Mukovistsidoz i beremennost'

Abstract

Первые сообщения о единичных случаях беременности у больных муковисцидозом появились в 1960-х годах и описывали высокий риск для матери и плода в связи со значительным числом осложнений беременности и родов и высокой материнской смертностью в этой группе больных. Как правило, эти сообщения заканчивались выводом о необходимости активной контрацепции у больных муковисцидозом, вплоть до медицинской стерилизации. Однако в последние годы был накоплен научный и клинический опыт, изменивший взгляд о влиянии беременности на течение муковисцидоза.

Full Text

Муковисцидоз – самое распространенное моногенное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Частота носительства гена среди европейцев составляет 1:25. Клиническим проявлением муковисцидоза является системная экзокринопатия, сопровождающаяся формированием густого, вязкого экскрета, вызывающего патологию органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, потовых желез и репродуктивной системы. Активное и последовательное применение новейших схем ведения больных муковисцидозом привело к значительному увеличению продолжительности жизни этих больных. Медиана выживаемости больных сохраняет тенденцию к увеличению. В настоящее время в регистре НИИ пульмонологии состоят 108 женщин в возрасте от 18 до 44 лет. Медиана выживаемости женщин детородного возраста, состоящих в нашем регистре, составила 31 год (рис. 1). Проблемы фертильности, беременности и ведения родов у женщин, больных муковисцидозом, стали актуальными для нашей клиники и других центров муковисцидоза. Репродуктивная функция при муковисцидозе В отличие от мужчин, больных муковисцидозом, 98% которых страдают азооспермией, вызванной обструкцией семявыносящих протоков, репродуктивная функция женщин сохранена. Наиболее частой причиной снижения фертильности у больных с нормальным овуляторным циклом являются изменения водного и электролитного состава цервикальной слизи в связи с большим количеством белка – трансмембранного регулятора муковисцидоза – в цилиндрическом эпителии шейки матки. Возможно также бесплодие, обусловленное ановуляторными менструальными циклами и вторичной аменореей, вызванной истощением больных муковисцидозом. Это лишь небольшая часть пациенток, в большинстве случаев фертильность женщин полностью сохранена. Риск рождения ребенка, больного муковисцидозом Для определения риска рождения ребенка, больного муковисцидозом, необходимо провести генетическое исследование будущего отца ребенка, так как в случае выявления у него мутации муковисцидоза, риск рождения больного ребенка составит 50%. Следует также сообщить пациентке, что даже если генетическое исследование не выявило мутации муковисцидоза, остается риск носительства отцом ребенка неизвестной мутации. В настоящее время в России генетические лаборатории определяют до 77% всех мутантных хромосом в популяции. Если отец ребенка не является носителем мутации муковисцидоза, то ребенок будет облигатным носителем одной из мутаций матери, фенотипически здоровым. Влияние беременности на течение муковисцидоза Первые сообщения о единичных случаях беременности у больных муковисцидозом появились в 1960-х годах и описывали высокий риск для матери и плода в связи со значительным числом осложнений беременности и родов и высокой материнской смертностью в этой группе больных [1, 2]. Как правило, эти сообщения заканчивались выводом о необходимости активной контрацепции у больных муковисцидозом, вплоть до медицинской стерилизации. Однако в последние годы был накоплен научный и клинический опыт, изменивший взгляд о влиянии беременности на течение муковисцидоза. В США с 1985 по 1997 г. было проведено проспективное исследование. За 12 лет собраны данные о 8160 пациентках. У 680 из них за этот период наступила беременность. Их клинико-функциональные характеристики сопоставили с группой из 3327 пациенток, выбранных случайно. Функциональные показатели и масса тела пациенток в 1-й группе (до наступления беременности) были достоверно выше контрольных: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 68 и 62% соответственно и индекс массы тела (ИМТ) – 20 и 18,8 кг/м2. За период 1980–2009 гг. 14 пациенток НИИ пульмонологии перенесли 16 беременностей, из которых 2 закончились прерыванием беременности, 2 – преждевременными родами и рождением недоношенного ребенка. Средний возраст больных до наступления беременности составил 21,5±3,4 года, ИМТ – 20,3±2,1 кг/м2, ОФВ1 – 70,5±14,4% от должного, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 85,5±8,1% от должного. По данным регистра больных муковисцидозом США [3–5] и НИИ пульмонологии, медиана выживаемости в группе родивших была достоверно выше, чем в группе остальных пациенток (рис. 2). Однако обращает на себя внимание, что деградация респираторной функции после наступления беременности происходит быстрее, чем в группе контроля [3] (рис. 4). При этом в аналогичном исследовании наших больных продемонстрирована другая конфигурация кривой: максимальное снижение функции происходило во время беременности, и потом, в результате активной терапии, происходит частичный возврат к утраченному уровню (рис. 5). Муковисцидоз и физиологическая адаптация к беременности Во время беременности дыхательная система женщины претерпевает значительные анатомические и функциональные изменения. Происходит: • подъем диафрагмы до 4 см; • снижение ОЕЛ, ФОЕ, ОО; • увеличение минутной вентиляции; • снижение диффузионной способности легких на 15%; • рост потребления кислорода; • гиперсекреция и отек слизистой оболочки дыхательных путей (преимущественно в III триместре). Снижение легочных объемов у больных муковисцидозом в сочетании с бронхиальной обструкцией (ОФВ1 <60%) вызывает закрытие мелких дыхательных путей (<2 мм) во время спокойного выдоха, до достижения легочной системой точки равновесия (т.