Problemy bezopasnosti primeneniya lekarstvennykh sredstv pri infektsiyakh u beremennykh zhenshchin

Abstract

Использование лекарственных средств (ЛС) при беременности продолжает оставаться од-ной из самых противоречивых и плохо изученных проблем медицины. Это обусловлено, прежде всего, невозможностью проведения в силу этических причин крупномасштабных рандомизированных исследований с участием беременных женщин. Основным источником данных о безопасности ЛС в период гестации являются фармакоэпидемиологические исследования. Наряду с ретроспективными фармакоэпидемиологическими исследованиями в последние годы стали проводиться и проспективные исследования. Это, прежде всего, регистры беременности, направленные на выявление женщин, принимающих определенные ЛС, и регистрацию исходов беременностей у них. Сначала регистры беременности вели производители оригинальных препаратов, впоследствии во многих странах были введены национальные регистры беременности.

Full Text

И спользование лекарственных средств (ЛС) при беременно- сти продолжает оставаться одной из самых противоречивых и пло- хо изученных проблем медицины. Это обусловлено, прежде всего, невоз- можностью проведения в силу этиче- ских причин крупномасштабных ран- домизированных исследований с уча- стием беременных женщин. Основ- ным источником данных о безопас- ности ЛС в период гестации являются фармакоэпидемиологические иссле- дования. Наряду с ретроспективными фармакоэпидемиологическими ис- следованиями в последние годы стали проводиться и проспективные иссле- дования. Это, прежде всего, регистры беременности, направленные на вы- явление женщин, принимающих оп- ределенные ЛС, и регистрацию исхо- дов беременностей у них. Сначала ре- гистры беременности вели произво- дители оригинальных препаратов, впоследствии во многих странах бы- ли введены национальные регистры беременности. Тяжелые врожденные аномалии (вызывающие смерть, необходимость госпитализации, отставание в психи- ческом развитии, требующие значи- тельных или повторных хирургиче- ских вмешательств, приводящие к уродствам или нарушающие физиче- ское функционирование) только в США ежегодно наблюдаются у 120 000 новорожденных [1]. Достаточно часто встречаются и другие неблагоприят- ные исходы беременности: спонтан- ные аборты, преждевременные роды, мертворождения, генетические забо- левания, нейроповеденческая токсич- ность, острая интоксикация и син- дром отмены у новорожденных. Предполагают, что от 1 до 10% врож- денных аномалий может быть обусло- влено применением ЛС матерью во время беременности [2, 3]. Однако ис- тинный вклад ЛС в развитие врожден- ных аномалий, так же как и неблаго- приятных исходов, оценить достаточ- но сложно. В 65–75% случаев причина врожденных аномалий остается неиз- вестной [1]. Возможно, что применение ЛС во время беременности спо- собствует развитию определенной ча- сти врожденных аномалий с неуста- новленной причиной. Несмотря на то что в инструкции по медицинскому применению подавля- ющего большинства лекарственных препаратов содержится предостере- жение о том, что их следует применять только в том случае, когда «польза для матери превышает риск для плода», на практике примерно 90% беременных женщин получают хотя бы одно ЛС. Так, в многоцентровом ретроспектив- ном исследовании, проанализировав- шем данные 543 беременных женщин из 18 консультаций 6 городов России, было показано, что все без исключе- ния женщины получали в период гес- тации хотя бы один препарат [4]. При исключении витаминно-минераль- ных препаратов и препаратов железа оказалось, что только 8 (1,5%) женщин не принимали никаких других ЛС. Среднее число препаратов в пересче- те на 1 женщину составило 11±5,3 (от 1 до 26), причем 72% женщин прини- мали в I триместре беременности 3,2±1,9 ЛС (от 1 до 16). В целом в этом исследовании женщинам назначали 256 ЛС из 52 групп по классификации ATC. Осложнения гестационного пе- риода, включая анемию, угрозу преры- вания беременности, гестоз и фето- плацентарную недостаточность, на- блюдали в 94,3% случаев. К числу наиболее широко применяе- мых ЛС во время беременности отно- сятся антибактериальные препараты. По данным международных исследо- ваний, их принимают от 17 до 50% женщин [5]. В приведенном россий- ском исследовании антибиотики сис- темного действия принимали 21,5% женщин, местного действия – 50,3% [4]. Во многих случаях применение ан- тибактериальных препаратов у бере- менных обосновано клинической не- обходимостью. Беременные женщины, так