Zamestitel'naya gormonoterapiya v klimakterii: sovremennye tendentsii

Abstract

Ознакомление не только с последними научными данными, но и с историей использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) очень важно для понимания современных рекомендаций по ЗГТ. Практически все открытия и наблюдения в области ЗГТ являются историческими и в значительной мере изменили подходы к лечению.

Full Text

Ознакомление не только с последними научными данными, но и с историей использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) очень важно для понимания современных рекомендаций по ЗГТ. Практически все открытия и наблюдения в области ЗГТ являются историческими и в значительной мере изменили подходы к лечению. ЗГТ имеет более чем 70-летний опыт клинического применения, а первые клинические исследования в этой области проведены более века назад [1]. Эстрогены в клинической практике используют с начала XX века, когда врачи применяли экстракты яичников для лечения дисменореи, аменореи, и с 1920-х годов – для лечения симптомов менопаузы [1, 2]. В 1928 г. появился первый коммерческий инъекционный эстроген, а в 1940-е годы в США – первые таблетированные конъюгированные эстрогены (получены из мочи лошадей) [1–3]. С 1940-х годов проводятся исследования по изучению свойств и влияний эстрогенов. На определенных этапах некоторые открытия способствовали пересмотру первоначальных подходов к ЗГТ. Так, например, о риске развития рака эндометрия при длительном использовании монотерапии эстрогенами стало известно только в середине 1970-х годов. Это был важный момент в истории современной ЗГТ, поскольку из-за возникновения рака эндометрия к эстрогенам добавили прогестин и ЗГТ стала комбинированной. Как только были выявлены первые случаи рака молочной железы (РМЖ) на фоне длительного приема ЗГТ, предметом углубленного изучения стали влияния эстрогенов и разных гестагенов на молочные железы. В начале 1990-х годов в нескольких крупных исследованиях продемонстрировано, что ЗГТ (как монотерапия эстрогенами у женщин после гистерэктомии, так и комбинированная ЗГТ), способствует снижению риска остеопоротических переломов и ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Причем большинство исследователей полагали, что полезные свойства ЗГТ значительно перевешивали незначительный возможный риск развития РМЖ [1, 3]. В результате с середины 1990-х годов ЗГТ назначалась во всем мире как для лечения климактерического синдрома, так и для профилактики хронических заболеваний (прежде всего ИБС и остеопороза). Первые данные о возможном негативном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистую систему появились в 2002 г. В исследовании WHI (Инициатива во Имя Здоровья Женщин) в США был прекращен прием комбинированной ЗГТ из-за незначительного увеличения риска РМЖ и ИБС [4]. Затем в 2004 г. в этом исследовании было остановлено применение монотерапии эстрогенами из-за отсутствия положительного влияния на сердечно-сосудистую систему (риск ИБС не менялся) и повышения риска тромбозов глубоких вен и инсульта [5]. Данные наблюдения способствовали значительному пересмотру подходов к ЗГТ. Наиболее важные выводы касались используемых доз, возраста начала и продолжительности гормональной терапии. Так, например, если ранее конъюгированные эстрогены применялись в дозах 1,25 мг или даже 2,5 мг, то в настоящее время препараты содержат 0,3 мг конъюгированных эстрогенов [3]. Более того, в 1980-е годы ЗГТ рекомендовалась всем женщинам, вне зависимости от возраста и длительности периода после менопаузы. В России ЗГТ начали использовать в середине 1990-х годов, а с созданием Российской ассоциации по менопаузе появились первые российские клинические рекомендации по терапии климактерического синдрома и использованию ЗГТ [3]. Отличие и особенность ситуации в России заключаются в том, что в нашей стране не применялись конъюгированные эстрогены (препараты, которые принимали участницы самых крупных исследований, показавших негативное влияние ЗГТ). Сейчас экспертами международных ассоциаций рекомендуется ограниченный срок использования ЗГТ в зависимости от целей терапии. Основная