Vliyanie na uglevodnyy obmen i analiz priemlemosti (kontrol' menstrual'nogo tsikla) prolongirovannykh rezhimov vaginal'noy rilizing-sistemy «NovaRing» v sravnenii so standartnym (21/7) u zhenshchin s sakharnym diabetom tipa 1 v reproduktivnom periode

Full Text

Согласно современным представлениям главным фактором, определяющим перинатальную смертность, развитие акушерских и гинекологических осложнений, а также прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) у матери является степень компенсации углеводного обмена с первых дней беременности. Надежная контрацепция для женщин с СД типа 1 является единственным реальным путем снижения риска как для самой матери, так и для ее будущего потомства, а также позволяет избежать абортов, более половины которых сопровождается развитием различных осложнений и ведет к декомпенсации основного заболевания. При выборе метода контрацепции у женщин с СД, кроме надежной профилактики незапланированной беременности, встает вопрос, как избежать влияния используемых методов коррекции фертильности на углеводный, липидный обмен, систему гемостаза, физиологические возрастные изменения, происходящие в организме женщины, на фоне высокой чувствительности органов-мишеней к экзогенно вводимым половым стероидам. Цель исследования – оценить влияние и эффективность современных контрацептивных средств с пероральным и парентеральным путем введения, с разными дозами эстрогенового и прогестагенового компонента, в различных режимах на углеводный обмен у женщин с СД типа 1 в репродуктивном периоде, провести анализ приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» (режим сравнения – стандартный 21/7). Критерии исключения: • СД типа 1 и 2 в состоянии декомпенсации, кетоацидоз; • наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии в течение 1 года до начала исследования; • повышенный уровень креатинина и мочевины в крови; • узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии; • наличие на момент исследования онкологических заболеваний; • отсутствие навыков самоконтроля СД; • 3/4-й класс приемлемости использования комбинированных оральных контрацептивов – КОК (ВОЗ, 3-е издание, 2004 г.). Общее и специальное клиническое обследование Общее клиническое обследование включало сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотр. Все женщины до приема пероральных контрацептивных средств, а затем с интервалом в 6 мес и в конце исследования проходили офтальмологическое исследование. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии М.Porta и Е.Kohner (1991 г.). Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 6, 12, 18, 24 мес от начала контрацепции. Лабораторно-инструментальное обследование Все лабораторные исследования выполнялись в период с 2005 по 2008 г. в лабораториях биохимии и гормонального анализа ФГУ Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (рук. отдела – проф. А.В.Ильин). Уровень гликированного гемоглобина определяли с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень – 4,5–6,2%). Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами на аппарате «Hitachi 912», биохимическим анализатором «Olimpus». Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994 г.) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998 гг.). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной D.Fredrickson и соавт. (1967 г.) и одобренной ВОЗ (J.Beaumont и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД в зависимости от уровня липидов крови выявляли с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998 г.). С целью контрацепции и сравнительного анализа у 200 женщин с СД типа 1 репродуктивного возраста методом случайной выборки использовались следующие препараты: 1) КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 75 мкг гестодена (Логест; «Байер-Шеринг», Германия); 2) КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона (Ярина; «Байер-Шеринг», Германия); 3) вагинальная рилизинг-система «НоваРинг» («Н.В. Органон», Нидерланды), высвобождающая 15 мкг/сут ЭЭ и 120 мкг/сут этоногестрела; 4) Т-образная медьсодержащая ВМС (Cu-BMC) «Нова-Т–380» («Байер-Шеринг», Германия); 5) содержащая левоноргестрел (ЛНГ) внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) «Мирена» («Байер-Шеринг», Германия), высвобождающая 20 мкг/сут. В состав всех КОК вошли ЭЭ (в разных дозах: 20 мкг, 30 мкг), а также различные прогестагеновые компоненты (гестоден в дозе 75 мкг, дроспиренон в дозе 3000 мкг). В 1-ю группу вошли 25 женщин с СД типа 1, принимавшие микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена по схеме 21/7; во 2-ю – 22 женщины с СД типа 1, принимавшие КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона по схеме 21/7; в 3-ю – 30 женщин