я.З.Зайдиева показала, что у женщин в перименопаузе (менструа- ции отсутствовали около 2 лет у 62,7% пациенток), несмотря на тенденцию к снижению концентрации тестостеро- на, у 19,1% пациенток отмечалось по- вышение его уровня с клиническими проявлениями гиперандрогении и у 32,3% отмечено нарушение жирового обмена по «андроидному» типу [2]. Мельбурнский проект (Австралия, 2000 г.) свидетельствует о том, что в резуль- тате снижения эстрадиола и последую- щего падения глобулина, связывающе- го половые стероиды (ТЭСГ), концент- рация свободного биологически ак- тивного тестостерона возрастает, с чем связывают андрогенные эффекты в по- стменопаузе [13]. С другой стороны, с наступлением естественной менопау- зы основная часть тестостерона обра- зуется путем периферической конвер- сии из андростендиона и ДГЭАС, при этом его содержание в отличие от эст- рогенов резко не снижается, а, наобо- рот, может возрастать, особенно это касается его свободных фракций. Перекрестное исследование, включаю- щее 684 женщины в возрасте от 50 до 89 лет, показало возрастное увеличе- ние уровня общего тестостерона, дос- тигающего к 70–79 годам пременопау- зальных значений [23]. В 1999 г. норвежское исследование, проводимое на протяжении многих лет, в которое были включены 59 женщин, показало, что на фоне роста ФСГ до момента наступления менопа- узы, наряду со снижением эстрадио- ла, также на 15% происходит падение уровней ДГЭАС, андростендиона, тес- тостерона, ТЭСГ; уровень андрогенов начинает возрастать только через 1–2 года постменопаузы. H.Judd и со- авт. (1974 г.) отметили: в постменопа- узе концентрация тестостерона в сы- воротке крови, взятой из яичниковой вены, выше, чем во взятой из систем- ного венозного кровотока, что также подтверждает наличие андрогенпро- дуцирующей активности яичников в периоде постменопаузы [19]. Наряду с представленными выше данными, согласно современным воз- зрениям, пересматривается роль анд- рогенов яичникового происхождения как единственного и ведущего источ- ника наработки мужских половых гор- монов в постменопаузе. Яичники в те- чение 5 лет после наступления менопа- узы утрачивают способность к продук- ции андрогенов. Это подтверждается работой S.Jabara и соавт. (2003 г.) по изучению in situ стероидогенных свойств яичников, взятых от женщин в постменопаузальном периоде [18]. Ав- торам не удалось выявить вклад овари- альных интерстициальных клеток в на- работку циркулирующих андрогенов. S.Davis и соавт. (2002 г.) также не обна- ружили различий в уровнях общего и свободного тестостерона, ДГЭАС, ДГТ, андростендиона и ТЭСГ у 309 женщин с хирургической менопаузой со сни- женным либидо, принимающих ЗГТ, по сравнению с женщинами с физиологи- ческой менопаузой с нормальной сек- суальной функцией, также принимали ЗГТ [12]. B.Couzinet и соавт. (2001 г.) подтвердили эту точку зрения в иссле- довании, в котором они сравнивали женщин с естественной и хирургиче- ской менопаузой, страдающих надпо- чечниковой недостаточностью, с иден- тичными группами контроля с сохра- ненной функцией надпочечников [11]. При анализе результатов были обнару- жены крайне низкие уровни общего и свободного тестостерона и андростен- диона у женщин с надпочечниковой недостаточностью независимо от на- личия у них яичников по сравнению с пациентками с интактными надпочеч- никами. Однако уровни андрогенов у женщин из обеих групп контроля не имели достоверных различий. Приве- денные данные опровергают гипотезу о ведущей роле яичников в продукции андрогенов в постменопаузе. Большинство биологически актив- ных андрогенов у женщин, особенно после наступления менопаузы, синте- зируется из ДГЭА и ДГЭАС в перифери- ческих тканях, действуя в тех же клет- ках. За счет их интракринного воздей- ствия уровень андрогенов в перифе- рическом кровотоке может не повы- шаться. Таким образом, продукция и функция андрогенов у женщин с фи- зиологической менопаузой требуют дальнейшего глубокого изучения. Однако большинство авторов соли- дарны в том, что у больных с ПНЯ фор- мируется гипоадрогенное состояние. Согласно полученным нами данным, средний уровень тестостерона у боль- ных с ПНЯ составил 0,97±0,1 нмоль/л, что