«Belara®» – nizkodozirovannyy gormonal'nyy kontratseptiv s antiandrogennym effektom

Full Text

В настоящее время женщины предъявляют повышенные требования к современным средствам контрацепции. Подбор метода и средства контрацепции часто осуществляется с учетом дополнительных положительных эффектов, которые оказывает тот или иной контрацептив, потому что только защита от нежелательной беременности уже не устраивает женщин. Так, многие девушки и молодые женщины сегодня предъявляют жалобы на признаки андрогенизации (себорею, акне, гирсутизм, ломкость волос и т.д.). Хотя эти андрогензависимые изменения кожи и волос носят скорее косметический характер, они нередко приводят к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. Очевидно, что при отсутствии противопоказаний, женщинам, живущим половой жизнью и имеющим подобные проблемы, целесообразно рекомендовать гормональные контрацептивы с антиандрогенными свойствами [1–4]. В значительной степени такими качествами обладают препараты, в состав которых входят производные природного прогестерона (табл. 1) – ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат. Они не только подавляют продукцию андрогенов, но и оказывают выраженное локальное антиандрогенное действие. Цель их назначения при гиперандрогении (ГА), как правило, яичникового генеза, – торможение секреции гонадотропинов и овуляции, подавление выработки эндогенных яичниковых гормонов в целом и андрогенов в частности. Предпочтение в этих случаях следует отдавать низкодозированным ОК. Однако следует подчеркнуть, что при назначении оральных контрацептивов (ОК) могут наблюдаться как интенсификация, так и регресс признаков ГА, что зависит от качества гестагенного компонента и баланса между экзогенно вводимыми и эндогенными андрогенами. Немалый интерес в этой связи представляет комбинированный ОК «Белара®», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА) [1, 2]. Клинические эффекты препарата «Белара®» Препарат «Белара®» обладает высокой контрацептивной надежностью: индекс Перля, согласно данным последних исследований, составляет 0,04 [1, 2]. Применение препарата способствует стабилизации цикла, уменьшению объема и продолжительности кровянистых выделений. До 95% женщин отмечают позитивный эффект применения препарата «Белара®» при дисменорее. Практически не отмечено изменения либидо. В целом подавляющее большинство женщин (до 86%), принимающих препарат, оценивают его переносимость как хорошую или очень хорошую [1]. При использовании препарата «Белара®» отмечаются: • отсутствие клинически значимого действия на углеводный обмен (полученные данные свидетельствуют об отсутствии нарушения толерантности к глюкозе, значимых изменений уровня инсулина в плазме крови и периферической резистентности к инсулину); • благоприятное действие на липидный обмен веществ; • отсутствие воздействия на артериальное давление (АД), пульс и основные лабораторные показатели; • отсутствие клинически значимого влияния на свертываемость крови (небольшое увеличение свертывающей активности уравновешивается увеличением противосвертывающей активности и активацией фибринолитической системы); • крайне малая вероятность увеличения массы тела (при отсутствии негативного влияния на настроение и аппетит). Достоинства гестагенного компонента препарата «Белара®» ХМА, входящий в состав препарата «Белара®», обладает всеми присущими производным природного прогестерона свойствами: за счет высокого сродства к рецепторам прогестерона обеспечиваются значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий, что приводит к его полноценной секреторной трансформации. Высокое сродство ХМА к рецепторам прогестерона почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона. ХМА – производное природного прогестерона (17-a-ацетокси-6-хлор-6,7-дегидро-прогестерона). Он обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами: • выраженная прогестагенная активность; • высокое сродство к рецепторам прогестерона; • способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия (трансформирующая доза – 2 мг/сут); • отсутствие андрогенных эффектов. В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффекты ХМА не сопровождаются андрогенным действием. Напротив, доказано, что ХМА обладает антиандрогенными свойствами (табл. 2). Глюкокортикоидная активность ХМА проявляется только при применении очень высоких доз препарата, которые не используются в клинической практике. Прогестагенная и антиэстрогенная активность ХМА Эндометрий. Для