Lechenie sifilisa: istoricheskie vekhi i sovremennye predstavleniya

Abstract

Лечение сифилиса всегда было предметом дискуссий, борьбы мнений, размышлений и принятия решений, временами волевых и недостаточно обоснованных. Методы лечения сифилиса развивались вместе с движением цивилизации, с прогрессом медицины, но и сегодня остаются не вполне решенной проблемой в первую очередь потому, что патогенез сифилитической инфекции по-настоящему еще не раскрыт.

Full Text

Лечение сифилиса всегда было предметом дискуссий, борьбы мнений, размышлений и принятия решений, временами волевых и недостаточно обоснованных. Методы лечения сифилиса развивались вместе с движением цивилизации, с прогрессом медицины, но и сегодня остаются не вполне решенной проблемой в первую очередь потому, что патогенез сифилитической инфекции по-настоящему еще не раскрыт. Сифилис пришел в Европу полтысячелетия назад. Чрезвычайно интересно проследить изменения в представлениях о лечении этого заболевания, особенно в наиболее динамичный их период развития – в течение последнего столетия, которое принесло множество новаций, сменявших друг друга в направлении все меньшей токсичности и все меньшей длительности лечения. Препараты ртути – наиболее древний метод лечения сифилиса – в России начали применять с XVI в. и продолжали использовать вплоть до 1963 г., когда они еще входили в действующие инструкции по лечению данного заболевания. Итак, 450 лет применения! Лечение проводилось разными лекарственными формами, содержащими ртуть, начиная с наиболее древней – серой ртутной мази, которую втирали в кожу, и кончая средством для приема внутрь – каломелем и медикаментами для парентерального введения (внутримышечно, иногда внутривенно) – раствором сулемы, цианистой ртути и др. Эффективность лечения была проблематичной, а осложнения чрезмерно тяжелыми. Из осложнений, одно лишь перечисление которых представляет длинный список, прежде всего следует назвать артериальную эмболию (в месте введения, в мозге, в легких, с соответствующей разнообразной, но преимущественно тяжелой симптоматикой), «ртутный грипп», нефропатию, анемию, энтерит, гингивит, стоматит, дерматит. Препараты йода вошли в практику в начале XIX в. в виде растворов йодистого натрия или калия в концентрации от 2 до 5% для приема внутрь. Йод оказывал благоприятное рассасывающее действие, которое заставляет вспомнить о нем в наши дни, когда мы начинаем сталкиваться с висцеральным (прежде всего кардиоваскулярным) сифилисом, который требует мягкой и длительной подготовки перед началом антибиотикотерапии. Осложнения от йодистой терапии легче, чем от ртутной: это всего лишь ринит, конъюнктивит, гастроэнтерит и йодистые угри. ХХ в. принес новую группу препаратов – это препараты мышьяка, обладавшие высокой эффективностью, но дававшие опасные, в том числе летальные, осложнения. Первым представителем этой группы стал сальварсан, предложенный P.Ehrlich в 1909 г. В России применялись его варианты – новарсенол, вводимый внутривенно, и миарсенол, применяемый внутримышечно. Они просуществовали в терапии сифилиса в России 3/4 века – с 1912 по 1988 г. Ниже перечислены осложнения в порядке убывания по степени тяжести: геморрагический энцефалит, нитритоидный криз, синдром 9-го дня, агранулоцитоз, эритродермия, сальварсанные полиневриты, гепатиты, дерматит. В 1921 г. R.Sazerac и C.Levaditi предложили использовать при лечении сифилиса препараты висмута. В России эти препараты продержались в терапии сифилиса с 1920-х до начала 1990-х г. Наиболее популярным был бийохинол (хинная соль висмут-йодной кислоты). Обратим внимание на краткость списка осложнений (висмутовая нефропатия, стоматит, гингивит) и их более легкий характер. Многие дерматовенерологи с ностальгией вспоминают бийохинол, обладавший мягким рассасывающим и бактериостатическим действием. С 1943 г. в арсенал противосифилитических средств вошел пенициллин. Первыми его применили J.Mahoney, D.Arnold, A.Harris, а в России – Н.С.Ведров и М.А.Розентул (ЦКВИ). Введение пенициллина довольно быстро изменило всю стратегию лечения: оно стало однокурсовым, несравненно более безопасным, кратким, но при этом и более эффективным. Однако если за рубежом этот переход совершился сравнительно быстро, то в России для торжества нового взгляда на лечение потребовалось полвека. Что это – косность мышления? Упорное отстаивание «своего пути» решительно во всем? Еще в XIX в. сложились две противоположные тенденции в подходе к лечению сифилиса: перманентный (непрерывный) однокурсовой метод (Rickor) и хронически перемежающийся, многокурсовый (A.Fournier). В России победил хронически перемежающийся метод, который был рекомендован всеми инструкциями вплоть до 1988 г. Лечение было многокурсовым и включало от 3 до 8 курсов в зависимости от стадии сифилиса. Длительность одного курса составляла около 3 мес, интервалы между курсами – 1 мес, а общая длительность лечения – от 1 до 3 лет. Если случались осложнения, это требовало временного прекращения лечения, из-за чего увеличивалась его общая продолжительность. В каждом курсе последовательно применялись два препарата из набора мышьяк–висмут–ртуть (до 1955 г.), к которым с 1955 г. был присоединен пенициллин, и эти четыре препарата чередовались в курсах вплоть до 1988 г. Интересно вспомнить методики, рекомендованные в СССР (России) в методических рекомендациях (указаниях) по лечению и профилактике сифилиса: 1948 г. – лечение многокурсовое: мышьяк + висмут + ртуть; 1955 г. – лечение многокурсовое: мышьяк + висмут + ртуть + пенициллин; 1963 г. – лечение многокурсовое: пенициллин + висмут (мышьяк возможен, ртуть исключена); 1976 г. – лечение многокурсовое: пенициллин + висмут либо только препараты пенициллина; 1988 г. – лечение однокурсовое: только пенициллин при сокращении общей продолжительности до 14–28 дней, но с увеличением суточной дозы с 0,4 (по 50 000 ЕД 8 раз в сутки) до 3,2 млн ЕД (по 400 000 ЕД 8 раз в сутки); 1993 г. – впервые введено амбулаторное лечение дюрантными препаратами пенициллина, хотя сохраняется и стационарный вариант с растворимым пенициллином. Сокращены сроки клинико-серологического контроля с 3–5 и более лет до 6 мес–3 лет; 1999 г. – лечение преимущественно амбулаторное. Сокращена длительность пенициллинотерапии до 10–20 дней. Исключены иммунопрепараты, «неспецифическая» терапия. Впервые рекомендован цефтриаксон (в числе альтернативных препаратов; на последнем месте, так как нет достаточного опыта применения этого препарата). Методические указания «Лечение и профилактика сифилиса» (1999 г.) остаются пока действующими, но в настоящее время пересматриваются. За 10 лет их применения накопились наблюдения, позволяющие внести коррективы в этот документ. Ниже мы приводим некоторые соображения по этому вопросу в качестве комментария к новым методическим рекомендациям по диагностике и лечению сифилиса, представленным в Интернете. 1. Методика лечения новорожденных, больных ранним врожденным сифилисом А. Согласно инструкции 1999 г., при введении антибиотика новорожденным суточную дозу делят на шесть инъекций. Однако частота введения растворимого пенициллина должна согласовываться с особенностями фармакокинетики антибиотика у новорожденных, которая предполагает его более медленное выведение из организма по сравнению с детьми более старшего возраста, а тем более со взрослыми. Согласно рекомендациям как ВОЗ, так и CDC суточную дозу пенициллина делят на две инъекции (инфузии) в течение 1-й недели жизни ребенка и на три инъекции – в течение 2-й. Начиная с 3-й недели жизни пенициллин можно вводить 4 раза в сутки. Более частое введение антибиотика при раннем врожденном сифилисе не предусмотрено. Б. Согласно инструкции 1999 г. продолжительность лечения раннего врожденного сифилиса равняется 14 дням. С нашей точки зрения, длительность лечения раннего врожденного сифилиса должна составлять 20 дней по аналогии со вторичным сифилисом, к которому ранний врожденный сифилис можно приравнять по давности заболевания. Отметим, что оба указанных положения (как по числу инъекций, так и по длительности лечения) внесены в «Клинический протокол диагностики и лечения детей, больных сифилисом, при оказании им стационарной медицинской помощи», являющийся Приложением № 1 к приказу МЗ Республики Беларусь № 619-А от 14.10. 2004 г. Продолжительность профилактического лечения детей можно оставить прежней – 10 дней. 2. Лечение больных нейросифилисом А. Длительность курса лечения согласно инструкциям 1999 г. составляет 14 дней. На основании собственного опыта лечения больных нейросифилисом и представлений о давности сифилитической инфекции при развитии нейросифилиса мы утверждаем, что указанная длительность лечения является недостаточной. В разных случаях нейросифилис по давности заболевания можно приравнять к вторичному, скрытому раннему, скрытому позднему, третичному сифилису. Курс лечения должен продолжаться как минимум 20 дней. В тяжелых случаях и при позднем нейросифилисе целесообразно сразу проводить два курса лечения такой длительности с интервалом в 2 нед. Б. В разделе о нейросифилисе следует ввести алгоритм взаимодействия неврологов, психиатров, офтальмологов с дерматовенерологами в отношении пациентов с разными клиническими проявлениями соответствующего профиля и положительными серологическими тестами на сифилис. Суть тактики ведения таких больных состоит в том, что после получения положительных результатов скрининга на сифилис они не должны быть выписаны «под наблюдение районного кожно-венерологического диспансера (КВД)», а должны остаться в стационаре, где им следует провести ликворологическое обследование со следующим минимальным набором тестов: цитоз, белок, нетрепонемный тест и РИФ. Это поможет решить вопрос: имеется ли у больного сочетание неврологического (психического) заболевания и скрытого сифилиса или речь идет о нейросифилисе? При установлении диагноза «нейросифилис» пациент должен быть пролечен в том же стационаре. Специфическое лечение назначает консультант-дерматовенеролог, симптоматическое – невролог (психиатр, офтальмолог). Необходимо также предусмотреть механизм последующего клинико-серологического контроля, учитывая степень тяжести состояния пациента (нередко – невозможность посещения им КВД из-за резидуальных клинических неврологических проявлений). Контрольная пункция может проводиться через 6–12 мес после лечения. Длительность клинико-серологического контроля должна быть не менее 5 лет. 3. Лечение беременных Если при наличии показаний к профилактическому лечению имеются сведения о неполноценности проведенного специфического лечения, то профилактическое лечение должно продолжаться 20 дней (как дополнительное), а не 10 дней, как после полноценного специфического лечения. 4. Цефтриаксон Цефтриаксон в последнее время широко применяется при лечении как ранних, так и поздних форм сифилиса. Отчасти это стимулируется отсутствием закупок прокаин-пенициллина, который, как и цефтриаксон, позволяет проводить как стационарное, так и амбулаторное лечение (одна инъекция в сутки). Цефтриаксон предпочтителен при длительности заболевания более 6 мес, его можно применять беременным и детям с врожденным сифилисом, пациентам с нейросифилисом и с серорезистентностью. Однако поскольку нет достаточно объемных и аргументированных научных работ об эффективности цефтриаксона при сифилисе, то, возможно, пока нет и достаточных оснований применять его наравне с пенициллином. Однако в группе препаратов резерва он должен занять первое и ведущее место. 5. Азитромицин Азитромицин – наименее эффективный антибиотик для лечения сифилиса. По нашим данным, у каждого четвертого больного, пролеченного азитромицином по поводу ранних форм сифилиса, развивался серологический или клинический рецидив, поэтому азитромицин, очевидно, не следует включать в число рекомендуемых препаратов для лечения сифилиса. 6. Дополнение к рекомендациям В рекомендациях по превентивному лечению и по лечению первичного сифилиса, вместо простого перечисления методик, следует выделить оптимальные методики, т.е. дать врачу возможность сделать обоснованный выбор. Как для превентивного лечения, так и для лечения первичного сифилиса оптимальным является бензатинбензилпенициллин (экстенциллин, ретарпен). Натриевую соль пенициллина в схемы превентивного лечения включать нецелесообразно. 7. По поводу дюрантных препаратов Непонятно, почему среди дюрантных препаратов после названия «бензатинбензилпенициллин» не стоит в скобках расшифровка «экстенциллин, ретарпен», т.е. не даны названия фактически имеющихся и применяемых в России препаратов. Следовало бы также разделить дюрантные (экстенциллин, ретарпен, бициллин-1) и комбинированные (бициллин-3 и бициллин-5) препараты. Они достаточно существенно отличаются друг от друга. 8. По поводу длительности лечения резервными антибиотиками Имеет смысл длительность лечения резервными антибиотиками также исчислять неделями (не 15 и 30, а 14 и 28 дней) для сохранения единообразия исчисления. 9. Клинико-серологический контроль После лечения нейросифилиса и при серорезистентности клинико-серологический контроль должен составлять не менее 5 лет. При вторичном и раннем скрытом сифилисе стойкость негативации нетрепонемного теста должна быть подтверждена наблюдением длительностью не 6, а 9 мес, поскольку встречаются случаи возникновения серологических рецидивов в сроки, превышающие 6 мес. Итак, от глобальных исторических перемен – к мелкой конкретике злободневных вопросов, от мучительных усилий в доантибиотическую эру – к высокой эффективности в наши дни, от тяжелых осложнений – к практической безопасности лечения. Но не к четкому прогнозированию его результатов, не к полной надежности, потому что еще слишком много загадок у этого сфинкса по имени «сифилис».