«Belara®» – nizkodozirovannyy gormonal'nyy kontratseptiv s antiandrogennym effektom


Cite item

Full Text

Abstract

В настоящее время женщины предъявляют повышенные требования к современным средствам контрацепции. Подбор метода и средства контрацепции часто осуществляется с учетом дополнительных положительных эффектов, которые оказывает тот или иной контрацептив, потому что только защита от нежелательной беременности уже не устраивает женщин. Так, многие девушки и молодые женщины сегодня предъявляют жалобы на признаки андрогенизации (себорею, акне, гирсутизм, ломкость волос и т.д.). Хотя эти андрогензависимые изменения кожи и волос носят скорее косметический характер, они нередко приводят к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. Очевидно, что при отсутствии противопоказаний, женщинам, живущим половой жизнью и имеющим подобные проблемы, целесообразно рекомендовать гормональные контрацептивы с антиандрогенными свойствами. В значительной степени такими качествами обладают препараты, в состав которых входят производные природного прогестерона – ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат. Они не только подавляют продукцию андрогенов, но и оказывают выраженное локальное антиандрогенное действие. Цель их назначения при гиперандрогении (ГА), как правило, яичникового генеза, – торможение секреции гонадотропинов и овуляции, подавление выработки эндогенных яичниковых гормонов в целом и андрогенов в частности. Предпочтение в этих случаях следует отдавать низкодозированным ОК. Однако следует подчеркнуть, что при назначении оральных контрацептивов (ОК) могут наблюдаться как интенсификация, так и регресс признаков ГА, что зависит от качества гестагенного компонента и баланса между экзогенно вводимыми и эндогенными андрогенами. Немалый интерес в этой связи представляет комбинированный ОК «Белара®», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА)