же как и другие категории пациен- тов, страдают острыми и хронически- ми инфекциями. При этом иммуноло- гические изменения, происходящие в период беременности, могут снижать защитные механизмы организма в от- ношении инфекций [6] Инфекции мо- гут создавать угрозу жизни как для ма- тери, так и для плода [7]. Ряд инфекций, например ВИЧ-инфекция, сифилис и токсоплазмоз, может передаваться от матери плоду, приводя к развитию вро- жденных заболеваний у ребенка. Нали- чие у матери урогенитальных инфек- ций в первые 2 триместра беременно- сти ассоциируется с повышенным рис- ком церебрального паралича, особен- но у недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рожде- нии [8]. К тяжелым последствиям для матери и плода (пиелонефрит, анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплод- ных вод, рождение детей с низкой мас- сой тела, угроза жизни матери и плода) могут приводить нелеченые инфекции нижних мочевыводящих путей, вклю- чая бессимптомную бактериурию [9, 10]. Инфекции мочевыводящих путей и периодонтальные инфекции у бере- менных, по результатам метаанализа 49 обсервационных исследований, ассо- циируются с повышенным риском пре- эклампсии [11]. В соответствии с современными дан- ными доказательной медицины всем беременным женщинам необходимо проводить скрининг бессимптомной бактериурии, сифилиса, краснухи, ге- патита B и ВИЧ-инфекции [12]. У жен- щин с факторами риска также необхо- димо активно выявлять гепатит С, гоно- рею и хламидиоз. На 35–37-й неделе беременности рекомендуется выявле- ние стрептококков группы В путем ис- следований в культуре ткани мазка из влагалища и прямой кишки [12]. Резуль- таты Кокрановского метаанализа под- тверждают, что программы скрининга и лечения урогенитальных инфекций у беременных позволяют по крайней ме- ре предотвратить преждевременные роды и рождение детей с недостаточ- ной массой тела [13]. Однако часто антибактериальные средства назначают беременным и при отсутствии показаний, например при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При этом следует Таблица 1. Определения категорий риска в классификации FDA Категория риска Определение А В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в I триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной В Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах) С Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились D Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы или неэффективны) X Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть иметь в виду, что необоснованное применение антибиотиков связано не только с потенциальным неблагопри- ятным влиянием на течение и/или ис- ходы беременности, но и, возможно, оказывает долгосрочные эффекты на здоровье ребенка. Например, в фарма- коэпидемиологическом исследова- нии, изучившем данные около 25 000 детей и их матерей, была выявлена ас- социация между применением анти- бактериальных препаратов во время беременности и риском развития ал- лергических заболеваний у новорож- денных. Риск развития бронхиальной астмы, сенной лихорадки и экземы у детей, матери которых во время бере- менности принимали антибактери- альные препараты, был выше, чем в контрольной группе на 68, 56 и 17% соответственно. Результаты не зависе- ли от класса антибиотика и триместра беременности, в котором они приме- нялись, однако была выявлена неболь- шая зависимость от дозы антибиоти- ка, особенно в отношении риска раз- вития бронхиальной астмы [14]. Второй важной ошибкой является неправильный выбор антибиотика бе- ременной женщине. Например, при инфекциях мочевыводящих путей у амбулаторных больных в России ра- циональный выбор антибиотика име- ет место в 49,2% случаев [15]. При этом наиболее частые ошибки – назначе- ние препаратов с неустановленной эффективностью, низкой микробио- логической активностью и выбор во время беременности препаратов, не безопасных для плода. По данным не- давно проведенного исследования в Италии, каждая сотая беременная жен- щина (1%) получает ЛС, противопока- занные в период гестации [16]. К сожалению, в России в отличие от многих других стран нет классифика- ции категорий безопасности ЛС при беременности. Имеющееся в инструк- ции по медицинскому применению предостережение: «Применять при бе- ременности только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода» – не позволяет сравнить сте- пень риска применения разных анти- биотиков у беременных. В связи с назревшей необходимо- стью оценить и сравнить безопас- ность ЛС у