в 2 раза ниже показателей у жен- щин репродуктивного возраста из группы контроля. Более чем у полови- ны обследованных женщин уровень те- стостерона колебался от 0,2 до 0,9 и со- ставил 0,55±0,3 нмоль/л. Известно, что важным фактором, влияющим на уро- вень тестостерона, является ТЭСГ, кото- рый связывает тестостерон и понижает его свободную биологически активную фракцию. В отличие от своевременной менопаузы, когда на фоне падения уровня эстрадиола отмечается законо- мерное снижение продукции ТЭСГ, при ПНЯ средний уровень ТЭСГ не отли- чался от такового для здоровых жен- щин и составил 86,7±5,2 нмоль/л (про- тив 72,8±11,8 нмоль/л в группе контро- ля). Концентрация ДГЭАС в обследуе- мой группе была достоверно снижена по сравнению с группой контроля (4,9±0,5 против 8,3±2,1 нмоль/л), но ос- тавалась в пределах нормы. Получен- ные нами результаты согласуются с данными Н.В.Александровой (2006 г.) и ряда других авторов [11, 14], которые обнаружили достоверное снижение уровня тестостерона по сравнению с показателями у женщин с сохраненной функцией яичников (у 60,2% его уро- вень составил 0,61±0,1 нмоль/л) и от- носительное уменьшение уровня ДГЭ- АС (4,74±0,4 против 8,3±2,1 нмоль/л в группе контроля). В работе Г.В.Тагиевой (2005 г.) у больных с ПНЯ на фоне сни- жения уровня тестостерона изменений функции надпочечников не отмечено [5]. По данным N.Doldi (1998 г.) и L.Falsetti (1999 г.), при преждевремен- ной менопаузе обнаружено достовер- ное снижение уровней тестостерона, андростендиона, ДГЭА [14, 16]. В пере- крестном исследовании у 130 пациен- ток со спорадической формой ПНЯ уровень свободного тестостерона был статистически ниже, чем у женщин с регулярным менструальным циклом [20]. C.Benetti-Pinto и соавт. (2005 г.) по- лагают, что в отличие от физиологиче- ской менопаузы при ПНЯ уровень тес- тостерона не зависит от возраста жен- щины, индекса массы тела (ИМТ) и длительности заболевания [10]. Однако крайне редко при ПНЯ от- мечено повышенное содержание тес- тостерона. A.Вachelot (2005 г.) при об- следовании 143 женщин с ПНЯ выяви- ла повышение концентраций андрогенов (тестостерона, и/или андро- стендиона, и/или ДГЭАС) в 16% случа- ев (15 женщин) по сравнению с груп- пой постменопаузальных женщин [8]. Авторами показано, что у каждой третьей пациентки с повышенным уровнем андрогенов в яичнике обна- руживалась гиперплазия theca interna с признаками апоптоза или полного отсутствия клеток гранулезы. У 2 таких пациенток исследователями, наобо- рот, была выявлена гипертрофия тека- клеток, при этом фолликулы находи- лись на разных стадиях развития. По мнению G.Meduri, в этой ситуации ис- точником повышенного синтеза анд- рогенов могут быть клетки ворот яич- ников, напоминающие тестикулярные клетки Лейдига, что и было подтвер- ждено наличием у этих пациенток ги- перплазии хилюсных клеток [26]. И, наконец, источником андрогенов мо- гут быть надпочечники, опосредован- но через ЛГ-рецепторы клубочковой и пучковой зон, при этом воздействие повышенного уровня ЛГ, характерно- го для больных с ПНЯ, способствует дополнительной выработке андроге- нов, что наблюдалось у 3 больных. У 5 пациенток при гистологическом ис- следовании стероидогенные клетки яичника не были обнаружены, хотя уровни ДГЭАС у них были повышен- ными. Гипертрофия и гиперплазия ан- дрогенпродуцирующих тека-клеток являются, по-видимому, следствием повышенного уровня ЛГ, в результате чего в яичнике, лишенном гранулезы и ароматазных систем, эстрогены не могут продуцироваться. Таким обра- зом, данное исследование подтвер- ждает, что даже при наличии фолли- куллов яичники у женщин с ПНЯ могут быть функционально неактивными и в основном ориентированными на синтез андрогенов. По-видимому, один из представленных механизмов лежит в основе гиперандрогении, ко- торая крайне редко выявляется при ПНЯ, что подтверждает необходи- мость проведения таким пациентам биопсии яичников. Согласно нашим данным, повышенный уровень тесто- стерона (от 2,5 до 3,7 нмоль/л) наблю- дался у 5% больных с ПНЯ. Тем не менее в клинической картине ПНЯ в большей степени приходится сталкиваться с проявлением андро- генного дефицита. На состоявшейся