Zamestitel'naya gormonoterapiya v klimakterii: sovremennye tendentsii


Cite item

Full Text

Abstract

Ознакомление не только с последними научными данными, но и с историей использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) очень важно для понимания современных рекомендаций по ЗГТ. Практически все открытия и наблюдения в области ЗГТ являются историческими и в значительной мере изменили подходы к лечению.

Full Text

Ознакомление не только с последними научными данными, но и с историей использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) очень важно для понимания современных рекомендаций по ЗГТ. Практически все открытия и наблюдения в области ЗГТ являются историческими и в значительной мере изменили подходы к лечению. ЗГТ имеет более чем 70-летний опыт клинического применения, а первые клинические исследования в этой области проведены более века назад [1]. Эстрогены в клинической практике используют с начала XX века, когда врачи применяли экстракты яичников для лечения дисменореи, аменореи, и с 1920-х годов – для лечения симптомов менопаузы [1, 2]. В 1928 г. появился первый коммерческий инъекционный эстроген, а в 1940-е годы в США – первые таблетированные конъюгированные эстрогены (получены из мочи лошадей) [1–3]. С 1940-х годов проводятся исследования по изучению свойств и влияний эстрогенов. На определенных этапах некоторые открытия способствовали пересмотру первоначальных подходов к ЗГТ. Так, например, о риске развития рака эндометрия при длительном использовании монотерапии эстрогенами стало известно только в середине 1970-х годов. Это был важный момент в истории современной ЗГТ, поскольку из-за возникновения рака эндометрия к эстрогенам добавили прогестин и ЗГТ стала комбинированной. Как только были выявлены первые случаи рака молочной железы (РМЖ) на фоне длительного приема ЗГТ, предметом углубленного изучения стали влияния эстрогенов и разных гестагенов на молочные железы. В начале 1990-х годов в нескольких крупных исследованиях продемонстрировано, что ЗГТ (как монотерапия эстрогенами у женщин после гистерэктомии, так и комбинированная ЗГТ), способствует снижению риска остеопоротических переломов и ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Причем большинство исследователей полагали, что полезные свойства ЗГТ значительно перевешивали незначительный возможный риск развития РМЖ [1, 3]. В результате с середины 1990-х годов ЗГТ назначалась во всем мире как для лечения климактерического синдрома, так и для профилактики хронических заболеваний (прежде всего ИБС и остеопороза). Первые данные о возможном негативном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистую систему появились в 2002 г. В исследовании WHI (Инициатива во Имя Здоровья Женщин) в США был прекращен прием комбинированной ЗГТ из-за незначительного увеличения риска РМЖ и ИБС [4]. Затем в 2004 г. в этом исследовании было остановлено применение монотерапии эстрогенами из-за отсутствия положительного влияния на сердечно-сосудистую систему (риск ИБС не менялся) и повышения риска тромбозов глубоких вен и инсульта [5]. Данные наблюдения способствовали значительному пересмотру подходов к ЗГТ. Наиболее важные выводы касались используемых доз, возраста начала и продолжительности гормональной терапии. Так, например, если ранее конъюгированные эстрогены применялись в дозах 1,25 мг или даже 2,5 мг, то в настоящее время препараты содержат 0,3 мг конъюгированных эстрогенов [3]. Более того, в 1980-е годы ЗГТ рекомендовалась всем женщинам, вне зависимости от возраста и длительности периода после менопаузы. В России ЗГТ начали использовать в середине 1990-х годов, а с созданием Российской ассоциации по менопаузе появились первые российские клинические рекомендации по терапии климактерического синдрома и использованию ЗГТ [3]. Отличие и особенность ситуации в России заключаются в том, что в нашей стране не применялись конъюгированные эстрогены (препараты, которые принимали участницы самых крупных исследований, показавших негативное влияние ЗГТ). Сейчас экспертами международных ассоциаций рекомендуется ограниченный срок использования ЗГТ в зависимости