Ispol'zovanie kombinirovannykh peroral'nykh kontratseptivov, soderzhashchikh levonorgestrel, v regulyatsii menstrual'nogo tsikla

Abstract

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) пользуются большой популярностью во всем мире не только благодаря своей противозачаточной надежности, но и по причине дополнительных профилактических и лечебных эффектов. В результате врачи во всем мире назначают КОК не по прямым показаниям – для контрацепции, а для лечения гинекологических заболеваний [1]. Среди благоприятных неконтрацептивных эффектов КОК, используемых в лечебных целях, на одном из первых мест стоит их способность регулировать менструальный цикл.

Full Text

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) пользуются большой популярностью во всем мире не только благодаря своей противозачаточной надежности, но и по причине дополнительных профилактических и лечебных эффектов. В результате врачи во всем мире назначают КОК не по прямым показаниям – для контрацепции, а для лечения гинекологических заболеваний [1]. Среди благоприятных неконтрацептивных эффектов КОК, используемых в лечебных целях, на одном из первых мест стоит их способность регулировать менструальный цикл. Современные КОК различаются по дозе входящего в их состав этинилэстрадиола (микродозированные и низкодозированные), содержанию этинилэстрадиола и прогестина в каждой таблетке (монофазные и многофазные) и характеристикам прогестагенного компонента. Оптимальный эффект с позиций регуляции менструального цикла и его контроля демонстрируют КОК, содержащие «сильный» прогестин, т.е. обладающий высокой активностью в отношении эндометрия. К таким «сильным» прогестинам относят производные нортестостеронового ряда, в частности левоноргестрел (ЛНГ), входящий в состав КОК II поколения [2]. Необходимость регуляции менструального цикла возникает прежде всего у больных дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК), у которых история применения КОК по лечебным, а не контрацептивным показаниям насчитывает десятилетия. ДМК, возникающие как результат нарушения циклической продукции гормонов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, чаще наблюдаются в периоды становления и угасания функций репродуктивной системы [3]. В основе ДМК лежат нарушения циклической продукции гормонов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводящие к расстройствам овуляторной функции яичников и неадекватному гемостазу в эндометрии. Первый этап лечения ДМК состоит в остановке кровотечения с помощью выскабливания слизистой оболочки тела матки либо гормонального гемостаза. Гормональный гемостаз особенно часто назначают в период полового созревания, когда показания к хирургическому методу остановки кровотечения резко ограничены, но применяют и в другие возрастные периоды в ситуациях, когда есть противопоказания к внутриматочному вмешательству или данные о выскабливании в недавнем анамнезе в совокупности с морфологическим заключением по состоянию эндометрия. С целью гормонального гемостаза используются эстрогены, прогестагены и КОК. Схема применения КОК для гормонального гемостаза предусматривает назначение препарата каждые 4–6 ч в зависимости от выраженности кровотечения вплоть до достижения гемостаза с последующим пошаговым снижением суточной дозы на 1 таблетку в день до поддерживающей дозы 1 таблетка в сутки. В этой дозе прием препарата продолжается до 21-го дня или менее, до срока предполагаемой по ритму, свойственному данной пациентке, менструации. Для гемостаза у больных ДМК должны использоваться низкодозированные КОК, содержащие прогестин с высокой гестагенной активностью, например ЛНГ. Мы проанализировали опыт проведения гемостаза низкодозированным КОК с левоноргестрелом (Микрогинон) у 28 больных с ДМК от 13 до 25 лет (9 пациенток раннего репродуктивного и 19 подросткового возраста). Длительность задержки очередной менструации у обследованных пациенток перед началом кровотечения составляла от 6 до 46 дней, продолжительность кровотечения – от 7 до 50 дней. Интенсивность кровотечений различалась от мажущих кровотечений до обильных кровяных выделений; уровень гемоглобина соответствовал средней степени анемии (от 70 до 89 г/л) у 6 больных, легкой анемии (от 90 до 109 г/л) у 10 больных, не снижался менее 110 г/л у 12 больных. При выборе суточной дозы мы ориентировались на интенсивность кровотечения и выраженность анемии, назначая препарат каждые 4–6–8–12 ч в зависимости от указанных параметров и отслеживая динамику кровотечения после каждого приема таблетки. Минимальная суточная доза составила 2 таблетки (2 наблюдения), максимальная доза – 6 таблеток (2 наблюдения). В равных количествах наблюдений для гемостаза потребовалась суточная доза 3 или 4 таблетки. Полное прекращение кровотечения во всех случаях наблюдали на 2-й день проведения гемостаза, и с 3-го дня мы начинали снижение суточной дозы по 1 таблетке в день. Сокращенный курс гемостаза 11–14 дней был осуществлен у 12 больных, имевших до эпизода кровотечения регулярный менструальный цикл. Микрогинон отменяли непосредственно накануне предполагаемой менструации. В 16 случаях продолжительность курса составила 21 день – такой курс получили пациентки с отсутствующим ритмом менструаций или ожидаемой по собственному ритму менструацией в пределах 20–25 дней от начала проведения гемостаза. После отмены Микрогинона менструальноподобное кровотечение начиналось в пределах 3 дней и спонтанно завершалось к 5–6-му дню от начала индуцированного цикла. Гемостаз оказался эффективным у 100% больных. Подбор минимальной эффективной дозы и сокращение, при возможности, длительности гемостаза позволили нам избежать во всех случаях таких побочных реакций, как кровотечения прорыва, диспептические явления и др., что улучшило переносимость лечения. Анализ результатов использования Микрогинона с целью гемостаза, таким образом, демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость препарата и обосновывает целесообразность назначения Микрогинона как средства первого выбора для пациенток с ДМК. Не менее значимым этапом лечения больных с ДМК является предотвращение рецидивов заболевания, т.е. собственно регуляция менструального цикла. Вполне закономерно, что с целью регуляции менструального цикла оптимальным будет назначение КОК, содержащих прогестин, который обеспечивает максимальную стабильность эндометрия, такой как ЛНГ. Однако выбор препаратов, в состав которых входит ЛНГ, расширяется и модифицируется в зависимости от возраста и эстрогенного статуса пациентки. Репродуктивный период с демографических позиций определяется границами менархе и менопаузы. Но с точки зрения зрелости и состоятельности всех, в том числе эндокринных функций женской половой системы и потенциала фертильности, репродуктивный период ограничивается возрастными рамками 18 и 40 лет. Кроме того, в пределах женской популяции, потенциально способной к деторождению, выделяют категорию подростков и молодежи в возрасте до 24 лет, а также поздний репродуктивный возраст, начиная от 35 лет. Особенности овариальной функции, обусловливающие такое деление, во многом определяют выбор и контрацепции и методы гормональной терапии менструальной дисфункции. Подавляющее большинство ДМК в периоде полового созревания носит ановуляторный характер, и около 85% ановуляторных кровотечений развиваются на фоне атрезии фолликулов. Следовательно, не более 15% пациенток сохраняют гиперэстрогенный статус, свойственный персистенции фолликула. Но группа девушек, имеющих ановуляторную дисфункцию яичников по типу атрезии фолликулов, неоднородна, в ней можно выделить пациенток с истинной гипоэстрогенией и нормоэстрогенным статусом. Для оптимального выбора метода регуляции менструального цикла у подростков эстрогенный статус необходимо определить при первичном обращении, еще до проведения гемостаза, т.е. задолго до этапа регуляции менструального цикла. Больные с гиперэстрогенным характером ДМК обычно выглядят физически развитыми, имеют нормостеническую или гиперстеническую конституцию. Кровотечение у таких пациенток начинается или в сроки предполагаемой менструации, или после непродолжительной задержки от нескольких дней до 2–3 нед и обычно бывает обильным. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в один из первых дней кровотечения обнаруживается увеличение размеров матки, переднезаднего размера М-эхо, в одном из яичников визуализируется жидкостное образование размерами от 10 мм и более (персистирующий фолликул или фолликулярная киста). Нормоэстрогенный тип кровотечений чаще ассоциирован с гармоничным развитием девочки и задержкой менструации до начала кровотечения от 2–3 нед до 2–3 мес. Количество кровяных выделений варьирует от умеренных до обильных, при УЗИ обнаруживается матка нормальных или несколько уменьшенных размеров, но величина переднезаднего размера М-эхо достигает или превышает 8 мм. В яичниках визуализируются мелкие кистозные образования размерами не более 9 мм. Гипоэстрогенный тип кровотечений обычно наблюдается у астеничных девушек хрупкого телосложения. Задержка менструации при гипоэстрогении может достигать нескольких месяцев (но не более 6), кровотечение часто представлено кровомазанием, когда пациентке достаточно одного гигиенического средства в день, порою чередующимся с умеренными кровяными выделениями. При УЗИ матка отстает в размерах от возрастной нормы, эндометрий тонкий, переднезадний размер М-эхо не достигает 8 мм, яичники мелкокистозно изменены. В пубертате существует уникальная возможность ориентироваться на размеры матки как на критерии типа кровотечения. Она обеспечивается высокой чувствительностью органов репродуктивной системы к действию эстрогенов в этот период жизни. Та же высокая чувствительность к эстрогенам является основанием для назначения подросткам и молодым женщинам микродозированных КОК [4]. Микродозированные препараты переносятся лучше, чем низкодозированные, и хорошо контролируют цикл указанного контингента пациенток при условии наличия в них сильного прогестина. Поэтому девушкам и молодым женщинам с ДМК для регуляции цикла целесообразно использовать Минизистон, микродозированный КОК, содержащий левоноргестрел. Одним из популярных методов противорецидивной терапии являются прогестагены, назначаемые в условную вторую фазу цикла. Данный метод может рассматриваться как альтернатива КОК у пациенток, не живущих половой жизнью. Наличие сексуальной активности – достаточный аргумент для выбора КОК и регуляции цикла, и для предохранения от беременности. При гиперэстрогенных и нормоэстрогенных кровотечениях эффективность регуляции цикла прогестагенами и микродозированными КОК сравнима. Лечение девушек с гипоэстрогенным типом кровотечений требует дополнительного введения эстрогенов, без которых добиться регуляции цикла удается редко. Возможные варианты лечения в таких ситуациях предполагают назначение эстрогенов и прогестагенов в циклическом режиме в течение 3 мес с последующим переходом на другие методы терапии или КОК с повышенным содержанием эстрогенов, т.е. многофазные КОК. У сексуально активных подростков и молодых женщин с гипоэстрогенным типом ДМК, таким образом, препаратом первого выбора может стать трехфазный КОК с ЛНГ «Триквилар». При возникновении ДМК в возрасте от 24 до 35 лет вопрос о методе гемостаза решается двояко. Первый эпизод кровотечения у женщины, имевшей ранее регулярный менструальный цикл, не является показанием к выскабливанию. При нарушенном менструальном цикле, рецидивирующих кровотечениях повышается вероятность обнаружить гиперпластические процессы эндометрия, что определяет необходимость проведения лечебно-диагностического выскабливания. Планирование дальнейшего лечения после хирургического гемостаза происходит в зависимости от результатов морфологического исследования эндометрия. КОК являются одним из методов регуляции менструального цикла у женщин с ДМК и/или гиперпластическими процессами эндометрия. Выбирая препарат этой группы, нужно учитывать, что с возрастом чувствительность тканей репродуктивной системы к эстрогенам снижается, и микродоза этинилэстрадиола может оказаться недостаточной для обеспечения стабильности эндометрия. Поэтому с 24–25 лет наиболее приемлемым средством гормональной контрацепции и предотвращения рецидивов ДМК становятся низкодозированные гормональные контрацептивы. ДМК нечасто впервые встречаются в возрастном промежутке от 24 до 35 лет, характеризующемся наиболее устойчивым характером