в 2001 г. Принстонской конференции (США) на основе изучения обзора ли- тературы данное состояние было оп- ределено как комплекс клинических симптомов в сочетании со снижен- ным уровнем биодоступного тесто- стерона и нормальным уровнем эст- рогена [9]. Согласно данному консен- сусу, было сделано заключение о том, что наиболее четким маркером обще- го содержания андрогенов в организ- ме является уровень общего тестосте- рона. «Золотым стандартом» для опре- деления биодоступного тестостерона у женщин является исследование концентрации свободного тестостерона, а индекс свободных андрогенов (тес- тостерон общий/ТЭСГ) коррелирует с уровнем свободного тестостерона. Однако, учитывая отсутствие доста- точно чувствительных проб для опре- деления уровня андрогенов в низком диапазоне величин, а также общепри- нятого абсолютного порога, ниже ко- торого диагностируется андрогенный дефицит, необходимо, чтобы уровень свободного тестостерона был равен или ниже самой низкой квартили нор- мального диапазона для женщин ре- продуктивного возраста (20–40 лет) при наличии клинических симптомов и адекватного уровня эстрогенов. Клиническими симптомами андро- генного дефицита являются ухудше- ние общего самочувствия или дисфо- рическое настроение (вплоть до де- прессии), постоянное необоснован- ное чувство усталости, сексуальная дисфункция (снижение либидо), воз- можны вазомоторные нарушения и сухость во влагалище. Другие потен- циальные признаки или симптомы ан- дрогенного дефицита включают поте- рю костной массы, снижение мышеч- ной силы, а также познавательной функции и памяти. Косвенными при- знаками нарушения соотношения гормональных характеристик могут быть изменения параметров тела. Для низкого уровня андрогенов характер- но повышение соотношения жировой ткани в области бедра/туловища. Та- ким образом, андрогенный дефицит характеризуется комплексом эмоцио- нальных, когнитивных, сексуальных и метаболических симптомов. При выборе ЗГТ у больных с ПНЯ предпочтение следует отдавать таким препаратам, как норгестрел, левонор- гестрел. У наших пациенток с ПНЯ во время приема эстрадиола валерата + медрок- сипрогестерона ацетата отмечалась за- кономерная менструальноподобная реакция, ациклических кровянистых выделений не наблюдалось. У 3 паци- енток наступила самостоятельная бе- ременность. У 1 пациентки, несмотря на угрозу прерывания, беременность завершилась в срок рождением здоро- вого ребенка; у 2-й – замерла на сроке 6–7 нед, и у 3-й на фоне нескольких са- мостоятельных менструальных циклов беременность наступила после отмены длительного курса ЗГТ и благополучно завершилась своевременными родами. После 12 мес лечения Дивисеком индекс Куппермана снизился с 15,75±1,4 до 5,1±1,3 балла (p<0,05). Показатели качества жизни, по результатам анкеты MENQOL, улучшились, что проявилось снижением вазомоторных симптомов с 10,27±2,17 до 2,1±0,3 балла, психоло- гических симптомов – с 27,14±5,7 до 13,2±3,1 балла и сглаживанием наруше- ний в физической (с 33,4 ±7,1 до 14,2±2,7 балла) и сексуальной (с 8,3±1,4 до 2,4±1,5 балла) сферах. Полученные данные свидетельствовали об адекват- ном восполнении недостающих поло- вых гормонов. Уровень ЛГ снизился почти в 2 раза, ФСГ – более чем в 2 раза, уровень Е2 увеличился в 2,2 раза. На фо- не лечения удалось добиться достовер- ного увеличения уровня тестостерона (примерно на 20%). Проводимая ЗГТ также оказывала благоприятное воздействие на общее состояние женщин с ПНЯ. Для оценки качества жизни на фоне 12-месячного приема Дивисека пациентки заполня- ли анкету MENQOL. Снижение показа- телей было выявлено по всем четырем разделам, что свидетельствовало об улучшении качества жизни пациенток. Так, средние показатели в разделе вазо- моторные симптомы составили 2,0±0,3 против 10,2±1,9 балла, психологиче- ские симптомы – 12,9±3,2 против 26,7±5,2, физическая сфера – 14,1±2,5 против 32,4±6,43 , сексуальная сфера – 2,3±1,4 против 7,9±1,7 балла. Таким образом, ЗГТ, повышая качест- во жизни наших пациенток, помогает сохранить их физическое и психиче- ское здоровье.

About the authors

G I Tabeeva

L A Marchenko

L B Butareva

Z G Gabibullaeva

References

Supplementary files