от целей терапии. Основная тенденция заключается в использовании более низких доз как эстрогенного, так и гестагенного компонента ЗГТ. При этом соблюдаются следующие принципы: 1) использование самых низких эффективных доз гормонов – основа при выборе препарата ЗГТ; 2) низкие дозы повышают переносимость ЗГТ и снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений; 3) пациентки сами заинтересованы в использовании самых низких доз ЗГТ для снижения риска побочных эффектов. Эта тенденция отражает эволюцию подходов к ЗГТ. Данные исследований последних лет указывают на то, что эффективность и защитное влияние на эндометрий и для стандартных, и для низких доз гормонов одинаковые. В настоящее время к низкодозированной ЗГТ относят препараты, содержащие не более 1,0 мг эстрадиола [3, 6]. Примечательно, что тенденция к использованию низких доз гормонов относится не только к ЗГТ, но и современным поколениям оральных контрацептивов (ОК). Причины использования более низких доз гормонов в составе ОК связаны с риском развития сосудистых тромбозов [7]. В результате реализации этой тенденции доказана безопасность длительного применения низкодозированных режимов ЗГТ. Причем оказалось, что эффективность низких доз не отличается от таковой стандартных доз ЗГТ, а риск побочных эффектов даже ниже [7]. В качестве примера низкодозированных препаратов для ЗГТ можно привести две формы препарата Фемостон® – Фемостон® 1/10 и Фемостон® 1/5. Циклический низкодозированный Фемостон® 1/10 – препарат выбора для стартовой терапии климактерических расстройств в перименопазе, так как он является единственным в России циклическим препаратом для ЗГТ, содержащим всего 1 мг 17b-эстрадиола. Фемостон® 1/5 назначается в ранней постменопаузе (при отсутствии менструации 1 год и более). Постоянное поступление дидрогестерона способствует развитию атрофии эндометрия. Благодаря минимальному содержанию эстрогенов (1 мг) Фемостон® 1/5 может применяться у женщин с сопутствующей миомой матки, эндометриозом в анамнезе, а также с целью профилактики проявлений метаболического синдрома. Безопасность ЗГТ в основном изучается применительно к сердечно-сосудистой системе и ее заболеваниям, прежде всего ИБС. Данные крупных исследований убедительно показали наличие защитного влияния низких и стандартных доз ЗГТ в отношении ИБС при условии раннего начала терапии (в перименопаузе), поэтому в отношении первичной профилактики ИБС эффективность ЗГТ не опровергается [3]. Однако у женщин более старшего возраста с установленной ИБС на фоне применения стандартных доз ЗГТ риск ИБС повышается в течение 1-го года использования (т.е. вторичная профилактика отсутствует) [8]. Влияние ЗГТ на риск ИБС было предметом изучения в исследовании WHI, в котором обнаружили незначительное повышение риска ИБС на фоне приема комбинированной ЗГТ [9]. Однако этот риск исследователи объясняют возрастом пациенток в начале ЗГТ – 63 года [3–5, 9]. Именно из-за возраста пациенток, в котором они начинают ЗГТ, невозможно оценить достоверность и клиническую значимость данных результатов о негативном влиянии ЗГТ на сердце и сосуды. Как правило, женщины обращаются к гинекологу по поводу симптомов климактерия в 46–51 год и тогда же впервые начинают принимать ЗГТ. Более того, дополнительный анализ исследования WHI показал, что риск ИБС может даже снизиться на фоне ЗГТ у женщин в перименопаузе, т.е. у большинства, так как именно в этом возрасте или периоде женщины впервые начинают ЗГТ [3, 9]. Дискуссии на тему возраста начала ЗГТ привели к появлению термина «окно терапевтических возможностей», под которым понимают возраст пациенток, в который назначение ЗГТ будет наиболее эффективно и безопасно. Кроме того, недавний анализ данных крупного исследования медицинских сестер показал, что у женщин, начавших прием ЗГТ накануне менопаузы, риск ИБС значительно снизился, а среди женщин, которые начали терапию через 10 лет после менопаузы, такого снижения не отмечено [10–12]. Результаты недавних исследований также доказывают, что низкие дозы комбинированной ЗГТ у женщин в перименопаузе не повышают риск развития ИБС [3]. В клинической практике часто возникает вопрос: как данные крупных научных исследований применить к конкретной пациентке? Это особенно актуально при назначении ЗГТ. Во-первых, результаты основных исследований, в которых впервые был выявлен риск развития тромбозов и ИБС на фоне ЗГТ, нельзя переносить на препараты, содержащие 17b-эстрадиол, а не конъюгированные эстрогены. Во-вторых, в основном осложнения со стороны сосудов и сердца выявлялись у женщин, которые впервые начинали ЗГТ в возрасте 63–68 лет, т.