беременных во многих публикациях стали использовать классификацию Food and Drug Administration (FDA) США. Согласно этой классификации все ЛС в соответ- ствии с имеющейся информацией о безопасности подразделяют на 5 групп (табл. 1). При появлении новой информации место ЛС в этой класси- фикации может изменяться. Для облегчения запоминания на практике обычно используют упро- щенную классификацию FDA: А – отсутствие риска; В («best» – лучшие) – нет доказа- тельств риска; С («caution» – осторожность) – риск не исключен; D («dangerous» – опасные) – риск доказан; Х – противопоказаны при беремен- ности. Распределение антибактериальных средств в соответствии с классифика- цией FDA представлено в табл. 2. Классификация FDA, прежде всего, учитывает риск развития врожденных уродств, который возникает при при- менении ЛС в I триместре беременно- сти, однако некоторые антибактери- альные препараты могут быть опасны и при применении в поздние сроки, особенно перед родами (табл. 3). По- мимо препаратов, указанных в табл. 3, по данным недавно опубликованного метаанализа, женщинам с повышен- ным риском преждевременных родов следует с осторожностью назначать в поздние сроки беременности метро- нидазол [17]. В последние годы проведено не- сколько достаточно больших исследо- ваний, преимущественно ретроспек- тивных, посвященных влиянию анти- бактериальных средств на течение и исходы беременности. В частности, анализ всех доступных данных по безопасности антибиотиков при бере- менности, выполненный в 2003 г. в США, подтвердил безопасность пени- циллинов (амоксициллин, ампицил- лин, феноксиметилпенициллин) [18]. Наиболее изученным и оптимальным препаратом с точки зрения безопас- ности у беременных является бензил- пенициллин, однако примерно у 10% беременных женщин наблюдается ги- перчувствительность к нему [19]. Кро- ме того, применение бензилпеницил- лина в ряде случаев ограничивает вы- сокий уровень антибиотикорези- стентности, наблюдающийся во мно- гих регионах. В качестве альтернати- вы бензилпенициллину рассматрива- ются, прежде всего, цефалоспорины, которые по классификации FDA также относятся к группе В. В связи с этим достаточно неожиданными оказались данные этого анализа о том, что при- менение практически большинства цефалоспоринов, особенно цефалек- сина и цефтриаксона, ассоциируется с токсическим влиянием на плод [18]. В группе аминогликозидов при при- менении на ранних сроках беремен- ности наибольшую токсичность про- являли стрептомицин, дегидростреп- томицин и канамицин. При использо- вании этих препаратов описаны слу- чаи врожденной глухоты и поражения внутреннего уха. Также в данном ис- следовании были подтверждены дан- ные о неблагоприятном влиянии тет- рациклинов на плод: у детей, матери которых получали препараты этой группы в период беременности, на- блюдали дисколорацию эмали зубов, пороки развития и гепатотоксические реакции. Не выявлено нежелательного действия рифампицина на плод при его назначении 20 беременным жен- щинам. Аналогичные данные получе- ны и в отношении азитромицина, ко- торый применяли для лечения церви- цита у 26 беременных женщин. Не найдено сведений, подтверждающих негативное влияние линезолида на развитие плода человека, хотя в ряде исследований было продемонстрировано его эмбриотоксическое действие у разных видов лабораторных живот- ных. Подтверждена безопасность ван- комицина, однако опыт его примене- ния у беременных достаточно мал. На- значения фторхинолонов беремен- ным женщинам в связи с риском раз- вития эмбриопатии рекомендуется избегать [18]. Результаты другого анализа, прове- денного FDA и включавшего инструк- ции по применению ЛС, данные ин- формационных служб о тератогенных эффектах и 124 реферируемых источ- ников медицинской литературы поз- Таблица 2. Распределение антибактериальных препаратов в классификации категорий риска при беременности FDA Категория риска Препараты А – В Пенициллины, цефалоспорины, меропенем, монобактамы, макролиды, клиндамицин, ванкомицин, спектиномицин, фосфомицин, нитрофураны, полимиксины, метронидазол С Имипенем/циластатин, кларитромицин, фторхинолоны, гентамицин, линезолид, рифампицин, хлорамфеникол, триметоприм, ко-тримоксазол, сульфаниламиды D Аминогликозиды (кроме гентамицина), тетрациклины X – волили авторам подразделить антибактериальные препараты на 3 группы: Без тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметил- пенициллин. С маловероятным тератогенным потенциалом – амоксициллин, хло- рамфеникол, ципрофлоксацин, док- сициклин, левофлоксацин