тенденция заключается в использовании более низких доз как эстрогенного, так и гестагенного компонента ЗГТ. При этом соблюдаются следующие принципы: 1) использование самых низких эффективных доз гормонов – основа при выборе препарата ЗГТ; 2) низкие дозы повышают переносимость ЗГТ и снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений; 3) пациентки сами заинтересованы в использовании самых низких доз ЗГТ для снижения риска побочных эффектов. Эта тенденция отражает эволюцию подходов к ЗГТ. Данные исследований последних лет указывают на то, что эффективность и защитное влияние на эндометрий и для стандартных, и для низких доз гормонов одинаковые. В настоящее время к низкодозированной ЗГТ относят препараты, содержащие не более 1,0 мг эстрадиола [3, 6]. Примечательно, что тенденция к использованию низких доз гормонов относится не только к ЗГТ, но и современным поколениям оральных контрацептивов (ОК). Причины использования более низких доз гормонов в составе ОК связаны с риском развития сосудистых тромбозов [7]. В результате реализации этой тенденции доказана безопасность длительного применения низкодозированных режимов ЗГТ. Причем оказалось, что эффективность низких доз не отличается от таковой стандартных доз ЗГТ, а риск побочных эффектов даже ниже [7]. В качестве примера низкодозированных препаратов для ЗГТ можно привести две формы препарата Фемостон® – Фемостон® 1/10 и Фемостон® 1/5. Циклический низкодозированный Фемостон® 1/10 – препарат выбора для стартовой терапии климактерических расстройств в перименопазе, так как он является единственным в России циклическим препаратом для ЗГТ, содержащим всего 1 мг 17b-эстрадиола. Фемостон® 1/5 назначается в ранней постменопаузе (при отсутствии менструации 1 год и более). Постоянное поступление дидрогестерона способствует развитию атрофии эндометрия. Благодаря минимальному содержанию эстрогенов (1 мг) Фемостон® 1/5 может применяться у женщин с сопутствующей миомой матки, эндометриозом в анамнезе, а также с целью профилактики проявлений метаболического синдрома. Безопасность ЗГТ в основном изучается применительно к сердечно-сосудистой системе и ее заболеваниям, прежде всего ИБС. Данные крупных исследований убедительно показали наличие защитного влияния низких и стандартных доз ЗГТ в отношении ИБС при условии раннего начала терапии (в перименопаузе), поэтому в отношении первичной профилактики ИБС эффективность ЗГТ не опровергается [3]. Однако у женщин более старшего возраста с установленной ИБС на фоне применения стандартных доз ЗГТ риск ИБС повышается в течение 1-го года использования (т.е. вторичная профилактика отсутствует) [8]. Влияние ЗГТ на риск ИБС было предметом изучения в исследовании WHI, в котором обнаружили незначительное повышение риска ИБС на фоне приема комбинированной ЗГТ [9]. Однако этот риск исследователи объясняют возрастом пациенток в начале ЗГТ – 63 года [3–5, 9]. Именно из-за возраста пациенток, в котором они начинают ЗГТ, невозможно оценить достоверность и клиническую значимость данных результатов о негативном влиянии ЗГТ на сердце и сосуды. Как правило, женщины обращаются к гинекологу по поводу симптомов климактерия в 46–51 год и тогда же впервые начинают принимать ЗГТ. Более того, дополнительный анализ исследования WHI показал, что риск ИБС может даже снизиться на фоне ЗГТ у женщин в перименопаузе, т.е. у большинства, так как именно в этом возрасте или периоде женщины впервые начинают ЗГТ [3, 9]. Дискуссии на тему возраста начала ЗГТ привели к появлению термина «окно терапевтических возможностей», под которым понимают возраст пациенток, в который назначение ЗГТ будет наиболее эффективно и безопасно. Кроме того, недавний анализ данных крупного исследования медицинских сестер показал, что у женщин, начавших прием ЗГТ накануне менопаузы, риск ИБС значительно снизился, а среди женщин, которые начали терапию через 10 лет после менопаузы, такого снижения не отмечено [10–12]. Результаты недавних исследований также доказывают, что низкие дозы комбинированной ЗГТ у женщин в перименопаузе не повышают риск развития ИБС [3]. В клинической практике часто возникает вопрос: как данные крупных научных исследований применить к конкретной пациентке? Это особенно актуально при назначении ЗГТ. Во-первых, результаты основных исследований, в которых впервые был выявлен риск развития тромбозов и ИБС на фоне ЗГТ, нельзя переносить на препараты, содержащие 17b-эстрадиол, а не конъюгированные эстрогены. Во-вторых, в основном осложнения со стороны сосудов и сердца выявлялись у женщин, которые впервые начинали ЗГТ в возрасте 63–68 лет, т.