с СД типа 1, использующие НоваРинг по схеме 21/7; в 4-ю группу – 27 женщин с СД типа 1, использующие НоваРинг по схеме 42/7; в 5-ю – 25 женщин с СД типа 1, использующие НоваРинг по схеме 84/7; в 6-ю – 27 женщин с СД типа 1, использующие НоваРинг по схеме 357/7; в 7-ю – 27 женщины с СД типа 1, использующие Т-образную, Cu-ВМС; в 8-ю – 21 женщина с СД типа 1, использующая ЛНГ-ВМС. Контрольные группы составили 22 женщины с СД типа 1 и 28 здоровых женщин. Статистический анализ Статистический анализ осуществляли с помощью программ «Statistica 5.5» («StatSoft Inc.», 1999). Количественные показатели представляли в виде среднего значения ± стандартное отклонение, качественные показатели – в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществляли с помощью критерия Краскела–Уоллиса (для 3 групп и более) или критерия Манна–Уитни (для двух групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали с помощью критерия Фридмана (для 3 временных точек и более). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводили с использованием критерия Ньюмена–Кейлса. Для оценки взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена. Результаты и обсуждение В ходе сравнительного анализа уровня гликированного гемоглобина на фоне разных методов контрацепции в динамике у пациенток с СД типа 1 репродуктивного периода выявлено, что во всех группах его изменения носили достоверно незначимый характер (p>0,10; критерий Фридмана; рис. 1). Динамика среднесуточной потребности в инсулине у женщин с СД типа 1 репродуктивного периода на фоне гормональной контрацепции представлена в табл. 1. В группе женщин, принимавших КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, выявлено достоверно значимое повышение потребности в инсулине по сравнению с исходными значениями (p=0,018; критерий Фридмана). Так, через 12 мес контрацепции потребность в инсулине возросла на 15,1% (p<0,05), через 18 мес – на 16% (p<0,05), через 24 мес – на 19,6% (p<0,01; критерий Ньюмена–Кейлса). В остальных группах пациенток изменения изучаемого показателя не были достоверными. У 100% женщин репродуктивного возраста с СД типа 1, находящихся на гормональной контрацепции препаратом НоваРинг и внутриматочной контрацепции, статистически значимых изменений уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ не выявлено. На фоне гормональной контрацепции КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ и 75 мкг гестодена, и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, отмечалось недостоверное повышение уровня общего ХС через 24 мес лечения (p=0,10 и p=0,008 соответственно, критерий Фридмана). При приеме орального контрацептива, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, отмечалось достоверное повышение уровня ТГ через 24 мес контрацепции – 12,3% по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена–Кейлса). Как видно из табл. 2, рис. 2 и 3, изменения индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), соотношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) у женщин с СД типа 1 в репродуктивном периоде на фоне гормональной и внутриматочной контрацепции имели достоверный характер. За время наблюдения не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности на фоне использования гормональной контрацепции. При применении ВМС беременность (маточная) наступила у 1 пациентки с СД типа 1 через 12 мес внутриматочной контрацепции и закончилась в 7 нед самопроизвольным выкидышем. На фоне применения гормональной контрацепции отмечался хороший контроль менструального цикла. Из 146 женщин, получающих гормональные контрацептивы в режиме 21/7, 23 (15,7%) женщины жаловались на мажущие межменструальные кровянистые выделения, возникшие в 1-й месяц коррекции фертильности. Кровянистые выделения из половых путей носили скудный характер и их средняя продолжительность составила 3,2±2,5 дня. У всех пациенток они прекратились самостоятельно к 3-му месяцу использования гормональной контрацепции. В настоящем исследовании проводили сравнение приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» и стандартного применения (21/7). В целом общее число дней кровотечений и мажущих выделений в разных группах и в разные периоды было сопоставимо (табл. 3). Более длительные режимы с меньшим числом перерывов характеризовались меньшей продолжительностью кровотечений, но большим числом дней, в которых имели место мажущие выделения (см. табл. 3). В ходе выполнения исследования оценивали длительность периода кровотечений и мажущих выделений на фоне использования НоваРинга во время, когда женщины не ожидали кровянистых выделений (табл. 4). Во всех группах большинство внеплановых кровотечений ограничивалось мажущими кровянистыми выделениями, при этом на фоне более продолжительных режимов, соответственно, было больше дней мажущих кровянистых выделений. Изучение динамики клиренса эндогенного креатинина позволило оценить функциональное состояние почек на фоне использования гормональной контрацепции. По данным нашего исследования, скорость клубочковой фильтрации за весь период наблюдения достоверно не отличалась от исходного уровня, так же как и показатели микроальбуминурии в суточной моче. В ходе исследования не отмечено и частоты появления и/или прогрессирования ретинопатии. Таким образом, полученные результаты свидетельствовали об отсутствии отрицательной динамики клинических проявлений диабетических микроангиопатий, что согласуется с данными других авторов, которыми также не отмечено прогрессирования диабетической ретинопатии и манифестации диабетической нейропатии при использовании КОК [1–3]. У 21 (24,4%) женщины с СД типа 1 на фоне внутриматочной контрацепции отмечались нарушения менструального цикла. Клинически нарушения менструального цикла проявлялись полименореей, мено- и/или метроррагиями, возникающими в течение первых 2–6 мес применения внутриматочной контрацепции. Большинство из перечисленных нарушений менструального цикла носило транзиторный характер и не требовало медикаментозной терапии. Однако у 5 (5,8%) женщин, использующих Cu-BMC, внутриматочный контрацептив был удален через 6 мес использования в связи с длительными и частыми межменструальными кровянистыми выделениями при отсутствии эффекта от проводимой симптоматической терапии. Нарушение менструального цикла по типу полименореи с однократным эпизодом меноррагии было выявлено лишь у 1 женщины, использующей ЛНГ-ВМС. У остальных женщин, имевших дисфункцию яичников по типу олиго- и опсоменореи, наблюдалась нормализация менструального цикла в среднем через 32±3,7 дня с длительностью кровопотери 3,9±1,7 дня. Во многих зарубежных и отечественных исследованиях показано, что использование современных низкодозированных КОК и ЛНГ-ВМС у женщин с СД не оказывает клинически значимого отрицательного влияния на углеводный обмен [1, 2, 4–6]. Результаты нашего исследования также свидетельствуют о том, что КОК–вагинальные и внутриматочные гормональные рилизинг-системы не влияют на углеводный обмен у пациенток с СД. Кроме того, ВМС и большинство комбинированных гормональных контрацептивов не влияют у данной категории больных и на изменения в дозах препаратов инсулина. Исключение составляет КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, который достоверно значимо увеличивал потребность в инсулине у женщин с СД типа 1. В связи с распространенностью гормональной контрацепции в настоящее время широко обсуждается вопрос о влиянии эстрогенов и гестагенов, а также их комбинаций на метаболизм липидов. Доказано, что не только гиперлипидемия, но и нарушение соотношения между отдельными фракциями липидов (дислипопротеинемия) играют важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца и развитии системного атеросклероза [7]. Изменения показателей липидного спектра крови у женщин, принимающих КОК, определяются типом и дозой половых стероидов, входящих в их состав. Прогестагены с остаточной андрогенной активностью могут неблагоприятно влиять на липидный спектр крови. ЭЭ, напротив, уменьшает индекс атерогенности, но увеличивает уровень ТГ, причем этот эффект дозозависим. Механизм влияния половых стероидов на липидный спектр крови сложен. Полагают, что половые стероиды действуют на катаболизм ХС ЛПВП посредством изменения активности печеночной липопротеинлипазы, а метаболические эффекты того или иного гормонального средства зависят от его состава и пути введения [8]. По данным как зарубежных, так и отечественных исследователей, использование современных низкодозированных КОК и ЛНГ-содержащих ВМС у женщин с СД типа 1 репродуктивного возраста на фоне хорошей компенсации заболевания не ассоциируется с повышением атерогенных свойств крови [1, 2, 4, 5]. При этом прием препаратов, содержащих 30 мкг ЭЭ, сопровождается достоверно значимым повышением содержания ХС ЛПВП. В зарубежных исследованиях также показано, что использование вагинального кольца «НоваРинг» у здоровых женщин не приводило к ухудшению показателей липидного спектра крови [9]. До проведения гормональной контрацепции у женщин с СД типа 1 нами была выявлена положительная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и уровнем общего ХС в сыворотке крови. При сравнительном анализе показателей липидного обмена на фоне использования гормональной контрацепции установлено, что большинство контрацептивных средств не оказывает неблагоприятного воздействия на липидный спектр крови, что согласуется с данными многих зарубежных и отечественных исследователей. При этом у женщин, получавших КОК, происходило увеличение концентрации ХС ЛПВП. Прием КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, также приводил к достоверно значимому повышению уровня ТГ. Использование вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» у женщин с СД типа 1 как репродуктивного, так и позднего репродуктивного возраста не привело к достоверно значимым изменениям показателей липидного спектра крови. При этом достоверно значимых различий между группами женщин, использующих НоваРинг в разных контрацептивных режимах, также не отмечалось. Использование ЛНГ-ВМС не приводило к достоверно значимым изменениям в концентрации общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП. Отмечено достоверно значимое увеличение уровня ХС ЛПНП на 7,5% через 18 мес использования контрацепции и на 6,8% – через 24 мес в группе женщин позднего репродуктивного периода по сравнению с исходными значениями. Дополнительный анализ динамики липидного профиля у женщин с разной степенью компенсации СД показал, что последняя в большей степени обусловливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови, чем сами гормональные контрацептивы и ВМС. Использование оральных контрацептивов – одних из наиболее популярных во всем мире методов предупреждения нежелательной беременности, традиционно предполагает ежемесячный перерыв с целью симуляции регулярных менструаций. Однако становятся более популярными непрерывные или пролонгированные схемы применения оральных контрацептивов. Использование таких схем позволяет сократить число менструаций или устранить их, а также минимизировать различные жалобы, связанные с менструациями (например, дисменорея, менструальные мигрени или предменструальный синдром). Несмотря на хорошую противозачаточную эффективность и некоторые не связанные с контрацепцией преимущества, оральные контрацептивы требуют ежедневного приема, вызывают побочные эффекты и имеют относительно низкую частоту продолжения использования [10–12]. Для устранения этих ограничений в последнее время разработано несколько систем доставки гормональных контрацептивов более длительного действия. Вагинальные кольца, которые необходимо вводить 1 раз в месяц, обладают сходными с оральными контрацептивами побочными эффектами и эффективностью [9]. Преимуществами вагинальных колец являются большая продолжительность действия, меньший и более постоянный уровень стероидов в сыворотке крови, а также отсутствие проблем, связанных с необходимостью ежедневного приема. Непероральный путь введения может улучшать контроль менструального цикла и приверженность пациенток терапии, а также имеет другие преимущества, в частности отсутствие первичной биотрансформации в печени и взаимодействия с пищей и удобство при использовании. В проведенном нами исследовании современные методы коррекции фертильности продемонстрировали высокую надежность. Не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности на фоне использования гормональной контрацепции, а при применении ВМС беременность (маточная) наступила у 1 пациентки с СД типа 1 через 12 мес внутриматочной контрацепции. На фоне применения гормональной контрацепции отмечался хороший контроль менструального цикла. Из 30 женщин, получавших гормональные контрацептивы в режиме 21/7, лишь 8 (26,6%) женщин жаловались на мажущие межменструальные кровянистые выделения, возникшие в 1-й месяц коррекции фертильности. В настоящем исследовании проводилось сравнение приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов использования вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» со стандартным. В целом общее число дней кровотечений и мажущих выделений было сопоставимым. При более длительных режимах с меньшим числом перерывов отмечено меньше дней кровотечений, но больше дней, в которые имели место мажущие выделения, по сравнению с более короткими режимами, и также наблюдалась тенденция к постепенному уменьшению их в течение года. В нашем исследовании среднее количество дней, в которые отмечены мажущие выделения у женщин, использующих НоваРинг в режиме 21/7, составляло 8 (6,11), 7 (6,9), 7 (6,9) и 9 (7,13) для 1, 2, 3 и 4-го референсного периода соответственно; при 49-дневном цикле – 6 (3,11), 6 (4,9), 6 (4,10), 6 (4,9); 91-дневном – 10 (4,21), 6 (2,14), 7 (3,14), 5 (2,12); 364-дневном – 10 (2,16), 12 (4,27), 11 (5,19), 10 (4,18) дней. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об увеличении числа дней, в которые происходят мажущие выделения, на фоне применения пролонгированных режимов НоваРинга по сравнению со стандартным режимом, что согласуется с данными других авторов. В исследовании Miller и соавт. (2005 г.) среднее количество дней с нерегулярными кровотечениями/выделениями у женщин, использующих 91-дневную схему применения, составило 13, 6,5, 7 и 4 для 1, 2, 3 и 4-го референсного периода соответственно. В аналогичной работе F.Barreiros и соавт. на фоне использования контрацептивного вагинального кольца в пролонгированном режиме (84/7) среднее количество дней с внеплановыми кровотечениями/мажущими выделениями было несколько ниже, и также наблюдалась тенденция к постепенному уменьшению в течение года: 7, 4, 3,5 и 5,5 дней соответственно. Настоящее исследование показывает, что данная схема обеспечивает хороший контроль цикла, с чем связано удобство и длительность применения метода. Через 1 год использования наблюдалась высокая частота приемлемых кровянистых выделений, которая составила 14,5, 42,3, 72 и 90,4% при использовании НоваРинга в режимах 21/7, 42/7, 84/7 и 357/7 соответственно. В исследованиях F.Barreiros и соавт. аналогичные кровянистые выделения наблюдались у 85,5% женщин на фоне использования контрацептивного вагинального кольца в режиме 84/7. Наиболее частым отклонением от нормального характера были редкие кровотечения. Большая часть кровотечения возникала в дни перерыва в использовании кольца, что, возможно, будет преимуществом для некоторых женщин, которые желают уменьшить число менструальных кровотечений. Однако всех женщин необходимо предупредить о возможном появлении кровотечений или мажущих выделений и в момент использования НоваРинга в пролонгированном режиме. Несмотря на то что во всех группах у женщин, участвующих в нашем исследовании, довольно часто наблюдался измененный характер кровотечений, большинство из них обычно не воспринимали это как проблему и указывали на предпочтение уменьшения количества менструаций в год. Так, 83,6, 88,5, 70 и 53,8% женщин на фоне режимов 21/7, 42/7, 84/7 и 357/7 соответственно были удовлетворены графиком кровотечений при использовании кольца. Данное утверждение также подтверждается в исследованиях зарубежных авторов [13, 14]. Несоблюдение рекомендаций часто отмечается при применении тех методов, которые требуют ежедневного перорального приема. Нередко женщины забывают принять таблетку или начинают их прием не сразу после ежемесячного перерыва. В среднем эта проблема может возникать 13 раз в год. На фоне использования НоваРинга в пролонгированном режиме этот риск уменьшается до 4 раз в год (режим 84/7), что улучшает частоту соблюдения схемы приема препарата. По данным В.Н.Прилепской, частота предменструального синдрома (ПМС) у женщин с СД составляет 54,3%, а дисменорея отмечается более чем у половины пациенток. В настоящем исследовании число спонтанных сообщений о циклических симптомах, таких как дисменорея и ПМС, уменьшалось при применении всех режимов. Наибольшее уменьшение ПМС отмечалось на фоне 364-дневного режима (79,3% женщин, сообщивших о ПМС на исходном уровне, во время последнего визита отметили его уменьшение). Уменьшение дисменореи также наиболее часто отмечалось при применении 364-дневного режима; 59,6% пациенток сообщили об уменьшении болезненности менструаций по сравнению с исходным уровнем. У 21 (24,4%) женщины с СД типа 1 на фоне использования внутриматочной контрацепции отмечались нарушения менструального цикла. Клинически нарушения менструального цикла проявлялись полименореей, мено- и/или метроррагиями. Нарушение менструального цикла по типу полименореи с однократным эпизодом меноррагии было выявлено лишь у 1-й женщины, использующей ЛНГ-ВМС. У остальных женщин, имевших дисфункцию яичников по типу олиго- и опсоменореи, наблюдалась нормализация менструального цикла: в среднем через 32±3,7 дня с длительностью кровопотери 3,9±1,7 дня. Таким образом, использование гормональных рилизинг-систем, как вагинальных (в том числе в пролонгированном режиме), так и внутриматочных, является перспективным ввиду оптимального контроля менструального цикла, высокой приемлемости и минимального влияния на углеводный и липидный обмен. Результаты настоящего исследования показывают, что пролонгированный режим применения НоваРинга является обоснованным альтернативным методом использования данного метода контрацепции. Применение непрерывного режима просто, практично и не требует ежедневного внимания. По сравнению с ежедневным приемом пероральных контрацептивов этот метод позволяет добиться большего удобства и скрыть использование контрацептивов, что может способствовать более высокой приверженности пациенток данному методу контрацепции. Пролонгированный режим применения вагинального кольца снижает вероятность пропуска дозы, поэтому многие женщины считают его более удобным, чем ежедневный прием пероральных контрацептивов.

About the authors

O R Grigoryan

E V Klinyshkova

E N Andreeva

References

Supplementary files