и рифам- пицин. С неопределенным тератогенным потенциалом – клиндамицин, гента- мицин и ванкомицин [20]. В этом же анализе показано, что в пе- риод беременности наблюдаются зна- чительные изменения фармакокине- тики пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать увеличения их дозы или уменьшения Таблица 3. Потенциальные осложнения при применении антибактериальных препара- тов перед родами Препарат Потенциальные осложнения Сульфаниламиды, Анемия, желтуха, поражения почек, гемолитическая анемия при дефиците ко-тримоксазол Г-6-ФДГ Нитрофураны Гемолитическая анемия при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, инфекции верхних дыхательных путей Рифампицин Риск кровотечений Хлорамфеникол «Серый» синдром, угнетения костного мозга Налидиксовая Гемолитическая анемия при дефиците Г-6-ФДГ, повышение кислота внутричерепного давления интервалов между их введениями. В последние годы было также про- ведено несколько исследований по изучению отдельных антибактери- альных препаратов при беременно- сти. В частности, в популяционном исследовании в Дании с участием 461 женщины, получавшей амоксицил- лин, и 10 237 женщин контрольной группы в очередной раз была под- тверждена безопасность амоксицил- лина [21]. В другом сравнительном ис- следовании, включавшем 2 группы женщин (по 191 в каждой), получав- ших в I триместре беременности амо- ксициллин или амоксициллин/клаву- ланат, была продемонстрирована и безопасность амоксициллина/клаву- ланата: частота врожденных анома- лий у новорожденных была одинако- вой в обеих группах [22]. Результаты этого исследования выглядят очень обнадеживающе, так как в настоящее время в связи с ростом уровня рези- стентности у возбудителей широко распространенных инфекций к амок- сициллину амоксициллин/клавуланат начинает занимать важное место в те- рапии акушерско-гинекологических инфекций. В недавно опубликован- ном исследовании ORACLE II c участи- ем детей 3298 матерей, получавших во время беременности эритромицин или амоксициллин/клавуланат, было показано отсутствие негативного влияния обоих изученных антибио- тиков на дальнейшее физическое и психическое развитие детей [23]. Наряду с пенициллинами к широко применяемым препаратам у беременных относится макролид эритромицин (за исключением эритромицина эстолата, вызывающего поражения печени у матери). Безопасность эрит- ромицина, входящего во многие руко- водства по лечению беременных, каза- лось бы была подтверждена широким многолетним опытом применения. Однако при анализе данных Шведско- го медицинского регистра рождаемо- сти были получены неожиданные ре- зультаты, предполагающие повыше- ние риска врожденных пороков серд- ца (скорригированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пеницил- лина) и пилорического стеноза при его применении на ранних сроках бе- ременности (отношение рисков 3,0) [24]. Напротив, в исследовании типа случай–контроль, проведенного в Венгрии, не выявлено тератогенных эффектов при использовании в I три- местре беременности ряда других ма- кролидных антибиотиков – спирами- цина, рокситромицина, олеандомици- на и джозамицина [25]. Достаточно безопасным в период гестации представляется и азитроми- цин. В метаанализе 8 рандомизиро- ванных клинических исследований, включавших в общей сложности 587 беременных, показано, что однократ- ная доза азитромицина при инфек- ции, вызванной C. trachomatis, не усту- пает по эффективности курсу эритро- мицина, но лучше переносится [26]. На основании результатов этого метаана- лиза FDA разрешила применение од- нократной дозы азитромицина для ле- чения хламидиоза у беременных. В Европейских рекомендациях по лечению инфекций, передаваемых поло- вым путем, среди макролидов препа- ратом выбора при хламидийной ин- фекции у беременных является джоза- мицин, а азитромицин относится к альтернативным средствам [27]. В Рос- сии джозамицин рекомендован для лечения хламидийной инфекции у бе- ременных женщин после 16–20-й не- дели гестации [28]. Еще в одном целенаправленном ис- следовании (3 группы по 123 женщи- ны) безопасность азитромицина у бе- ременных женщин сравнивали с дру- гими антибиотиками, считающимися нетератогенными (эритромицин, амо- ксициллин, кларитромицин, клинда- мицин) и назначенными по тем же по- казаниям, а также с «нетератогенны- ми» препаратами безрецептурного от- пуска. В группе азитромицина 71,6% женщин получали его в I триместре. Частота больших врожденных анома- лий достоверно не отличалась в трех группах