проявления прогестагенной активности ХMA (как и всех остальных прогестагенов) необходимо влияние эстрогенов. Эстрогены стимулируют синтез прогестероновых рецепторов и вызывают пролиферацию эндометрия. Напротив, ХMA ограничивает эффекты эстрогенов и свои собственные путем ингибирования рецепторов эстрогенов и прогестерона. Согласно классическому тесту Кауфмана, суточная доза 2 мг ХMA (20–30 мг/цикл) является общепринятой дозой для эффективной и полной секреторной трансформации эндометрия [3]. Через 2–5 сут после последнего приема ХMA начинается менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). Фаллопиевы трубы. Достаточно всего 0,5 мг/сут ХМА, чтобы продвижение яйцеклетки по маточным трубам было значительно снижено (по сравнению с таковым в лютеиновой фазе естественного цикла) [1]. Шейка матки. Под действием ХMA отмечается дозозависимое уменьшение количества, прозрачности и эластичности шеечной слизи, а также увеличение ее вязкости и содержания в ней гликогена. Максимальное действие ХМА достигается при суточных дозах 0,3–0,5 мг [2]. В результате проникновение сперматозоидов в полость матки затрудняется или даже исключается (Cheng, Boettcher, 1981; Gallegosetal, 1970). Антиандрогенная активность ХMA ХMA является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. ХМА конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток-мишеней, например, волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, акне, алопецию и гирсутизм [1]. Кроме того, эстрогеный компонент ОК – этинилэстрадиол вызывает повышение в плазме крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), вследствие активации их синтеза в печени, что приводит к снижению количества циркулирующего свободного, биологически активного тестостерона. ХМА подавляет синтез андростендиона и дигидроэпиандростеронсульфата (ДГЭАС), что приводит к клинически значимому снижению их уровней. Существенно подавляется активность 5-a-редуктазы типа I, что снижает образование и доступность внутриклеточного дигидротестостерона (ДГТ), значительно более активного, чем тестостерон. Антиандрогенные свойства ХМА реализуются через: • конкурентное ингибирование андрогенных рецепторов; • снижение количества андрогенных рецепторов; • подавление надпочечниковой и яичниковой секреции андрогенов; • блокирование 5-a-редуктазы. Фармакокинетика ХМА характеризуется следующими особенностями: • быстрым и почти полным всасыванием после перорального приема; • мaксимумом концентрации в плазме крови через 1–2 ч после приема внутрь; • отсутствием первичной биотрансформации (абсолютная биодоступность составляет почти 100%); • быстрым распределением в тканях, в основном, в жировой клетчатке; • длительной биологической активностью (время полувыведения 34–36 ч); • отсутствием влияния на концентрацию ГСПС в плазме крови в связи с преимущественным связыванием ХМА с альбумином; • отсутствием признаков кумуляции в организме женщины; • отсутствием воздействия на работу основных субсистем цитохрома Р-450, т.е. хорошим профилем безопасности для печени. Исследование препарата «Белара®» на базе ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Учитывая актуальность применения гормональных контрацептивов в последние годы и рост интереса практических врачей к использованию позитивных сопутствующих свойств таких препаратов, а также для оценки их приемлемости и эффективности, в России проведены клинические испытания препарата «Белара®» у женщин репродуктивного возраста. Материал и методы исследования Исследование проводилось в соответствии со стандартами GCP. Протокол исследования был одобрен местными этическими комитетами. Тип исследования – открытое контролируемое несравнительное. Его дизайн не предусматривал оперативных вмешательств и отражал рутинную гинекологическую практику. Данные собирали на основании опросника, данных общеклинического исследования, учитывали факторы риска (курение, ожирение, отягощенную наследственность по тромбоэмболическим осложнениям), особенности менструального цикла, репродуктивный анамнез, тип кожи и волос, а также побочные эффекты, жалобы и симптомы, появлявшиеся на фоне контрацепции, и досрочный выход из исследования. Тип кожи и волос (сухие, нормальные, немного жирные, жирные и очень жирные), наличие пустул или угреподобных высыпаний, а также частота мытья волос головы фиксировались исходно и в течение 6 циклов приема препарата «Белара®». Фиксировали все реакции на прием препарата и возникающие симптомы. Каждый зарегистрированный симптом или новое заболевание были классифицированы в зависимости от его возникновения на фоне или вне связи с проводимой терапией. Симптомы, усиливающиеся на фоне приема препарата, а также появление новых симптомов расценивали как побочные эффекты. Под наблюдением находились 90 соматически здоровых женщин 18–40 лет (средний возраст – 25,8±0,6 года), живущих регулярной половой жизнью и не имевших противопоказаний к гормональной контрацепции. Помимо общеклинического исследования, производили измерение АД и массы тела, цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки и цервикального канала. Динамическое наблюдение за пациентками осуществляли через 1, 3 и 6 мес использования контрацепции. Анализ данных анамнеза показал, что менархе было своевременным у всех 90 женщин. Продолжительность менструального цикла была не меньше 26 и не превышала 35 дней и в среднем составила 27,6±0,4 дня, средняя продолжительность менструального кровотечения – 5,3±0,2 дня. У 23 из 90 женщин в анамнезе были роды, у 39 – искусственное прерывание беременности. Овуляторный характер менструальных циклов подтвержден уровнем прогестерона в середине II фазы менструального цикла и индивидуальными графиками базальной температуры. Пациентки начинали принимать препарат в 1-й день менструального цикла и продолжали его прием ежедневно, примерно в одно и то же время на протяжении 21 дня. Затем следовал 7-дневный перерыв, во время которого начиналось менструальноподобное кровотечение. После 7-дневного перерыва возобновлялся прием препарата из следующего блистера. Препарат принимался по такой схеме в течение 6 циклов. Результаты исследования За период наблюдения не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности, т.е. контрацептивная эффективность препарата составила 100%. Препарат «Белара®» оказывал регулирующее влияние на менструальный цикл, которое выражалось в установлении продолжительности цикла 25–27 дней у всех пациенток (в среднем 27,7±0,3 дня). Продолжительность менструальноподобной реакции в среднем составила 4±0,3 дня. Оставались стабильными показатели АД. Отмечен положительный эффект у 9 (9,9%) пациенток с исходной дисменореей и у 7 (7,7%) с жалобами на проявления предменструального синдрома до начала исследования. Заметно увеличилась позитивная оценка состояния кожных покровов, как с точки зрения исследователей, так и по мнению самих пациенток. Если в начале исследования состояние кожи врачами было расценено как «нормальное» у 47 (52,2%) пациенток и такой же оценки придерживались 42 (47,2%) женщины, то после 6 мес контрацепции это соотношение составило 72 (80%) и 65 (72,2%) соответственно. Повышенная жирность кожи отмечалась врачами у 39 (43,3%) женщин и у 43 (47,7%) женщин по мнению самих пациенток, по окончании исследования эти показатели составили 12 (3,3%) и 2 (2,2%) женщин соответственно. Значительно уменьшилась степень выраженности угревой сыпи на фоне приема препарата «Белара®». Если до использования контрацептива угревая сыпь регистрировалась у 32 (35%), то по его окончании – только у 15 (16,7%) женщин. Похожая ситуация наблюдалась у пациенток с папуло-пустулезной и узловато-кистозной сыпью: у 4 (4,4%) и 3 (3,3%) женщин до начала приема препарата «Белара®», у 2 (2,2%) и 1 (1,1%) женщин после 6 мес приема препарата «Белара®». В целом угревая сыпь у женщин на фоне использования препарата «Белара®» уменьшилась более чем в 2 раза: с 42 до 20%. На фоне приема препарата были отмечены следующие побочные эффекты: ациклические «мажущие» кровянистые выделения, нагрубание молочных желез и мастодиния, головная боль. Следует подчеркнуть, что выявленные в первые месяцы побочные реакции в основном исчезали к 3–4 мес использования ОК и не требовали лечебных мероприятий или отмены препарата. Из 90 участниц 86 завершили исследование. Отказались от участия в исследовании 4 пациентки: 1 женщина в связи с планированием беременности, 1 – в связи с начавшейся головной болью, сопровождающейся тошнотой и головокружением во время 1-го цикла контрацепции, и 2 женщины – из-за кровотечения прорыва на фоне аденомиоза. Таким образом, данные литературы и результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что современный низкодозированный ОК «Белара®» является высокоэффективным средством, обладающим выраженным антиандрогенным действием и не оказывает существенного влияния на величину АД, массу тела, углеводный и липидный обмен.

About the authors

A A Kuzemin

V N Prilepskaya

V V Yaglov

References

Supplementary files