е. достижения ФОЕ), что приводит к формированию гиперинфляции и воздушных ловушек. Ранний экспираторный коллапс приводит к затруднению отхождения мокроты у больных муковисцидозом. В случае выраженных обструктивных нарушений высока опасность развития мукостаза, обострения инфекционного процесса, а также изменения диффузионно-перфузионных отношений и развития артериальной гипоксемии. Энергетические затраты организма матери и плода, возросшие во время беременности, требуют дополнительного усвоения 300 ккал/сут. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к мальдигестии и мальабсорбции, является показанием к продолжению заместительной ферментной терапии у больных муковисцидозом во время беременности, назначению в это время высококалорийной диеты. Канадские исследователи, анализируя 217 случаев беременности у больных муковисцидозом, выявили, что увеличение массы тела беременной <4,5 кг является значимым фактором риска преждевременных родов и перинатальной смерти плода [6]. Во время беременности увеличивается объем циркулирующей плазмы, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений ЧСС и ударного объема. Механическое сдавление растущим плодом нижней полой вены вызывает дополнительное увеличение преднагрузки. У больных, страдающих тяжелой легочной патологией, это может привести к развитию легочной гипертензии, перегрузке правых отделов сердца, развитию сердечной недостаточности. Факторы риска В связи со значительным увеличением инфицированности больных муковисцидозом Burkholderia cepacia, большое значение приобретают результаты, полученные M.Gilljam и соавт. [4]. Канадские исследователи обнаружили, что наиболее значимым фактором, снижающим показатели выживаемости у родивших женщин, является инфицирование дыхательных путей Burkholderia cepacia. Таким образом, основными факторами, определяющими неблагоприятный прогноз для исхода беременности у больной муковисцидозом, являются: • снижение ОФВ1 <60% от должного; • низкий нутритивный статус пациентки, прибавление беременной в массе тела <4,5 кг; • легочная гипертензия; • инфицирование дыхательных путей Burkholderia cepacia. При наличии одного из этих факторов сохранение беременности опасно для жизни матери и развития плода. Лечение муковисцидоза во время беременности Особенности физиологической адаптации к беременности, увеличивающие нагрузку на системы дыхания, кровообращения, требующие увеличения энергетических затрат организма матери, определяют необходимость значительного расширения программы лечения этой группы больных. По данным регистра США 1995–2003 гг., частота визитов пациенток в клинику после наступления беременности возросла на 33% и была на 62% больше, чем в общей группе (7,19 в 1-й и 4,45 визитов во 2-й группе) [3]. Среднее число ежегодных респираторных обострений и госпитализаций во время беременности увеличилось на 37% (0,81 и 1,1 госпитализации соответственно). Во время беременности интенсивность ингаляционной и внутривенной антибактериальной терапии увеличилась; значимо уменьшился лишь прием фторхинолонов, что объясняется потенциальной угрозой для плода препаратов этой группы, однако даже эти препараты не были исключены полностью и применялись в 18% случаев. Вопрос о спектре необходимых и возможных лекарственных препаратов решается в соответствии с классификацией фармакологических препаратов по степени возможного риска для плода. Классификация лекарственного ущерба для плода: • категория А – риск маловероятен; • категория В – в испытаниях на животных препарат безвреден; клинические испытания не проводились; • категория С – в испытаниях на животных доказан потенциальный риск для плода; клинические испытания не проводились; • категория D – доказан потенциальный риск для плода; клинический эффект препарата превышает потенциальный риск для плода; • категория X – риск для плода доказан и превышает лечебное действие препарата. Из перечисленных групп только препараты группы Х полностью исключаются во время беременности. Для лечения хронического инфицирования дыхательных путей золотистым стафилококком и неферментирующей грамотрицательной палочкой (преимущественно синегнойная инфекция) во время беременности следует активно продолжать таблетированную, внутривенную и ингаляционную антибактериальную терапию. К антибиотикам категории В относятся все препараты из группы пенициллинов и цефалоспоринов, а также меропенем, азитромицин, эритромицин, азтреонам. К антибиотикам категории С относятся все препараты из группы фторхинолонов, сульфаниламидов, а также имипенем/целастин, кларитромицин, гентамицин, ванкомицин, линезолид. К антибиотикам категории D относятся все препараты из группы тетрациклинов, аминогликозидов, кроме гентамицина, а также сульфаниламиды в поздние сроки. Ингаляционная форма антибактериальной терапии приобретает особенное значение во время беременности, так как позволяет доставлять антибиотики в бронхиальное дерево, не повышая пороговой концентрации в крови. В настоящее время чаще всего применяют ингаляционный тобрамицин и колистин. Муколитическая терапия должна быть продолжена во время беременности. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности муколитиков при беременности и в период лактации не проводилось. Системное применение муколитиков, таких как препараты амброксола и ацетилцистеина, следует ограничить в I триместре беременности. Местное (ингаляционное) применение муколитиков минимизирует системную адсорбцию этих препаратов и является предпочтительной формой муколитической терапии в это время. При применении по показаниям и в рекомендуемых дозах системная абсорбция дорназы-a – муколитика, созданного специально для лечения муковисцидоза, – минимальна. В экспериментальных исследованиях, проведенных на кроликах и грызунах, не получено данных по нарушению фертильности, тератогенным свойствам или по влиянию препарата на развитие плода. Системное применение амброксола и ацетилцистеина возможна, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. На основании существующих данных полагают, что амброксол не оказывает отрицательного влияния при беременности во II и III триместрах. В связи с тем, что заместительная терапия ферментами поджелудочной железы является основой базисной терапии муковисцидоза, ее необходимо продолжать и во время беременности. Лечение микросферическими ферментами с pH-чувствительной оболочкой следует проводить в течение всей беременности в соответствии с увеличением рациона в это время. Необходимо максимально увеличить калораж суточного рациона беременных, используя высококалорийные пищевые добавки, продолжать заместительную ферментную терапию и при необходимости антацидную терапию. В связи с высокой степенью проникновения блокаторов Н2-рецепторов через плацентарный барьер, рекомендовано заменить их игибиторами протонной помпы. Кинезитерапия больных муковисцидозом во время беременности Беременность в значительной степени нарушает дренаж бронхиального дерева, поэтому необходимо максимально интенсифицировать применение муколитических препаратов и кинезитерапии. Ежедневные занятия кинезитерапией следует продолжать и во время беременности. Дыхательные упражнения не должны вызывать утомления или одышки, порядок их выполнения следует приспосабливать к индивидуальным особенностям пациентки. Необходимо обеспечить возможность выполнения дыхательных упражнений при разных положениях тела (сидя или лежа). Этим требованиям соответствуют такие техники кинезитерапии, как цикл активного дыхания и аутогенный дренаж. Использование флаттера – приспособления, обеспечивающего вибрации бронхиальной стенки, или ПЭП-системы для создания положительного давления на выдохе позволяют увеличить дренажный эффект выполняемых дыхательных упражнений. Ежедневные физические упражнения также улучшают дренаж бронхиального дерева, однако физическая нагрузка не должна быть максимальной, так как на фоне понижения ФОЕ и повышения потребления кислорода существует опасность развития кислородного голодания для плода. В качестве динамических упражнений можно рекомендовать плавание, гимнастику. В комплекс гимнастики необходимо включить упражнения по укреплению мышц тазового дна. Роды Роды следует вести через естественные родовые пути. Проведение кесарева сечения у больных муковисцидозом связано с высоким риском инфекционных осложнений, нарушения бронхиального дренажа и усиления бронхиальной обструкции. Терапевтическими показаниями для его проведения являются наличие спонтанного пневмоторакса в анамнезе, дыхательная недостаточность со снижением сатурации ниже 92%, показателей функции внешнего дыхания менее 50% от должных величин. Предпочтительный метод обезболивания родов и кесарева сечения – эпидуральная анестезия, которая полностью купирует болевой синдром и связанные с ним тахипноэ, тахикардию, артериальную гипертензию. Своевременное проведение эпизиотомии позволяет сократить период изгнания. Послеродовой период После рождения ребенка интенсивность проводимой терапии не должна снижаться, так как заботы о новорожденном потребуют от пациентки больших физических сил. Нарушение режима сна, питания, постоянная занятость заставляют больных пренебрегать регулярной кинезитерапией, пропускать курсы антибактериального лечения, что приводит к снижению массы тела, ухудшению респираторной функции. Выводы Создание семьи и рождение детей становятся естественной составляющей взрослой жизни больных муковисцидозом. Беременность не оказывает отрицательного влияния на выживаемость женщин, больных муковисцидозом, в том случае, если программа активного лечения этой группы больных сохраняет свою интенсивность или расширяется.