и составила при применении азитромицина 3,4%, «нетератогенных» антибиотиков – 2,3%, других «нетера- тогенных» ЛС – 3,4% [29]. Применение ряда других антибио- тиков из группы макролидов, в част- ности кларитромицина, мидекамици- на и рокситромицина, при беремен- ности не рекомендуется. В целенапра- вленном многоцентровом (5 центров) исследовании с участием 157 женщин, получавших кларитромицин (из них 122 – в I триместре) и другие «нетера- тогенные» антибиотики, не выявлено разницы между группами в частоте больших и малых пороков развития (2,3 против 1,4% и 5,4 против 4,9% со- ответственно), однако частота спон- танных абортов в группе кларитроми- цина была достоверно выше – 14% против 7% (p=0,04) [30]. Для лечения токсоплазмоза у беременных разре- шено применять с осторожностью спирамицин. В настоящее время можно сформу- лировать следующие принципы при- менения антибактериальных препа- ратов во время беременности [19]: по возможности избегать назначения бе- ременным, тщательно взвешивать со- отношение польза/риск. При наличии четких показаний к назначению следует помнить, что: наиболее хорошо изученными препаратами, применяемыми во вре- мя беременности, являются пеницил- лины; среди макролидов следует отда- вать предпочтение эритромицину, азитромицину и джозамицину; клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препа- ратов второго ряда, но на поздних сроках беременности у всех женщин следует избегать применения сульфа- ниламидов и хлорамфеникола; гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения уг- рожающих жизни инфекций, рефрак- терных к другим антибиотикам; тетрациклины можно использо- вать только до 12-й недели беремен- ности, т.е. до момента начала форми- рования зубов; применения фторхинолонов в пе- риод беременности следует избегать. При выборе антибиотиков для лече- ния беременных наряду с безопасно- стью следует также помнить об их эф- фективности при данной инфекции, которая определяется не только спек- тром антибактериального действия и фармакокинетическими параметра- ми, но и уровнем локальной устойчи- вости. Последний фактор вносит зна- чительные коррективы в рекоменда- ции по лечению различных инфек- ций. Ярким примером этого являются инфекции мочевыводящих путей [31]. Основным возбудителем инфекций мочевыводящих путей, как неослож- ненных, так и осложненных, является coli, поэтому при выборе препарата для лечения таких инфекций следует ориентироваться именно на данные о локальной устойчивости антибиоти- ков именно к этому возбудителю. Эм- пирическое применение антибактери- альных средств не рекомендуется в случае, если уровень резистентности E. coli превышает 10–20%. В связи с этим сегодня утратили свою практическую ценность наиболее широко применяе- мые в России аминопенициллины (ре- зистентность 40%) и ко-тримоксазол (резистентность 25%) [4]. Абсолютно не обоснованным является назначение беременным потенциально токсичного и не входящего ни в одни междуна- родные и отечественные рекоменда- ции нитроксолина, резистентность к которому у E. coli в России достигла 93% [15]. В России в отличие от многих других стран, наблюдается невысокий уровень резистентности к фторхино- лонам (около 5%), однако беременным препараты этой группы противопока- заны. Также низок уровень резистент- ности к нитрофуранам. Нитрофураны не оказывают тератогенное действие на плод, но могут вызывать серьезные побочные эффекты у матери, включая тяжелые аллергические и гематологи- ческие реакции, поражения печени, легких и нервной системы. В связи с риском кровотечений у новорожден- ного их применения следует избегать в III триместре беременности и, особен- но, непосредственно перед родами. Препаратом выбора при остром цис- тите и бессимптомной бактериурии, которую в период беременности сле- дует обязательно лечить, с учетом по- казателей эффективности, безопасно- сти и переносимости можно считать фосфомицина трометамол [32, 33]. Со- гласно результатам недавно опублико- ванного исследования ARESC (Antimi- crobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis), проведенного в 68 центрах европейских стран (вклю- чая Россию) и Бразилии и проанализи- ровавшего данные 4264 пациентов, минимальный уровень резистентно- сти Е. coli вне зависимости от страны выявлен к фосфомицину [34]. Чувстви- тельность к этому препарату составила в среднем 98,1%, в России – 99,3%. Для сравнения приводим данные о чувст- вительности Е. coli к другим антибио- тикам, изучавшимся в этом исследова- нии: ампициллин – 41,1%, ко-тримок- сазол – 70,5%, цефуроксим – 81%, амо- ксициллин/клавуланат – 81,8%, нали- диксовая кислота – 81,4%, ципрофлок- сацин – 91,3%, нифурантоин – 95,2%, мециллинам – 95,8%. В других россий- ских исследованиях (UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД и АРИМБ) резистентность Е. coli к фосфомицину вообще не выявле- на (0%) [35]. Следует отметить, что уни- кальный механизм действия фосфо- мицина (ингибирование фермента уридин-дифосфо–N-ацетилглюкоза- мин-3-0-энолпирувилтрансферазы, что в конечном итоге приводит к нару- шению синтеза пептидогликанов кле- точной стенки бактерий) не предрас- полагает к развитию перекрестной ус- тойчивости с другими антибиотиками. Фосфомицина трометамол безопа- сен для плода (категория В) в любые сроки беременности. Он также хоро- шо переносится беременными жен- щинами. Обобщенный анализ данных нескольких исследований, включав- ших в общей сложности 250 беремен- ных, показал, что при однократном приеме 3 г препарата побочные эффе- кты в виде легких желудочно-кишеч- ных расстройств развиваются при- мерно у 6% женщин [36]. К несомненным достоинствам фосфомицина трометамола следует отнести удобст- во его приема. Он является единствен- ным антибактериальным препаратом, рекомендованным для применения в однократной дозе (для взрослых 3 г), терапевтический эффект которой со- поставим с 5–7-дневным курсом лече- ния другими антибиотиками [33]. Та- кой режим лечения обеспечивает вы- сокую приверженность к нему, а также позволяет проводить контролируемое лечение (прием препарата под конт- ролем медицинского работника), что обеспечивает 100% комплаентность. Следует предостеречь врачей в от- ношении назначения при инфекциях нижних мочевыводящих путей «безо- пасных» препаратов растительного происхождения, якобы обладающих антимикробным действием и потен- цирующих действие антибиотиков. Во-первых, эти препараты практиче- ски не изучены в адекватных исследо- ваниях, поэтому данные об их эффек- тивности сомнительны. В любом слу- чае при применении в виде монотера- пии они не могут обеспечить необхо- димого бактерицидного эффекта и предотвратить серьезные осложне- ния, которые развиваются у каждой четвертой беременной женщины с не- леченной бессимптомной бактериу- рией [36]. Добавление растительных препаратов к эффективным антибио- тикам нецелесообразно, так как пос- ледние ни в каком «потенцировании действия» не нуждаются, а совместное применение повышает вероятность неблагоприятных последствий лекар- ственных взаимодействий, риск кото- рых при применении средств расти- тельного происхождения, особенно комбинированных, весьма высок [37]. Безопасность растительных препара- тов в целом изучена крайне плохо, а доказательные данные об их безопас- ности в период беременности практи- чески отсутствуют [38, 39]. Тем не ме- нее в базе данных ВОЗ содержится 16 154 сообщений о нежелательных побочных реакциях на средства рас- тительного происхождения, в том числе о 226 случаях летального исхода [40]. Недавно был опубликован обзор литературы, в котором указывается на риск тяжелых нефротоксических ре- акций при применении 17 биологиче- ски активных добавках (БАД) расти- тельного происхождения [41]. В связи с гепатотоксичностью во многих странах, включая Россию, запрещено применение БАД, содержащих каву- каву. Тяжелые гепатотоксические ре- акции описаны и при применении це- лого ряда других средств растительно- го происхождения. Не исключают, что многие из растений обладают карци- ногенными свойствами [42]. С целью изучения влияния ЛС, вклю- чая препараты растительного проис- хождения, на течение и исходы бере- менности Росздравнадзор и Федераль- ный центр мониторинга безопасности лекарств рекомендуют медицинским работникам сообщать обо всех случа- ях применения лекарственных препа- ратов в любые сроки беременности да- же в том случае, когда не было выявле- но их негативного влияния на течение и исходы гестации. Эта информация крайне важна для создания базы дан- ных по безопасности ЛС при беремен- ности. Сообщения следует оформлять в форме карты-извещения, располо- женной на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (http://www. roszdravnadzor.ru/i/upload/files/12205 91369.77436-18752.doc), и направлять в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС по электронной поч- те (ADR@regmed.ru), факсу (8 [499] 190- 34-61) или обычной почте (Москва, 127051, Петровский бульвар, д. 8. с по- меткой «Для Федерального центра мо- ниторинга безопасности ЛС»).