Full Text

В настоящее время женщины предъявляют повышенные требования к современным средствам контрацепции. Подбор метода и средства контрацепции часто осуществляется с учетом дополнительных положительных эффектов, которые оказывает тот или иной контрацептив, потому что только защита от нежелательной беременности уже не устраивает женщин. Так, многие девушки и молодые женщины сегодня предъявляют жалобы на признаки андрогенизации (себорею, акне, гирсутизм, ломкость волос и т.д.). Хотя эти андрогензависимые изменения кожи и волос носят скорее косметический характер, они нередко приводят к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. Очевидно, что при отсутствии противопоказаний, женщинам, живущим половой жизнью и имеющим подобные проблемы, целесообразно рекомендовать гормональные контрацептивы с антиандрогенными свойствами [1–4]. В значительной степени такими качествами обладают препараты, в состав которых входят производные природного прогестерона (табл. 1) – ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат. Они не только подавляют продукцию андрогенов, но и оказывают выраженное локальное антиандрогенное действие. Цель их назначения при гиперандрогении (ГА), как правило, яичникового генеза, – торможение секреции гонадотропинов и овуляции, подавление выработки эндогенных яичниковых гормонов в целом и андрогенов в частности. Предпочтение в этих случаях следует отдавать низкодозированным ОК. Однако следует подчеркнуть, что при назначении оральных контрацептивов (ОК) могут наблюдаться как интенсификация, так и регресс признаков ГА, что зависит от качества гестагенного компонента и баланса между экзогенно вводимыми и эндогенными андрогенами. Немалый интерес в этой связи представляет комбинированный ОК «Белара®», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА) [1, 2]. Клинические эффекты препарата «Белара®» Препарат «Белара®» обладает высокой контрацептивной надежностью: индекс Перля, согласно данным последних исследований, составляет 0,04 [1, 2]. Применение препарата способствует стабилизации цикла, уменьшению объема и продолжительности кровянистых выделений. До 95% женщин отмечают позитивный эффект применения препарата «Белара®» при дисменорее. Практически не отмечено изменения либидо. В целом подавляющее большинство женщин (до 86%), принимающих препарат, оценивают его переносимость как хорошую или очень хорошую [1]. При использовании препарата «Белара®» отмечаются: • отсутствие клинически значимого действия на углеводный обмен (полученные данные свидетельствуют об отсутствии нарушения толерантности к глюкозе, значимых изменений уровня инсулина в плазме крови и периферической резистентности к инсулину); • благоприятное действие на липидный обмен веществ; • отсутствие воздействия на артериальное давление (АД), пульс и основные лабораторные показатели; • отсутствие клинически значимого влияния на свертываемость крови (небольшое увеличение свертывающей активности уравновешивается увеличением противосвертывающей активности и активацией фибринолитической системы); • крайне малая вероятность увеличения массы тела (при отсутствии негативного влияния на настроение и аппетит). Достоинства гестагенного компонента препарата «Белара®» ХМА, входящий в состав препарата «Белара®», обладает всеми присущими производным природного прогестерона свойствами: за счет высокого сродства к рецепторам прогестерона обеспечиваются значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий, что приводит к его полноценной секреторной трансформации. Высокое сродство ХМА к рецепторам прогестерона почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона. ХМА – производное природного прогестерона (17-a-ацетокси-6-хлор-6,7-дегидро-прогестерона). Он обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами: • выраженная прогестагенная активность; • высокое сродство к рецепторам прогестерона; • способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия (трансформирующая доза – 2 мг/сут); • отсутствие андрогенных эффектов. В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффекты ХМА не сопровождаются андрогенным действием. Напротив, доказано, что ХМА обладает антиандрогенными свойствами (табл. 2). Глюкокортикоидная активность ХМА проявляется только при применении очень высоких доз препарата, которые не используются в клинической практике. Прогестагенная и антиэстрогенная активность ХМА Эндометрий. Для проявления прогестагенной активности ХMA (как и всех остальных прогестагенов) необходимо влияние эстрогенов. Эстрогены стимулируют синтез прогестероновых рецепторов и вызывают пролиферацию эндометрия. Напротив, ХMA ограничивает эффекты эстрогенов и свои собственные путем ингибирования рецепторов эстрогенов и прогестерона. Согласно классическому тесту Кауфмана, суточная доза 2 мг ХMA (20–30 мг/цикл) является общепринятой дозой для эффективной и полной секреторной трансформации эндометрия [3]. Через 2–5 сут после последнего приема ХMA начинается менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). Фаллопиевы трубы. Достаточно всего 0,5 мг/сут ХМА, чтобы продвижение яйцеклетки по маточным трубам было значительно снижено (по сравнению с таковым в лютеиновой фазе естественного цикла) [1]. Шейка матки. Под действием ХMA отмечается дозозависимое уменьшение количества, прозрачности и эластичности шеечной слизи, а также увеличение ее вязкости и содержания в ней гликогена. Максимальное действие ХМА достигается при суточных дозах 0,3–0,5 мг [2]. В результате проникновение сперматозоидов в полость матки затрудняется или даже исключается (Cheng, Boettcher, 1981; Gallegosetal, 1970). Антиандрогенная активность ХMA ХMA является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. ХМА конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток-мишеней, например, волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, акне, алопецию и гирсутизм [1]. Кроме того, эстрогеный компонент ОК – этинилэстрадиол вызывает повышение в плазме крови уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), вследствие активации их синтеза в печени, что приводит к снижению количества циркулирующего свободного, биологически активного тестостерона. ХМА подавляет синтез андростендиона и дигидроэпиандростеронсульфата (ДГЭАС), что приводит к клинически значимому снижению их уровней. Существенно подавляется активность 5-a-редуктазы типа I, что снижает образование и доступность внутриклеточного дигидротестостерона (ДГТ), значительно более активного, чем тестостерон. Антиандрогенные свойства ХМА реализуются через: • конкурентное ингибирование андрогенных рецепторов; • снижение количества андрогенных рецепторов; • подавление надпочечниковой и яичниковой секреции андрогенов; • блокирование 5-a-редуктазы. Фармакокинетика ХМА характеризуется следующими особенностями: • быстрым и почти полным всасыванием после перорального приема; • мaксимумом концентрации в плазме крови через 1–2 ч после приема внутрь; • отсутствием первичной биотрансформации (абсолютная биодоступность составляет почти 100%); • быстрым распределением в тканях, в основном, в жировой клетчатке; • длительной биологической активностью (время полувыведения 34–36 ч); • отсутствием влияния на концентрацию ГСПС в плазме крови в связи с преимущественным связыванием ХМА с альбумином; • отсутствием признаков кумуляции в организме женщины; • отсутствием воздействия на работу основных субсистем цитохрома Р-450, т.е. хорошим профилем безопасности для печени. Исследование препарата «Белара®» на базе ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Учитывая актуальность применения гормональных контрацептивов в последние годы и рост интереса практических врачей к использованию позитивных сопутствующих свойств таких препаратов, а также для оценки их приемлемости и эффективности, в России проведены клинические испытания препарата «Белара®» у женщин репродуктивного возраста. Материал и методы исследования Исследование проводилось в соответствии со стандартами GCP. Протокол исследования был одобрен местными этическими комитетами. Тип исследования – открытое контролируемое несравнительное. Его дизайн не предусматривал оперативных вмешательств и отражал рутинную гинекологическую практику. Данные собирали на основании опросника, данных общеклинического исследования, учитывали факторы риска (курение, ожирение, отягощенную наследственность по тромбоэмболическим осложнениям), особенности менструального цикла, репродуктивный анамнез, тип кожи и волос, а также побочные эффекты, жалобы и симптомы, появлявшиеся на фоне контрацепции, и досрочный выход из исследования. Тип кожи и волос (сухие, нормальные, немного жирные, жирные и очень жирные), наличие пустул или угреподобных высыпаний, а также частота мытья волос головы фиксировались исходно и в течение 6 циклов приема препарата «Белара®». Фиксировали все реакции на прием препарата и возникающие симптомы. Каждый зарегистрированный симптом или новое заболевание были классифицированы в зависимости от его возникновения на фоне или вне связи с проводимой терапией. Симптомы, усиливающиеся на фоне приема препарата, а также появление новых симптомов расценивали как побочные эффекты. Под наблюдением находились 90 соматически здоровых женщин 18–40 лет (средний возраст – 25,8±0,6 года), живущих регулярной половой жизнью и не имевших противопоказаний к гормональной контрацепции. Помимо общеклинического исследования, производили измерение АД и массы тела, цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки и цервикального канала. Динамическое наблюдение за пациентками осуществляли через 1, 3 и 6 мес использования контрацепции. Анализ данных анамнеза показал, что менархе было своевременным у всех 90 женщин. Продолжительность менструального цикла была не меньше 26 и не превышала 35 дней и в среднем составила 27,6±0,4 дня, средняя продолжительность менструального кровотечения – 5,3±0,2 дня. У 23 из 90 женщин в анамнезе были роды, у 39 – искусственное прерывание беременности. Овуляторный характер менструальных циклов подтвержден уровнем прогестерона в середине II фазы менструального цикла и индивидуальными графиками базальной температуры. Пациентки начинали принимать препарат в 1-й день менструального цикла и продолжали его прием ежедневно, примерно в одно и то же время на протяжении 21 дня. Затем следовал 7-дневный перерыв, во время которого начиналось менструальноподобное кровотечение. После 7-дневного перерыва возобновлялся прием препарата из следующего блистера. Препарат принимался по такой схеме в течение 6 циклов. Результаты исследования За период наблюдения не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности, т.е. контрацептивная эффективность препарата составила 100%. Препарат «Белара®» оказывал регулирующее влияние на менструальный цикл, которое выражалось в установлении продолжительности цикла 25–27 дней у всех пациенток (в среднем 27,7±0,3 дня). Продолжительность менструальноподобной реакции в среднем составила 4±0,3 дня. Оставались стабильными показатели АД. Отмечен положительный эффект у 9 (9,9%) пациенток с исходной дисменореей и у 7 (7,7%) с жалобами на проявления предменструального синдрома до начала исследования. Заметно увеличилась позитивная оценка состояния кожных покровов, как с точки зрения исследователей, так и по мнению самих пациенток. Если в начале исследования состояние кожи врачами было расценено как «нормальное» у 47 (52,2%) пациенток и такой же оценки придерживались 42 (47,2%) женщины, то после 6 мес контрацепции это соотношение составило 72 (80%) и 65 (72,2%) соответственно. Повышенная жирность кожи отмечалась врачами у 39 (43,3%) женщин и у 43 (47,7%) женщин по мнению самих пациенток, по окончании исследования эти показатели составили 12 (3,3%) и 2 (2,2%) женщин соответственно. Значительно уменьшилась степень выраженности угревой сыпи на фоне приема препарата «Белара®». Если до использования контрацептива угревая сыпь регистрировалась у 32 (35%), то по его окончании – только у 15 (16,7%) женщин. Похожая ситуация наблюдалась у пациенток с папуло-пустулезной и узловато-кистозной сыпью: у 4 (4,4%) и 3 (3,3%) женщин до начала приема препарата «Белара®», у 2 (2,2%) и 1 (1,1%) женщин после 6 мес приема препарата «Белара®». В целом угревая сыпь у женщин на фоне использования препарата «Белара®» уменьшилась более чем в 2 раза: с 42 до 20%. На фоне приема препарата были отмечены следующие побочные эффекты: ациклические «мажущие» кровянистые выделения, нагрубание молочных желез и мастодиния, головная боль. Следует подчеркнуть, что выявленные в первые месяцы побочные реакции в основном исчезали к 3–4 мес использования ОК и не требовали лечебных мероприятий или отмены препарата. Из 90 участниц 86 завершили исследование. Отказались от участия в исследовании 4 пациентки: 1 женщина в связи с планированием беременности, 1 – в связи с начавшейся головной болью, сопровождающейся тошнотой и головокружением во время 1-го цикла контрацепции, и 2 женщины – из-за кровотечения прорыва на фоне аденомиоза. Таким образом, данные литературы и результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что современный низкодозированный ОК «Белара®» является высокоэффективным средством, обладающим выраженным антиандрогенным действием и не оказывает существенного влияния на величину АД, массу тела, углеводный и липидный обмен.
×

References

  1. Прилепская В.Н., Шулятьева Н.Н. Клинические аспекты применения оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом. Гинекология. 2005; 2 (7): 112-4.
  2. Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. 2006.
  3. Spona J, Binder N, Hoschen K, Feichtinger W. Contraceptive efficacy and safety of a low - dose oral contraceptive, Belara, over three medication cycles. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13 (1): 39-48.
  4. Zahradnik H, Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadione acetate, in long - term usage (up to 45 cycles) – an open - label, prospective, noncontrolled office - based Phase III study. Contraception 2008; 77: 337-43.
  5. Winkler U, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadione acetate or 0,15 mg of desogestrel on lipid hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79: 15-23.
  6. Kercher M, Reuther T, Bayrhamma L, Schramm G. Effects of an Oral Contraceptive containing chlormadione and ethinylestradiol on acne pron skin of women of different age groups. Clin Drug Invest 2008; 28 (11): 703-11.
  7. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate - containing oral contraceptive. The contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.
  8. Benagiano G, Bastianelli C, Farris M. Hormonal Contraception: present and future. Drug Tod 2008; 44 (12): 905-23.

Copyright (c) 2009 Kuzemin A.A., Prilepskaya V.N., Yaglov V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies