Rol' gormonoterapii v profilaktike postmenopauzal'nogo metabolicheskogo sindroma

Full Text

В XXI веке проблема ожирения представляется как быстро растущая угроза здоровью населения. Так, в России 25% трудоспособного населения страдает ожирением [1]. В США более 30% женщин страдают ожирением [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, 1,7 млрд. человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. Метаболический синдром (МС) – сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска (ФР) раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. В многочисленных исследованиях выявлена патогенетическая связь центрального (висцерального) ожирения, инсулинорезистентности (ИР; как следствия гиперинсулинемии), нарушения липидного обмена, артериальной гипертензии (АГ) [2, 3]. Это так называемый смертельный квартет. Висцеральный (абдоминальный) тип ожирения признан независимым от степени ожирения ФР развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4, 5]. МС у женщин репродуктивного возраста ранее практикующие врачи знали как нейрообменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Кушинга. У женщин репродуктивного возраста МС является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции. Доказано, что причинами формирования МС является воздействие стрессорных факторов. В результате нарушается нейроэндокринный контроль секреции кортиколиберина, активируется система гипоталамус–гипофиз–надпочечники и, как следствие, повышается продукция кортизола и адренальных андрогенов, ответственных за формирование висцерального ожирения, ИР. Кроме того, как известно, стрессовые ситуации нарушают функцию центров, ответственных за пищевое поведение, что приводит к повышенному потреблению пищи, способствующему ожирению. Таким образом, МС – срыв механизмов адаптации, формирующийся как реакция нейроэндокринной системы на воздействие различных эндогенных и экзогенных стрессорных факторов. С возрастом адаптационные резервы истощаются (так называемое физиологическое старение, характеризующееся ИР независимо от других факторов), поэтому частота СД 2 типа у женщин 60–70 лет составляет до 20% (в 4–5-й декаде жизни – 5%) [6]. В последние годы отмечено увеличение продолжительности жизни женщин в среднем до 80 лет, из которых 1/3 проходит в периоде постменопаузы. Снижение гормональной функции яичников на фоне процессов физиологического старения считается независимым ФР развития менопаузального МС (ММС) и, как следствие, атеросклероза, ССЗ, СД 2 типа, что не только снижает качество жизни, но и приводит к фатальным исходам. Таким образом, ММС можно охарактеризовать как прибавку массы тела с перераспределением жировой ткани по висцеральному типу у более чем 60% женщин постменопаузального возраста в результате прогрессивного снижения гормональной функции яичников на фоне физиологических процессов старения. ММС манифестирует висцеральным ожирением, ИР, дислипидемией, атеросклерозом, что приводит к ССЗ и СД 2 типа. Механизмы формирования ММС: роль гормональных нарушений в постменопаузе В основе формирования ММС лежит усиление активности симпатической нервной системы (адаптационный стресс), что приводит к формированию висцерального ожирения, ИР и как следствие – гиперинсулинемии, дислипидемии, АГ. К способствующим факторам можно отнести возраст, высококалорийную пищу, гиподинамию, генетическую предрасположенность и изменение уровней гормонов. ИР можно считать ключевым фактором и определить как патофизиологическое состояние, когда инсулина недостаточно для поддержания нормогликемии в результате резистентности периферических тканей (в основном скелетных мышц). Как следствие повышается секреция инсулина b-клетками поджелудочной железы. Взаимосвязь висцерального ожирения и ИР доказана. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеет высокую плотность b-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность a-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина, обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение. Повышенная липолитическая активность в висцеральной жировой ткани приводит к тому, что в портальную систему поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Инфильтрация печени жирами приводит к нарушению ее функции, в частности метаболизма самого инсулина, что сопровождается развитием системной гиперинсулинемии. Поступление в печень повышенных концентраций СЖК стимулирует синтез и высвобождение богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение содержания в крови СЖК способствует резистентности к инсулину скелетной мускулатуры из-за конкуренции между глюкозой и СЖК в цикле глюкоза – жирные кислоты, т.е. тормозит поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, приводя к развитию гипертриглицеридемии. СЖК сначала оказывают стимулирующее, а затем липотоксическое действие на b-клетки поджелудочной железы. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. Из-за периферической резистентности к инсулину понижается активность липопротеинлипазы скелетных мышц и жировой ткани. Липопротеинлипаза отвечает за нормальный метаболизм ЛПОНП, богатых триглицеридами. Уровни триглицеридов повышаются в результате усиленного образования их в печени в сочетании с уменьшенным периферическим метаболизмом; при этом уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) уменьшаются вследствие понижения активности метаболизма ЛПОНП. В результате перечисленных изменений формируется «липидная» триада (увеличение концентраций триглицеридов, ЛПОНП и снижение содержания ЛПВП), способствующая формированию атеросклероза и артериальной гипертонии [7]. Возрастные изменения углеводного обмена независимо от массы тела проявляются в виде базальной гиперинсулинемии, что связано с изменениями секреции инсулина и периферической к нему резистентностью [8]. Однако у большинства женщин постменопаузального возраста отмечается только повышение постпрандиального уровня глюкозы. С возрастом увеличивается масса тела как у мужчин, так и у женщин, что связано с перераспределением компонентов, составляющих массу тела: снижаются чистая масса тела (остеопороз, атрофия мышечной ткани), общий объем жидкости (возрастная дегидратация), увеличивается масса жировой ткани (висцеральной). Исследования у женщин в постменопаузе, выполненные с использованием рентгеновской абсорбциометрией, показали перераспределение жировой ткани от традиционного гиноидного типа (в виде «песочных часов») к отложению жира в верхней части туловища по типу висцерального (андроидного) [9–11]. Одним из наиболее важных факторов в формировании ММС является прогрессивное снижение уровня эстрогенов и прогестерона в постменопаузе. В результате формируется относительная гиперандрогения (ГА) за счет снижения продукции половых стероидосвязывающих глобулинов (ПССГ), индуцированного гиперинсулинемией и снижением уровня эстрадиола. Эстрогены играют важную роль в биологии жировой ткани: снижают число рецепторов к андрогенам в висцеральной жировой ткани, препятствуют распределению жировой ткани по висцеральному типу, оказывают благоприятное действие на нейроэндокринный контроль пищевого поведения. Кроме того, показано прямое влияние эстрогенов на углеводный обмен за счет уменьшения базального уровня инсулина и непрямое – повышение продукции ПССГ в печени, что приводит к снижению биодоступности андрогенов. К другим важным антигипертензивным эффектам эстрогенов относится антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов (сосудорасширяющий эффект), снижение уровня альдостерона, кортизола и др. (рис. 1). Синтез эстрадиола (Е2) в пременопаузе (после 40 лет) в раннюю фолликулярную фазу может быть даже повышенным, что обусловлено более ранней и избыточной стимуляцией фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) когорты антральных фолликулов. В дальнейшем с уменьшением фолликулярного запаса уровень Е2 снижается прогрессивно длительности постменопаузы; соответственно, повышаются концентрации ФСГ. Основным эстрогеном в постменопаузе является эстрон, который синтезируется из андростендиона яичникового и надпочечникового происхождения. Снижение уровня эстрадиола приводит к уменьшению продукции ПССГ в печени. В постменопаузе в тека-клетках и строме продолжается синтез андрогенов, но основным их источником являются надпочечники. В результате формируется относительная ГА, следствием которой является формирование ММС. Взаимосвязь ГА и ИР показана в многочисленных исследованиях и является независимым фактором, повышающим риск развития ССЗ, СД 2. ГА можно отнести к пусковому механизму в формировании ММС на фоне физиологических процессов старения у женщин в постменопаузе. Таким образом, роль ГА в формировании ММС сводится к нарушению обмена глюкозы и инсулина, формированию висцерального ожирения, снижению чувствительности скелетных мышц к инсулину – ИР, дислипидемии и атеросклерозу. Диагностика ММС Диагностика ММС не представляет сложности, поскольку прибавка массы тела с распределением жировой ткани по висцеральному типу проявляется в перименопаузальном и раннем постменопаузальном возрасте на фоне дефицита эстрогенов и часто сопровождается всеми хорошо известными симптомами климактерического синдрома (КС). Клинически развитие висцерального ожирения проявляется увеличением окружности талии более 80 см и соотношения окружности талии/окружности бедер (ОТ/ОБ) >0,8. Наличие висцерального ожирения и 2-х дополнительных критериев, к которым относятся ИР, повышение уровня триглицеридов, снижение содержания холестеринов ЛПВП и АГ является основанием для диагностирования ММС. У большинства женщин системные изменения в организме, связанные с угасанием функции яичников, проявляются многообразной гаммой психоэмоциональных симптомов, что приводит к стрессу и повышенному потреблению пищи. Именно симптомы КС побуждают женщину обратиться к гинекологу. К сожалению, страх перед гормонотерапией имеет место не только у пациенток, но и у многих практикующих врачей. Женщины полагают, что на фоне гормонотерапии будет увеличиваться масса тела. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об обратном (обзор Cochrane по результатам 22 исследований). Показано, что своевременно начатая заместительная гормональная терапия (ЗГТ) оказывает профилактическое действие на перераспределение жировой ткани и формирование висцерального ожирения. Неэффективное лечение симптоматическими средствами усугубляет климактерические нарушения, не является патогенетическим, поскольку не восполняет дефицит эстрогенов. В результате прогрессируют описанные выше метаболические нарушения, увеличивается масса висцерального жира. На консенсусе российских кардиологов и гинекологов было отмечено, что метаболические нарушения в пери- и ранней постменопаузе, которые только формируются или их продолжительность и глубина еще не велики, поддаются профилактике или коррекции с помощью ЗГТ. На Международном конгрессе по менопаузе (май 2008 г., Мадрид) были выдвинуты положения по ЗГТ, которые следует придерживаться практикующим врачам при назначении ГТ климактерических нарушений [12, 13]. 1. ГТ должна быть частью общей стратегии, включающей рекомендации, касающиеся здорового образа жизни. ГT должна подбираться индивидуально в зависимости от имеющихся симптомов и необходимости профилактики определенных заболеваний с учетом анамнеза, результатов обследования, предпочтений и ожиданий самой женщины. 2. Правильно назначенная ЗГT безопасна для здоровых женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе и обладает значительным профилактическими эффектом в отношении ССЗ и переломов, что снижает смертность. 3. ЗГT назначается по четким показаниям, прежде всего для купирования менопаузальных симптомов. Для этих целей в настоящее время не существует никакой эффективной альтернативы. Потребность в продолжении лечения и наличие показаний для ЗГT должны пересматриваться регулярно, особенно при ее длительном использовании. 4. Доказанные положительные эффекты ЗГТ: симптомы КС, урогенитальные расстройства, остеопороз, CCЗ. Женщины в ранней постменопаузе могут начинать прием ЗГТ без опасения увеличения рисков со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). 5. Женщины, принимающие ЗГТ, должны быть предупреждены, что риск развития рака молочной железы не увеличивается в течение 7 лет приема ЗГТ, т.е. зависим больше от других ФР. Существует четкая взаимосвязь между МС и раком органов репродуктивной системы. Индекс массы тела >30 повышает риск рака молочных желез в 2 раза. 6. Время начала приема ЗГТ оказывает серьезное влияние на отдаленные последствия относительно здоровья. Раннее начало ЗГТ (перименопауза) может снизить общую смертность на 30%, риск ССЗ. Женщинам после 60 лет с естественной менопаузой, ранее не использовавших ЗГТ, не следует начинать эту терапию без абсолютных показаний. Очень важно грамотное консультирование пациентки перед назначением ГТ. Необходимо в доступной форме объяснить ей, какие системные изменения в организме происходят в результате угасания функции яичников и, в частности, увеличения массы тела. Врач должен информировать женщину о том, что риск ЗГТ напрямую связан с личным и семейным анамнезом, имеющимися заболеваниями, возрастом и, соответственно, длительностью постменопаузы. Показатель польза–риск ЗГТ постепенно изменяется с возрастом женщины, что больше связано с физиологией старения, а не приемом ЗГТ. Обследование женщин перед назначением ЗГТ включает: • Анамнез, осмотр с определением ИМТ, окружность талии/окружность бедер, артериальное давление (АД) и т.д. Опрос пациентки должен помочь выяснить наличие показаний и противопоказаний для ЗГT, включая симптомы КС, нарушение менструальной функции, личный и семейный риск переломов вследствие остеопороза, венозной тромбоэмболии, рака молочных желез и ССЗ. • Гинекологический осмотр, мазок на онкоцитологию, ультразвуковое исследование органов малого таза, маммография. • Лабораторные методы – для исключения противопоказаний к ГТ и определения метаболических и гемостазиологических параметров, гормональные исследования – для подтверждения эстрогендефицита (ФСГ, эстрадиол, по показаниям – ТТГ). • Измерение АД (>140/90 мм рт. ст. – необходимо повторное измерение с целью констатации его стабильного повышения). Пациентки должны проходить обследование ежегодно. Виды системной ЗГТ Эстроген-заместительная терапия, комбинации эстрогенов с прогестагенами, SERM (Ралоксифен) – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, тиболон (Ливиал®) – тканеселективный регулятор эстрогенной активности (рис. 2). Данная статья больше посвящена профилактике ММС, но если женщина обратилась к врачу уже с типичными проявлениями метаболических нарушений, параллельно ЗГТ следует назначать лечение висцерального ожирения. В основе комплексной метаболической терапии должно быть рациональное питание и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела (не менее 7–10% в год). Кроме того, можно рекомендовать фармакологические препараты для лечения ожирения (сибутрамин, орлистат). Учитывая особенности нарушения липидного обмена у женщин, целесообразно проведение лечения, направленного на снижение уровня ЛПОНП, богатых триглицеридами. С этой целью назначают препараты, снижающие их синтез и усиливающие выведение ЛПОНП из организма: фибраты и омега-3-полинасыщенные жирные кислоты в больших дозах (850–1000 мг эйкозопентаеновой и декозогексаеновой кислоты в день). В результате лечения следует добиваться следующих показателей липидного обмена: ЛПНП <2,6 ммоль/л, ЛПВП >1,3 ммоль/л, триглицериды <1,7 ммоль/л. При уровне гликемии >6,1 ммоль/л и неэффективности терапии, направленной на снижение массы тела, рекомендуется метформин по 1500 мг/с. При наличии АГ рекомендуются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, поскольку эти препараты обладают не только гипотензивным действием, но и препятствуют развитию и прогрессированию СД 2 типа. Выбор схемы ЗГТ При наличии матки – комбинированная терапия эстроген + гестаген. В перименопаузе – циклические препараты, имитирующие нормальный менструальный цикл: 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона, 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона, 2 мг эстрадиола валерата/150 мкг левоноргестрела, 2 мг эстрадиола валерата/500 мкг норгестрела, 2 мг эстрадиола валерата/1 мг ципротерона ацетата и т.д. В постменопаузе – непрерывная терапия, не дающая кровотечений; предпочтение – низким дозам эстрогенов: тиболон 2,5 мг, 1 мг эстрадиола гемигидрата/2 мг дроспиренона, 1 мг эстрадиола/5 мг дидрогестерона. При отсутствии матки – монотерапия эстрогенами 3 года или тиболон (Ливиал®). После гистерэктомии по поводу наружного эндометриоза единственная альтернатива ЗГТ – Ливиал®. Переход с циклического режима на непрерывный рекомендуется женщинам в возрасте 50 лет и более, т.е. когда она, вероятнее всего, находится в постменопаузе или при отсутствии менструальноподобной реакции на циклическом режиме ЗГТ. В постменопаузе рекомендуется снизить дозу эстрогена. Стартовая доза эстрадиола – 1 мг/сут, «метаболически нейтральный» прогестаген. Тканеселективный регулятор эстрогенной активности показан женщинам, Ливиал® – при заболеваниях молочных желез, длительной ЗГТ (>7 лет) при желании женщины качественно жить. В последние годы все больше женщин, особенно социально активных, интеллектуального труда привержены длительной ЗГТ, что связано с протективным влиянием эстрогенов на функции центральной нервной системы (ЦНС). Нет четких данных, что длительное использование ЗГТ улучшает или ухудшает показатель польза–риск [13]. Нет необходимости лимитировать длительность использования ЗГТ, если польза–риск обсуждаются с пациенткой ежегодно [12]. Становится очевидным, что при длительной ЗГТ (>7 лет) единственным препаратом выбора становится Ливиал®, избирательно регулирующий эстрогенную активность в тканях. Известны два механизма регуляции эстрогенной активности (В.П.Сметник, H.Kloosterboer, 2003). Рецепторный уровень: эстрадиол или его аналоги стимулируют эстрогенные рецепторы и пререцепторный уровень: тканевые ферменты стимулируют или тормозят синтез активных форм эстрогенов. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в ЦНС, костях и мочеполовом тракте, ССС и отсутствует нежелательное эстрогенное влияние в эндометрии и молочных железах. Ливиал® не отличается по эффективности от традиционной ЗГТ при лечении вазомоторных и урогенитальных симптомов, увеличивает минеральную плотность костной ткани и эффективен для профилактики остеопороза. В отличие от традиционной ЗГТ тиболон не вызывает пролиферации эндометрия, на его фоне меньше прорывных кровотечений, он не стимулирует ткань молочной железы, поэтому нет нагрубания молочных желез и масталгии, а также увеличения маммографической плотности. Ливиал® обладает лучшей приемлемостью и при его приеме зарегистрировано меньше отказов из-за развития побочных эффектов. На основе результатов многочисленных исследований не отмечено отрицательного воздействия на метаболические и гемостазиологические параметры. И, самое главное, тканеселективный профиль тиболона позволяет использовать его для длительной ЗГТ, что улучшит качество жизни женщины, 1/3 которой она проводит в климактерии. Таким образом, правильно подобранная ГТ климактерических нарушений у женщин в возрасте перименопаузы и ранней постменопаузы – эффективный и безопасный метод профилактики и лечения ММС, который создает предпосылки для развития ССЗ и СД 2 типа. Однако только с целью профилактики ММС назначать ЗГТ не следует.

About the authors

M A Gevorkyan

K Z Fatalieva

References

Supplementary files