функционирования репродуктивной системы. После проведения гормонального гемостаза таким больным оптимальным выбором предотвращения повторных эпизодов заболевания будут КОК, содержащие «сильный» прогестин. Примером такого выбора может служить Микрогинон, успешно используемый как для гемостаза, так и для второго этапа лечения. В ряде случаев дозы этинилэстрадиола в составе низкодозированного препарата оказывается недостаточно для хорошего контроля цикла. Поэтому при появлении после 2–3 мес приема КОК прорывных кровяных выделений целесообразен переход на трехфазный гормональный контрацептив, например Триквилар. Низкодозированные монофазные КОК могут назначаться и тем пациенткам, у которых после проведения хирургического гемостаза был поставлен диагноз гиперплазии эндометрия без атипии. Помимо регуляции менструального цикла у таких пациенток необходимо проводить профилактику рака эндометрия. Известно, что использование пероральных контрацептивов в течение по меньшей мере 12 мес уменьшает риск развития рака эндометрия на 50%, максимальный протективный эффект 80% достигается после 10 лет приема. Протективное действие одинаково в отношении всех основных гистологических подтипов рака эндометрия, персистирует в течение 20 лет и более после отмены и оказывается максимальным у женщин группы высокого риска. Благоприятное действие КОК в отношении эндометрия доказано для монофазных препаратов, содержащих прогестагены II и III поколений (ЛНГ, дезогестрел, гестоден). КОК не позволяют развиться избыточной пролиферации, подвергая эндометрий быстрой регрессии, преждевременной секреторной трансформации желез, децидуоподобной трансформации стромы. Подвергается значительным изменениям сосудистая сеть эндометрия: угнетается развитие спиральных артериол, вместо них в поверхностных слоях слизистой оболочки тела матки формируется разветвленная сеть капилляров. Наблюдаемые изменения обусловлены влиянием входящих в состав КОК прогестинов. При выявлении гиперплазии эндометрия, как простой, так и сложной, целесообразно использовать пролонгированные режимы приема препаратов. Стандартный режим приема КОК предполагает 21-дневный прием препарата с 7-дневными перерывами. Для лечения гиперплазии без атипии оптимально проведение 6 циклов приема препарата по стандартной схеме. Варианты пролонгированных режимов предполагают непрерывный прием препарата от 63 дней и более, основанием для их рекомендации является патогенез гиперпластических процессов эндометрия. Исходя из ведущей роли гиперэстрогении и хронической ановуляции в развитии гиперплазии эндометрия, гормональное лечение должно направляться на постоянное прикрытие избыточной эстрогенной стимуляции и подавление эстрогенпродуцирующей функции яичников. Вне всяких сомнений, эта задача лучше осуществляется на фоне применения пролонгированного режима, поскольку при стандартном режиме приема в дни перерыва приема препарата уровень эстрадиола достоверно повышается [5]. После окончания лечения уровень эстрадиола у женщин, получавших КОК в пролонгированном режиме, оказывается достоверно ниже, чем у пациенток, использовавших стандартный режим. Пролонгированные режимы КОК особенно актуальны у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), представляющих группу высокого риска по гиперплазиям эндометрия в репродуктивном возрасте. При использовании КОК в пролонгированном режиме уровень лютеинизирующего гормона у больных с СПКЯ снижается в достоверно большей степени по сравнению со стандартными схемами, аналогичная закономерность характеризует показатель среднего объема яичника. Пролонгированный режим приема КОК имеет еще одно преимущество. Сокращение 7-дневных перерывов уменьшает общую длительность лечения гиперплазии эндометрия на 4 нед, что положительно оценивается больными. Неудобством пролонгированных схем приема препаратов является частое возникновение кровотечений прорыва, которые, даже при незначительном (обычно кровотечения прорыва – скудные или незначительные) количестве выделений, снижают приверженность пациенток данному виду терапии. Преодоление этого недостатка возможно с помощью консультирования пациенток, во время которого следует объяснить происхождение кровотечений и убедить женщину, что кровяные выделения во время приема КОК не отражают вероятную неэффективность терапии и не представляют угрозы здоровью. Допустимо также гибкое, без фиксированного максимального количества дней циклового приема, назначение пролонгированных схем, «подстраивающееся» под реакцию организма. Низкодозированные КОК обычно ассоциируются с меньшей частотой кровотечений прорыва, чем их микродозированные аналоги. У пациенток возрастной группы до 35 лет использование низкодозированных КОК в пролонгированном режиме наиболее целесообразно. В позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе желательно снижение дозы этинилэстрадиола в комбинированных гормональных препаратах. Необходимость снижения дозы этинилэстрадиола связана с возрастным повышением риска некоторых побочных эффектов, главным образом тромботических. Эстрогенный компонент КОК может индуцировать тромбоэмболические осложнения, нарушения функции печени, в том числе метаболизма липидов [6, 7]. Возникновение этих осложнений зависит как от дозы этинилэстрадиола, так и от предрасположенности организма. В отсутствие факторов риска и заболеваний, увеличивающих вероятность эстрогензависимых неблагоприятных эффектов (курение, ожирение, генетические формы тромбофилии, сахарный диабет, артериальная гипертензия и др.), оснований для отказа от использования КОК в пременопаузе нет. Однако возраст определяет необходимость снижения дозы этинилэстрадиола, поскольку направленность изменений метаболизма, сопутствующих старению, может провоцировать появление некоторых из вышеуказанных факторов риска. Следовательно, оптимальным выбором КОК у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста являются микродозированные КОК. Опасения развития эстрогензависимых осложнений часто становятся причиной отказа от использования КОК в старших возрастных группах, далеко не всегда оправданного. Перименопауза характеризуется нерегулярными менструациями. Причиной расстройств менструального цикла является снижение секреции ингибина В яичниками, в результате чего увеличивается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [8]. Повышение ФСГ в периферической крови считается первым предиктором менопаузы. В данной возрастной группе отмечается рост гинекологической заболеваемости, в структуре которой значительное место принадлежит нарушениям менструального цикла и гиперпластическим процессам репродуктивной системы. Растет риск онкологических заболеваний репродуктивной системы: рак молочной железы выявляется у 19,3%, тела матки – у 6,7%, шейки матки – у 5,2%, яичников – у 5,1% женщин старше 40 лет. Наиболее распространенным методом регуляции менструального цикла в пременопаузе является использование прогестагенов, но для достижения этой цели прогестагены назначают в циклическом режиме в условной второй фазе цикла, который не исключает возможность наступления беременности. Между тем предохранение от беременности сохраняет свою актуальность и в старшей возрастной группе, несмотря на значительное снижение потенциала фертильности, особенно прогрессирующее после 40 лет. Беременность в позднем репродуктивном возрасте редко бывает запланированной и чаще заканчивается искусственным прерыванием. Частота искусственного аборта у женщин старше 40 лет составляет 60% от числа беременностей и 20% от общего числа абортов. Искусственное прерывание беременности в этой возрастной группе в 2–3 раза чаще, чем у более молодых женщин, сопровождается осложнениями, что вполне закономерно, если учесть накопление с течением жизни груза гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Но и сохранение беременности у женщин старше 40 лет чревато повышенным риском неблагоприятных последствий и осложнений, таких как невынашивание, гестационный диабет, врожденные пороки развития плода, фетоплацентарная недостаточность, послеродовые кровотечения, рождение детей с низкой массой тела и др. [9]. Частота самопроизвольных выкидышей, связанных с генетическими нарушениями, у женщин старше 40 лет достигает 75% [10]. Поздний репродуктивный период, перименопауза – это еще и время появления первых климактерических симптомов, связанных с дефицитом эсрогенов. Вазомоторные, психоэмоциональные расстройства, нарушения метаболизма снижают качество жизни женщины и повышают риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. В перименопаузе с усугублением эстрогенного дефицита возрастает риск остеопороза и остеопоретических переломов. КОК в пременопаузе позволяют избежать нежелательной беременности, но, кроме этого, обеспечивают регуляцию менструального цикла. Исходя из перечисленных выше обстоятельств следует признать, что использование микродозированных КОК в старшем репродуктивном возрасте и перименопаузе оказывает больше пользы, нежели вреда, и может быть рекомендовано, в том числе, женщинам с нерегулярными менструациями и ДМК, как с целью предохранения от беременности, так и с целью контроля менструального цикла. Особого внимания с позиций лечения женщин в перименопаузе среди микродозированных КОК заслуживает препарат, содержащий ЛНГ, Минизистон. Прогестины, обладающие более выраженной андрогенной активностью, лучше компенсируют эстрогенное влияние на гемостаз, что снижает риск венозных тромботических осложнений [11, 12]. ЛНГ, более того, демонстрирует потенциально благоприятный эффект: снижение активности VII фактора и концентрации фрагмента протромбина 1+2, что в целом уменьшает прокоагуляционную активность крови [13]. Учитывая повышение риска тромботических осложнений с возрастом, Минизистон можно рассматривать как средство первого выбора у женщин, нуждающихся в контрацепции и регуляции менструального цикла в позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе. Конечно, не следует уповать на антикоагуляционную способность ЛНГ и назначать его пациенткам с высоким риском тромбозов. Противопоказания к использованию КОК одинаковы вне зависимости от характеристик прогестинов, входящих в их состав. Если таковые противопоказания имеются, следует подумать об использовании контрацептивного средства, не содержащего эстрогены. Женщинам с ДМК и/или гиперплазиями эндометрия, нуждающимся в контрацепции, можно рекомендовать ЛНГ-высвобождающую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС) «Мирена» [14]. Местное выделение 29 мкг ЛНГ в течение 24 ч приводит к созданию в эндометрии концентрации прогестина, в 100 раз превышающую таковую при оральном использовании его терапевтических доз. В результате меняются морфологические и функциональные характеристики эндометрия, железистый эпителий подвергается обратимой атрофии вне зависимости от его исходного состояния. Клинический эффект ЛНГ-ВМС выражается в уменьшении менструальной кровопотери у больных с аномальными маточными кровотечениями и достижением стойкой аменореи в 31% случаев [15]. У ЛНГ есть еще одно свойство, позволяющее рекомендовать ЛНГ-ВМС к применению у больных с гиперплазией эндометрия. Присутствие левоноргестрела вызывает высокую экспрессию инсулиноподобного фактора роста, связывающего протеин 1, что приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста, а следовательно, к подавлению пролиферации слизистой оболочки тела матки. Влияние ЛНГ-ВМС на клеточном уровне подтверждается существенным изменением рецепторного статуса на фоне применения этого метода у больных с тяжелыми формами гиперплазии эндометрия [16]. Эффективность мирены в отношении простой гиперплазии эндометрия близка к 100% [17]. Побочные реакции при использовании ЛНГ-ВМС обусловлены эффектами ЛНГ и включают ациклические кровяные выделения (50,8%), нагрубание молочных желез (15,4%) и акне (15,4%). Эти реакции появляются в течение первых 2–3 мес контрацепции, большинство из них исчезает без назначения какой-либо терапии [18]. Таким образом, разнообразие контрацептивных средств, содержащих ЛНГ, позволяет использовать их в различных возрастных группах, модифицируя выбор в зависимости от эстрогенного статуса, состояния эндометрия и других параметров. Контрацептивные средства, содержащие ЛНГ, хорошо изучены, их эффективность и безопасность подтверждена многочисленными исследованиями. Расширение применения данной группы препаратов позволит сделать еще один шаг на пути улучшения репродуктивного здоровья женщин.