е. когда основные симптомы климактерия (приливы и др.) уже отсутствуют, т.е. фактически показаний для ЗГТ нет. Риск РМЖ – еще один нерешенный вопрос в области ЗГТ. Доказано, что общее время воздействия эстрогенов и прогестинов на женский организм является главным фактором риска РМЖ. Давно известно, что у женщин с ранним менархе и поздней менопаузой риск развития РМЖ повышен [13]. Именно поэтому применение ЗГТ может быть связано с риском РМЖ. Данных по влиянию низких доз ЗГТ на риск РМЖ немного, но во всех проведенных исследованиях повышения риска не выявлено [14, 15]. Из всех факторов риска РМЖ в настоящее время наибольшее внимание уделяется повышенной маммографической плотности молочных желез. Причем маммографическую плотность рассматривают как независимый фактор риска РМЖ [16]. Многие исследователи отмечают, что повышенная маммографическая плотность может затруднять диагностику РМЖ при маммографии [16–18]. Данные по низкодозированым режимам ЗГТ указывают на снижение маммографической плотности на фоне их применения [19]. Выявление рака эндометрия – первый негативный опыт в истории ЗГТ. Взаимосвязь между риском развития рака эндометрия и монотерапией эстрогенами известна давно и способствовала добавлению прогестинов в состав препаратов для ЗГТ [20]. Использование низких доз эстрогенов обеспечило возможность снижения дозы прогестина в составе комбинированной ЗГТ. Кроме того, применение низких доз прогестинов снижает как их потенциально отрицательное метаболическое влияние, так и негативное воздействие на молочные железы [21]. Метаболические эффекты прогестинов отличаются в зависимости от их химического строения. Поэтому при выборе препарата для ЗГТ важно учитывать свойства гестагенного компонента [1, 3]. Предпочтение отдается метаболически нейтральным гестагенам, т.е. аналогам натурального прогестерона, например дидрогестерону (входит в состав препарата Фемостон®). Дидрогестерон по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет собой фактически «копию» последнего, его пространственный изомер. Дидрогестерон синтезируют из натурального растительного сырья, подвергая микронизации и ультрафиолетовому облучению. Достигаемые небольшие отличия химической структуры способствуют повышению его биодоступности при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон и его основной метаболит 20-дигидродидрогестерон оказывают мощное антиэстрогенное действие на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Прогестины, входящие в состав комбинированных препаратов ЗГТ, могут использоваться в циклическом режиме (в течение 14 дней, например, препараты Фемостон® 2/10 или Фемостон® 1/10) или в постоянном режиме, т.е. ежедневно (Фемостон® 1/5). Дозы дидрогестерона, безопасные для эндометрия, составляют 5 мг при непрерывном применении и 10 мг при использовании в течение 14 дней ежемесячно. При таких дозах не отмечается случаев гиперплазии и рака эндометрия даже при использовании ЗГТ в течение 5 лет и более [3]. Применение низких доз гормонов в составе ЗГТ привело к снижению частоты эпизодов ациклических кровяных выделений на фоне непрерывных режимов (например, Фемостон® 1/5). Кроме того, женщины, принимающие низкодозированные препараты, в 2 раза реже предъявляют жалобы на нагрубание и болезненность молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ [3, 22]. Ациклические кровяные выделения на фоне ЗГТ, особенно в первый год использования, – наиболее частая причина отказа от лечения [3, 22]. Во многих исследованиях показано, что чем ниже доза и эстрогенного, и гестагенного компонента, тем реже возникают ациклические кровяные выделения [3, 22]. Боли в молочных железах также нередко возникают в первые месяцы ЗГТ и приводят к отказу от лечения. По сравнению с пациентками, принимающими стандартные или высокие дозы ЗГТ, женщины, получающие низкодозированные режимы, реже предъявляют жалобы на нагрубание и боли в молочных железах [22]. Эффективность низкодозированных режимов ЗГТ для уменьшения и облегчения основного симптома – приливов и потливости – такая же, как и для стандартных доз гормонотерапии и составляет 90% [3, 23]. Поэтому ЗГТ остается «золотым стандартом» для лечения приливов жара. Другие симптомы дефицита эстрогенов – вагинальная атрофия, диспареуния, цисталгия – также являются показаниями для системной ЗГТ [23, 24]. Низкодозированные режимы ЗГТ доказали свою эффективность (не ниже чем для стандартных доз гормонов) при этих симптомах [3]. Еще с 1930-х годов известно, что у женщин с дефицитом эстрогенов повышен риск развития остеопороза [3, 25]. Применение эстрогенов улучшает показатели костного ремоделирования, предотвращая таким образом потерю костной массы и риск переломов. Стандартные дозы ЗГТ на 50% снижают риск переломов шейки бедра, позвоночника и костей запястья [1, 3]. В последние годы в нескольких исследованиях оценено влияние низкодозированных режимов ЗГТ на костную ткань. Во всех этих исследованиях показано, что низкодозированные режимы ЗГТ подавляют костную резорбцию и так же эффективны для профилактики остеопороза, как и стандартные режимы ЗГТ [3, 25]. Поскольку низкодозированная ЗГТ обеспечивает такие же полезные эффекты, как и стандартная ЗГТ, но с меньшими побочными явлениями, она вышла на первую линию терапии как для женщин в перименопаузе, так и для пациенток в постменопаузе с наличием сопутствующей патологии. В настоящее время стандартные дозы ЗГТ (например, Фемостон® 2/10) преимущественно назначают молодым женщинам, например при аменорее или преждевременном истощении функции яичников. Основной принцип при назначении ЗГТ – строгая индивидуализация с тщательной оценкой состояния здоровья женщины и сопутствующих заболеваний. Выбор препарата осуществляется на основании имеющихся симптомов и метаболического профиля препарата, т.е. по сути врач выбирает оптимальную комбинацию «пациентка–препарат». Самым часто задаваемым вопросом среди врачей-гинекологов и самих пациенток остается вопрос об оптимальной продолжительности использования ЗГТ. За последние годы в этом аспекте, как и в вопросе используемых доз гормонов в составе препаратов ЗГТ, произошли изменения. Если в 1980–1990 гг. ЗГТ назначалась для профилактики ИБС, рака, деменции и уменьшения общей смертности, то в настоящее время основное показание для ЗГТ – это симптомы климактерического синдрома (приливы, потливость, нарушения сна, а также вагинальная атрофия и остеопороз). По заключению международных экспертов, ЗГТ должна назначаться в наименьших дозах, дающих эффект. Для лечения приливов средний срок применения ЗГТ составляет 2–3 года [3]. Кроме того, вопрос о продолжении/отмене ЗГТ необходимо пересматривать ежегодно при плановом визите пациентки на основании состояния ее здоровья и данных обследования. Рекомендации международных экспертов относительно небольшой длительности применения ЗГТ не относятся к женщинам с гипогонадотропной аменореей, преждевременной (до 40 лет), ранней (до 45 лет) менопаузой или после овариэктомии в молодом возрасте [26]. У таких пациенток уровни эстрогенов в крови ниже, чем у их здоровых сверстниц, поэтому цель ЗГТ для данных пациенток – на долгие годы восстановить или заместить утраченную функцию яичников (особенно при гипогонадотропной аменорее). При этом рекомендованная международными экспертами продолжительность ЗГТ – период до возраста естественной менопаузы, т.е. до 51–52 лет [3, 26]. На сегодняшний день данных о длительном применении ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой немного. Доказано, что именно в этой группе пациенток риск длительного дефицита эстрогенов приводит к так называемым ранним (до 40 лет) инфарктам миокарда и остеопоротическим переломам [27]. В недавнем исследовании по изучению отдаленных последствий овариэктомии у женщин сообщается о повышенном уровне смертности в группе женщин 50–54 лет, не принимавших ЗГТ, по сравнению с получавшими лечение [28]. Причем основными причинами смертности были ИБС и переломы шейки бедра. В данном исследовании принимали участие женщины, которым овариэктомия была произведена в перименопаузе, на основании чего можно предположить, что среди женщин с преждевременной менопаузой или аменореей показатели смертности могут быть еще выше. Эти наблюдения указывают на важность более раннего начала ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой. Оптимальный лечебный план при выборе ЗГТ зависит от предпочтений и ожиданий пациентки, а также от целей лечения [3]. Решение о начале ЗГТ всегда принимается совместно – и гинекологом, и пациенткой [29, 30]. При этом учитывается, насколько польза превышает риск, а также соблюдается принцип окна терапевтических возможностей. В настоящее время во всем мире среднестатистическая пациентка, которая начинает прием ЗГТ, – это женщина 46–52 лет с жалобами на приливы жара и сухость во влагалище, с риском развития остеопороза или установленной остеопенией/остеопорозом. Именно такой пациентке можно безопасно назначить низкодозированную ЗГТ, соблюдая принцип окна терапевтических возможностей. Вопрос о возможном увеличении массы тела и влиянии гормонотерапии на метаболизм – один из самых распространенных во всем мире как среди пациенток, планирующих начать ЗГТ, так и среди врачей, назначающих терапию [3]. Проведено много исследований, результаты которых убедительно показали, что выключение функции яичников приводит к замедлению скорости базального метаболизма (или основного обмена), результатом чего является повышение массы тела у женщин в пери- и постменопаузе [3]. Причем установлено, что особенно быстро увеличение массы тела с формированием абдоминального или абдоминально-висцерального ожирения происходит у 60% женщин в перименопаузе [3]. С помощью денситометрии и томографии, используемых для точного определения изменений распределения и соотношения тканей в организме, выявлено, что на фоне дефицита эстрогенов (в независимости от причины) у всех женщин происходит перераспределение жировой ткани с преимущественным отложением жира в абдоминальной и висцеральной областях с относительным уменьшением жировой массы на бедрах и ягодицах даже при отсутствии увеличения массы тела [3, 31, 32]. В нескольких исследованиях также установлено, что, помимо прибавки массы тела, после менопаузы снижается чувствительность тканей к инсулину и возникает состояние инсулинорезистентности [3]. Изменения в распределении и функционировании жировой ткани на фоне дефицита эстрогенов и такие метаболические изменения, как инсулинорезистентность и дислипидемия, могут привести к формированию у некоторых женщин своеобразного менопаузального метаболического синдрома [3]. Данные о влиянии ЗГТ на массу тела подтверждаются несколькими исследованиями, результаты которых показали, что гормонотерапия аналогами натуральных эстрадиола и прогестерона предотвращает прибавку абдоминального жира и восстанавливает чувствительность к инсулину [3, 31, 32]. Во многих исследованиях с использованием рентгеновской денситометрии и магнитно-резонансной томографии показано, что у женщин, получающих ЗГТ, менее выражено увеличение абдоминальной жировой ткани, а чувствительность тканей к инсулину растет [31, 32]. При возникновении метаболических нарушений после менопаузы при выборе режима ЗГТ предпочтение отдается метаболически нейтральным гестагенам (аналогам натурального прогестерона). Так, например, установлено, что на фоне приема 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с циклическим добавлением 10 мг дидрогестерона (Фемостон® 2/10) не происходит увеличения общей массы тела, массы жировой ткани и даже перераспределения жира [31]. Таким образом, главная тенденция последних лет в области ЗГТ заключается в использовании минимальных эффективных доз гормонов с метаболически нейтральным гестагенным компонентом и применении принципа окна терапевтических возможностей, т.е. более раннего начала терапии для наибольшей эффективности лечения при наименьшем риске побочных эффектов.