е. когда основные симптомы климактерия (приливы и др.) уже отсутствуют, т.е. фактически показаний для ЗГТ нет. Риск РМЖ – еще один нерешенный вопрос в области ЗГТ. Доказано, что общее время воздействия эстрогенов и прогестинов на женский организм является главным фактором риска РМЖ. Давно известно, что у женщин с ранним менархе и поздней менопаузой риск развития РМЖ повышен [13]. Именно поэтому применение ЗГТ может быть связано с риском РМЖ. Данных по влиянию низких доз ЗГТ на риск РМЖ немного, но во всех проведенных исследованиях повышения риска не выявлено [14, 15]. Из всех факторов риска РМЖ в настоящее время наибольшее внимание уделяется повышенной маммографической плотности молочных желез. Причем маммографическую плотность рассматривают как независимый фактор риска РМЖ [16]. Многие исследователи отмечают, что повышенная маммографическая плотность может затруднять диагностику РМЖ при маммографии [16–18]. Данные по низкодозированым режимам ЗГТ указывают на снижение маммографической плотности на фоне их применения [19]. Выявление рака эндометрия – первый негативный опыт в истории ЗГТ. Взаимосвязь между риском развития рака эндометрия и монотерапией эстрогенами известна давно и способствовала добавлению прогестинов в состав препаратов для ЗГТ [20]. Использование низких доз эстрогенов обеспечило возможность снижения дозы прогестина в составе комбинированной ЗГТ. Кроме того, применение низких доз прогестинов снижает как их потенциально отрицательное метаболическое влияние, так и негативное воздействие на молочные железы [21]. Метаболические эффекты прогестинов отличаются в зависимости от их химического строения. Поэтому при выборе препарата для ЗГТ важно учитывать свойства гестагенного компонента [1, 3]. Предпочтение отдается метаболически нейтральным гестагенам, т.е. аналогам натурального прогестерона, например дидрогестерону (входит в состав препарата Фемостон®). Дидрогестерон по молекулярной структуре очень близок к прогестерону и представляет собой фактически «копию» последнего, его пространственный изомер. Дидрогестерон синтезируют из натурального растительного сырья, подвергая микронизации и ультрафиолетовому облучению. Достигаемые небольшие отличия химической структуры способствуют повышению его биодоступности при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон и его основной метаболит 20-дигидродидрогестерон оказывают мощное антиэстрогенное действие на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Прогестины, входящие в состав комбинированных препаратов ЗГТ, могут использоваться в циклическом режиме (в течение 14 дней, например, препараты Фемостон® 2/10 или Фемостон® 1/10) или в постоянном режиме, т.е. ежедневно (Фемостон® 1/5). Дозы дидрогестерона, безопасные для эндометрия, составляют 5 мг при непрерывном применении и 10 мг при использовании в течение 14 дней ежемесячно. При таких дозах не отмечается случаев гиперплазии и рака эндометрия даже при использовании ЗГТ в течение 5 лет и более [3]. Применение низких доз гормонов в составе ЗГТ привело к снижению частоты эпизодов ациклических кровяных выделений на фоне непрерывных режимов (например, Фемостон® 1/5). Кроме того, женщины, принимающие низкодозированные препараты, в 2 раза реже предъявляют жалобы на нагрубание и болезненность молочных желез в первые месяцы приема ЗГТ [3, 22]. Ациклические кровяные выделения на фоне ЗГТ, особенно в первый год использования, – наиболее частая причина отказа от лечения [3, 22]. Во многих исследованиях показано, что чем ниже доза и эстрогенного, и гестагенного компонента, тем реже возникают ациклические кровяные выделения [3, 22]. Боли в молочных железах также нередко возникают в первые месяцы ЗГТ и приводят к отказу от лечения. По сравнению с пациентками, принимающими стандартные или высокие дозы ЗГТ, женщины, получающие низкодозированные режимы, реже предъявляют жалобы на нагрубание и боли в молочных железах [22]. Эффективность низкодозированных режимов ЗГТ для уменьшения и облегчения основного симптома – приливов и потливости – такая же, как и для стандартных доз гормонотерапии и составляет 90% [3, 23]. Поэтому ЗГТ остается «золотым стандартом» для лечения приливов жара. Другие симптомы дефицита эстрогенов – вагинальная атрофия, диспареуния, цисталгия – также являются показаниями для системной ЗГТ [23, 24]. Низкодозированные режимы ЗГТ доказали свою эффективность (не ниже чем для стандартных доз гормонов) при этих симптомах [3]. Еще с 1930-х годов известно, что у женщин с дефицитом эстрогенов повышен риск развития остеопороза [3, 25]. Применение эстрогенов улучшает показатели костного ремоделирования, предотвращая таким образом потерю костной массы и риск переломов. Стандартные дозы ЗГТ на 50% снижают риск переломов шейки бедра, позвоночника и костей запястья [1, 3]. В последние годы в нескольких исследованиях оценено влияние низкодозированных режимов ЗГТ на костную ткань. Во всех этих исследованиях показано, что низкодозированные режимы ЗГТ подавляют костную резорбцию и так же эффективны для профилактики остеопороза, как и стандартные режимы ЗГТ [3, 25]. Поскольку низкодозированная ЗГТ обеспечивает такие же полезные эффекты, как и стандартная ЗГТ, но с меньшими побочными явлениями, она вышла на первую линию терапии как для женщин в перименопаузе, так и для пациенток в постменопаузе с наличием сопутствующей патологии. В настоящее время стандартные дозы ЗГТ (например, Фемостон® 2/10) преимущественно назначают молодым женщинам, например при аменорее или преждевременном истощении функции яичников. Основной принцип при назначении ЗГТ – строгая индивидуализация с тщательной оценкой состояния здоровья женщины и сопутствующих заболеваний. Выбор препарата осуществляется на основании имеющихся симптомов и метаболического профиля препарата, т.е. по сути врач выбирает оптимальную комбинацию «пациентка–препарат». Самым часто задаваемым вопросом среди врачей-гинекологов и самих пациенток остается вопрос об оптимальной продолжительности использования ЗГТ. За последние годы в этом аспекте, как и в вопросе используемых доз гормонов в составе препаратов ЗГТ, произошли изменения. Если в 1980–1990 гг. ЗГТ назначалась для профилактики ИБС, рака, деменции и уменьшения общей смертности, то в настоящее время основное показание для ЗГТ – это симптомы климактерического синдрома (приливы, потливость, нарушения сна, а также вагинальная атрофия и остеопороз). По заключению международных экспертов, ЗГТ должна назначаться в наименьших дозах, дающих эффект. Для лечения приливов средний срок применения ЗГТ составляет 2–3 года [3]. Кроме того, вопрос о продолжении/отмене ЗГТ необходимо пересматривать ежегодно при плановом визите пациентки на основании состояния ее здоровья и данных обследования. Рекомендации международных экспертов относительно небольшой длительности применения ЗГТ не относятся к женщинам с гипогонадотропной аменореей, преждевременной (до 40 лет), ранней (до 45 лет) менопаузой или после овариэктомии в молодом возрасте [26]. У таких пациенток уровни эстрогенов в крови ниже, чем у их здоровых сверстниц, поэтому цель ЗГТ для данных пациенток – на долгие годы восстановить или заместить утраченную функцию яичников (особенно при гипогонадотропной аменорее). При этом рекомендованная международными экспертами продолжительность ЗГТ – период до возраста естественной менопаузы, т.е. до 51–52 лет [3, 26]. На сегодняшний день данных о длительном применении ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой немного. Доказано, что именно в этой группе пациенток риск длительного дефицита эстрогенов приводит к так называемым ранним (до 40 лет) инфарктам миокарда и остеопоротическим переломам [27]. В недавнем исследовании по изучению отдаленных последствий овариэктомии у женщин сообщается о повышенном уровне смертности в группе женщин 50–54 лет, не принимавших ЗГТ, по сравнению с получавшими лечение [28]. Причем основными причинами смертности были ИБС и переломы шейки бедра. В данном исследовании принимали участие женщины, которым овариэктомия была произведена в перименопаузе, на основании чего можно предположить, что среди женщин с преждевременной менопаузой или аменореей показатели смертности могут быть еще выше. Эти наблюдения указывают на важность более раннего начала ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой. Оптимальный лечебный план при выборе ЗГТ зависит от предпочтений и ожиданий пациентки, а также от целей лечения [3]. Решение о начале ЗГТ всегда принимается совместно – и гинекологом, и пациенткой [29, 30]. При этом учитывается, насколько польза превышает риск, а также соблюдается принцип окна терапевтических возможностей. В настоящее время во всем мире среднестатистическая пациентка, которая начинает прием ЗГТ, – это женщина 46–52 лет с жалобами на приливы жара и сухость во влагалище, с риском развития остеопороза или установленной остеопенией/остеопорозом. Именно такой пациентке можно безопасно назначить низкодозированную ЗГТ, соблюдая принцип окна терапевтических возможностей. Вопрос о возможном увеличении массы тела и влиянии гормонотерапии на метаболизм – один из самых распространенных во всем мире как среди пациенток, планирующих начать ЗГТ, так и среди врачей, назначающих терапию [3]. Проведено много исследований, результаты которых убедительно показали, что выключение функции яичников приводит к замедлению скорости базального метаболизма (или основного обмена), результатом чего является повышение массы тела у женщин в пери- и постменопаузе [3]. Причем установлено, что особенно быстро увеличение массы тела с формированием абдоминального или абдоминально-висцерального ожирения происходит у 60% женщин в перименопаузе [3]. С помощью денситометрии и томографии, используемых для точного определения изменений распределения и соотношения тканей в организме, выявлено, что на фоне дефицита эстрогенов (в независимости от причины) у всех женщин происходит перераспределение жировой ткани с преимущественным отложением жира в абдоминальной и висцеральной областях с относительным уменьшением жировой массы на бедрах и ягодицах даже при отсутствии увеличения массы тела [3, 31, 32]. В нескольких исследованиях также установлено, что, помимо прибавки массы тела, после менопаузы снижается чувствительность тканей к инсулину и возникает состояние инсулинорезистентности [3]. Изменения в распределении и функционировании жировой ткани на фоне дефицита эстрогенов и такие метаболические изменения, как инсулинорезистентность и дислипидемия, могут привести к формированию у некоторых женщин своеобразного менопаузального метаболического синдрома [3]. Данные о влиянии ЗГТ на массу тела подтверждаются несколькими исследованиями, результаты которых показали, что гормонотерапия аналогами натуральных эстрадиола и прогестерона предотвращает прибавку абдоминального жира и восстанавливает чувствительность к инсулину [3, 31, 32]. Во многих исследованиях с использованием рентгеновской денситометрии и магнитно-резонансной томографии показано, что у женщин, получающих ЗГТ, менее выражено увеличение абдоминальной жировой ткани, а чувствительность тканей к инсулину растет [31, 32]. При возникновении метаболических нарушений после менопаузы при выборе режима ЗГТ предпочтение отдается метаболически нейтральным гестагенам (аналогам натурального прогестерона). Так, например, установлено, что на фоне приема 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с циклическим добавлением 10 мг дидрогестерона (Фемостон® 2/10) не происходит увеличения общей массы тела, массы жировой ткани и даже перераспределения жира [31]. Таким образом, главная тенденция последних лет в области ЗГТ заключается в использовании минимальных эффективных доз гормонов с метаболически нейтральным гестагенным компонентом и применении принципа окна терапевтических возможностей, т.е. более раннего начала терапии для наибольшей эффективности лечения при наименьшем риске побочных эффектов.
×

About the authors

I G Shestakova

References

  1. Davis S.R, Dinatale I, Rivera-Woll L, Davison S. Postmenopausal hormone therapy: from monkey glands to transdermal patches. J Endocrinol 2005; 185: 207–22.
  2. Schmidt-Gollwitzer K. Estrogen/hormone replacement therapy present and past. Gynecol Endocrinol 2001; 15 (suppl. 4): 11–6.
  3. Cметник В.П. Медицина климактерия. М., 2008.
  4. Rossouw J.E, Anderson G.L, Prentice R.L et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.
  5. Anderson G.L, Limacher M, Assaf A.R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701–12.
  6. Archer D.F. Lower doses of oral estrogen and progestogens as treatment for postmenopausal women. Semin Reprod Med 2005; 23: 188–95.
  7. Burkman R, Schlesselman J.J, Zieman M. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004; 190 (4; suppl.): S5–22.
  8. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–13.
  9. Manson J.E, Hsia J, Johnson K.C et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. NEngl J Med 2003; 349: 523–34.
  10. Grodstein F, Manson J.E, Stampfer M.J. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Womens Health (Larchmt) 2006; 15: 35–44.
  11. Lobo R.A. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from 2 large clinical trials. Arch Intern Med 2004; 164: 482–4.
  12. Wassertheil-Smoller S, Hendrix S.L, Limacher M et al. WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2673–84.
  13. Merrill R.M, Fugal S, Novilla L.B, Raphael M.C. Cancer risk associated with early and late maternal age at first birth. Gynecol Oncol 2005; 96: 583–93.
  14. Chlebowski R.T, Hendrix S.L, Langer R.D et al. WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243–53.
  15. Carney P.A, Miglioretti D.L, Yankaskas B.C et al. Individual and combined effects of age, breast density, and hormone replacement therapy use on the accuracy of screening mammography [published correction appears in Ann Intern Med. 2003;138:771]. Ann Intern Med 2003; 138: 168–75.
  16. Byrne C, Schairer C, Brinton L.A et al. Effects of mammographic density and benign breast disease on breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control 2001; 12: 103–10.
  17. Mc Tiernan A, Martin C.F, Peck J.D et al. Women’s Health Initiative Mammogram Density Study Investigators. Estrogen - plus - progestin use and mammographic density in postmenopausal women: Women’s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1366–76.
  18. Yaffe M, Hendrix S, Pike M et al. Is mammographic density, as currently measured, a robust surrogate marker for breast cancer? Gynecol Endocrinol 2005; 21 (suppl. 1): 17–21.
  19. Christodoulakos G.E, Lambrinoudaki I.V, Vourtsi A.D et al. The effect of low dose hormone therapy on mammographic breast density. Maturitas 2006; 54: 78–85.
  20. Weiss N.S, Szekely D.R, English D.R, Schweid A.I. Endometrial cancer in relation to patterns of menopausal estrogen use. JAMA 1979; 242: 261–4.
  21. Peeyananjarassri K, Baber R. Effects of low - dose hormone therapy on menopausal symptoms, bone mineral density, endometrium, and the cardiovascular system: a review of randomized clinical trials. Climacteric 2005; 8: 13–23.
  22. Crandall C. Low - dose estrogen therapy for menopausal women: a review of efficacy and safety. J Womens Health (Larchmt) 2003; 12: 723–47.
  23. Ettinger B. Vasomotor symptom relief versus unwanted effects: role of estrogen dosage. Am J Med 2005; 118 (suppl. 12B): 74–8.
  24. Notelovitz M, Mattox J.H. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta - estradiol. Menopause 2000; 7: 310–7.
  25. Wells G, Tugwell P, Shea B et al. Osteoporosis Methodology Group, Osteoporosis Research Advisory Group. Meta - analyses of therapies for postmenopausal osteoporisis, part V: meta - analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23: 529–39.
  26. Nelson L.M, Covingtn S.N, Rebar R.W. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83: 1327–32.
  27. Cooper G.S, Sandler D.P. Age at natural menopause and mortality. Ann Epidemiol 1998; 8: 229–35.
  28. Parker W.H, Broder M.S, Liu Z et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy for benign disease. Obstet Gynecol 2005; 106: 219–26.
  29. Hersh A.L, Stefanick M.L, Stafford R.S. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47–53.
  30. Guay M.P, Dragomir A, Pilon D et al. Changes in pattern of use, clinical characteristics and persistence rate of hormone replacement therapy among postmenopausal women after the WHI publication. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006 Jun 22.
  31. van Seumeren I. Weight gain and hormone replacement therapy: are women's fears justified? Maturitas 2000; 34 (Suppl. 1): S3–8.
  32. Sites C.K, L’Hommedieu G.D, Toth M.J et al. The Effect of Hormone Replacement Therapy on Body Composition, Body Fat Distribution, and Insulin Sensitivity in Menopausal Women: A Randomized, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (5): 2701–7.

Copyright (c) 2009 Shestakova I.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies