Perimenopauza: ot kontratseptsii k zamestitel'noy gormonal'noy terapii. Preimushchestva drospirenona (V pomoshch' praktikuyushchemu vrachu)


Cite item

Full Text

Abstract

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в пери - и постменопаузе является эффективным методом лечения климактерических симптомов и многие годы считалась эффективным средством для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако результаты ряда исследований, выполненных в последние годы, продемонстрировали некоторое увеличение частоты ССЗ у женщин старших возрастных групп. Согласно новейшим рекомендациям ведущих международных обществ по менопаузе, для получения максимальной пользы при назначении ЗГТ время ее начала является ключевым фактором, поскольку эстрогены обладают в основном профилактическим, но не лечебным действием («окно терапевтических возможностей»). Кроме того, немаловажное значение имеет снижение дозы гормонов и особенности прогестагена, который, в частности, не должен нивелировать благоприятные эффекты эстрогенов и даже потенцировать их. В каждом конкретном случае необходимо продуманное использование специфического прогестагена с определенными фармакологическими и клиническими свойствами в зависимости от потребностей женщины.Основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам ЗГТ, являются низкая доза эстрогена и прогестаген, по своим фармакодинамическим свойствам максимально напоминающий натуральный прогестерон. Им в полной мере соответствует Анжелик®. Дополнительные преимущества антиминералокортикоидного эффекта ДРСП подтверждаются данными многих экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующими о благоприятном воздействии блокады альдостерона на снижение частоты ССЗ и смертности.Таким образом, ДРСП – новый прогестаген, сочетающий антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты, обладает значительными преимуществами в составе низкодозированных препаратов: гормонального контрацептива Джеса® с новым режимом приема (24+4) и зарегистрированными лечебными эффектами и препарата для лечения менопаузальных расстройств Анжелика®, характеризующегося особыми свойствами и представляющего новые возможности для снижения риска сердечно-сосудистой патологии и сохранения качества жизни и здоровья женщин в постменопаузе. По сути они превосходят ожидаемые стандартные эффекты низкодозированных гормональных контрацептивов и ЗГТ, поэтому на данном этапе их можно рассматривать как наиболее значимые и приемлемые у женщин и для контрацепции, и для ЗГТ у женщин в перименопаузе.

Full Text

В настоящее время низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) являются наиболее широко распространенным средством контрацепции в Европе, США и развивающихся странах мира. Несмотря на их высокую контрацептивную надежность, некоторые женщины вынуждены отказываться от этого метода из-за нежелательных побочных эффектов, особенно связанных с задержкой жидкости. Это вызвано тем, что эстрогены, как эндогенные, так и экзогенные, особенно синтетические (этинилэстрадиол), «вмешиваются» в функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующей водно-солевой баланс в организме, и способствуют повышению уровня ангиотензиногена, а значит, увеличению концентрации ангиотензина II и альдостерона. Снижение экскреции натрия и задержка воды приводят к возрастанию объема внеклеточной жидкости и, как следствие, к некоторому увеличению массы тела, появлению симптомов мастодинии и масталгии, повышению уровня артериального давления (АД) при использовании КОК у некоторых женщин, предрасположенных к таким нарушениям. Прогестерон, обладающий высоким сродством к минералокортикоидным рецепторам, относится к числу естественных антагонистов альдостерона и противодействует эффектам эстрогенов в естественных циклах, однако большинство синтетических прогестагенов лишено такого свойства. Следует отметить, что особые требования предъявляются к применению гормонов в перименопаузе. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в пери- и постменопаузе является эффективным методом лечения климактерических симптомов и многие годы считалась эффективным средством для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако результаты ряда исследований, выполненных в последние годы, продемонстрировали некоторое увеличение частоты ССЗ у женщин старших возрастных групп. Согласно новейшим рекомендациям ведущих международных обществ по менопаузе, для получения максимальной пользы при назначении ЗГТ время ее начала является ключевым фактором, поскольку эстрогены обладают в основном профилактическим, но не лечебным действием («окно терапевтических возможностей»). Кроме того, немаловажное значение имеет снижение дозы гормонов и особенности прогестагена, который, в частности, не должен нивелировать благоприятные эффекты эстрогенов и даже потенцировать их. В каждом конкретном случае необходимо продуманное использование специфического прогестагена с определенными фармакологическими и клиническими свойствами в зависимости от потребностей женщины. В последнее столетие репродуктивный период в жизни женщины удлинился примерно на 10 лет (до 36 лет), при этом наибольшая сексуальная активность современной женщины приходится на возраст от 20 до 45 лет, и в течение длительного периода женщина нуждается в контрацепции. Наиболее часто с этой целью используется современная гормональная контрацепция – низкодозированные КОК, что в первую очередь связано с их контрацептивной надежностью. С тех пор, как в 1960 г. первый препарат Эновид поступил на рынок США, число пользователей пероральной контрацепцией стремительно возросло (от 0,5 млн женщин в 1961 г. до приблизительно 4 млн в 1965 г.), и этот показатель продолжает увеличиваться. В 2004г. около 36% женщин в этой стране в возрасте 18–49 лет принимали КОК. В 5 европейских странах (Франция, Германия, Италия, Испания и Великобритания) этот метод контрацепции используют от 19 до 45% женщин. КОК остаются наиболее изученными препаратами, из когда-либо поступавших на рынок, и их создание признано главным крупным достижением в области репродуктивного здоровья. Наряду с предохранением от беременности КОК приносят существенную пользу для здоровья, что убедительно продемонстрировано в ходе многочисленных исследований. Так, к благоприятным дополнительным эффектам гормональных контрацептивов относят снижение риска рака яичников и эндометрия, воспалительных заболеваний органов малого таза, хронических тазовых болей, уменьшение кровотечений/анемии, профилактику эндометриоза, кист яичников, внематочной беременности и др. [1–3]. По данным ВОЗ, применение КОК в мире ежегодно предотвращает до 30 тыс. случаев рака органов репродуктивной системы. Серьезные неблагоприятные эффекты на фоне КОК встречаются крайне редко. Благодаря постоянному совершенствованию препаратов и наметившейся в последние годы тенденции проводить скрининговое обследование пациенток, использующих пероральные контрацептивы, для выявления состояний, которые могли бы отнести их к группе риска, частота побочных реакций при их применении значительно снизилась. Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения КОК, часть женщин, нуждающихся в контрацепции, прекращает их прием из-за побочных эффектов. Так, в проспективном европейском исследовании значительное число женщин отказались от приема препарата уже через 6 мес, при этом в качестве причины они называли плохой контроль цикла, изменение настроения, тошноту, увеличение массы тела, напряжение в молочных железах, головные боли, повышение АД и задержку жидкости, т.е. снижение качества жизни [4]. Согласно результатам другого проспективного исследования среди женщин в возрасте 15–49 лет, отобранных методом случайной выборки в 5 европейских странах, 32% прекратили прием препаратов вследствие побочных эффектов (в том числе из-за увеличения массы тела), 16% – в связи с «рисками для здоровья» [5]. В данной работе не раскрывается, что подразумевалось под этим понятием, однако ясно, что для современной женщины сохранение здоровья и общего благополучия является приоритетным. Действительно, некоторые КОК, применяемые в настоящее время, у части женщин способствуют задержке натрия и воды в организме, что в свою очередь может приводить к увеличению массы тела и некоторому повышению уровня АД. У ряда пациенток, склонных к таким нарушениям, развитие артериальной гипертензии (АГ) является основной причиной отказа от применения пероральных контрацептивов [6]. Кроме того, использование некоторых препаратов помимо повышения АД может способствовать нарушению уровня глюкозы натощак, развитию дислипидемии и др. Однако этот риск существенно снижается в случае сокращения в препаратах дозы эстрогена и выборе адекватного прогестагена. В связи с вышеизложенным в последние годы внимание исследователей сконцентрировано на разработке современных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов и дополнительными преимуществами (помимо надежной контрацепции) с целью улучшения приемлемости и переносимости. Это достигается путем уменьшения доз гормонов, включения в их состав прогестагенов с высокой селективностью к рецепторам прогестерона, разработки новых путей введения препаратов (кольца, пластыри, внутриматочные гормональные рилизинг-системы, трансдермальные контрацептивы и др.). Одним из новых и перспективных направлений является изменение схем и длительности применения КОК. Доказано, что у женщин в пери- и постменопаузе ЗГТ является эффективным методом лечения климактерических симптомов. Получено большое число убедительных данных, свидетельствующих, что при рассмотрении пользы/риска нельзя руководствоваться принципом «эффекта класса» веществ по отношению к компонентам ЗГТ. По мнению G.Rosano и соавт. [7], польза ЗГТ значительно возрастает в том случае, если она предотвращает повышение уровня АД, принимая во внимание важность АГ в качестве фактора риска ССЗ у женщин. Помимо того, «идеальная терапия» должна препятствовать увеличению массы тела, а также благоприятно влиять на уровень липидов, особенно триглицеридов, являющихся у женщин наиболее важным фактором риска ССЗ. Существует предположение, хотя пока не подтвержденное доказательными данными, что неблагоприятные эффекты в отношении метаболических нарушений и других факторов риска ССЗ при приеме ЗГТ, в частности, комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, во многом могут быть обусловлены характеристиками прогестагена, обладающего остаточным андрогенным и глюкокортикоидным эффектами. В связи с этим продолжается разработка новых низкодозированных комбинированных препаратов для ЗГТ, способных минимизировать вероятность появления нежелательных побочных эффектов и благоприятно влиять на факторы риска ССЗ. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии побочных эффектов КОК и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе У здоровых молодых женщин повышение концентрации ангиотензина II под влиянием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла ведет к уменьшению секреции ренина в почках благодаря отрицательному механизму обратной связи, в связи с чем отмечается только незначительное повышение ангиотензина II и альдостерона. Кроме того, в естественном менструальном цикле прогестерон – естественный антагонист минералокортикоидных рецепторов (МР), секретируемый в течение лютеиновой фазы, противодействует минералокортикоидному эффекту эндогенных эстрогенов. Однако продолжительное использование этинилэстрадиола в составе КОК, особенно в высокой дозе, может способствовать нарушению механизмов обратной связи в РААС. У женщин активация РААС происходит также после наступления естественной и хирургической менопаузы [8, 9]. Хотя с возрастом образование ренина снижается, у женщин в постменопаузе его активность в плазме крови и связанная с ним продукция ангиотензина II достоверно выше, чем у женщин в пременопаузе. С потерей благоприятного ингибирующего влияния эстрогенов на экспрессию рецепторов ангиотензина II в определенной мере связано повышение уровня АД, с трудом поддающееся контролю у значительной части женщин в постменопаузе. Примерно у 30% женщин, обращающихся за врачебной помощью по поводу менопаузальных симптомов, выявляется АГ, а у большинства из них – высокий нормальный уровень АД (130–138/85–89 мм рт. ст.), которому, как правило, не придается должного значения, несмотря на доказанное увеличение сердечно-сосудистого риска в последующем [10]. После 65 лет та или иная степень АГ выявляется уже более чем у 60% женщин. Вероятность развития ССЗ у женщин с АГ примерно в 4 раза выше по сравнению с их сверстницами с нормотензией, и, наоборот, даже незначительное снижение уровня АД в этой когорте женщин оказывает профилактическое воздействие в отношении АГ и сокращает риск последующих сердечно-сосудистых событий. Неблагоприятное воздействие ангиотензина II и альдостерона на артериальные сосуды, сердце и почки способствует прогрессированию атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и повреждению органов-мишеней, в которых присутствуют МР. В недавних исследованиях было убедительно продемонстрировано, что благодаря их наличию в жировой ткани альдостерон активно участвует в процессах формирования жировой ткани, что может явиться одной из причин развития абдоминального/висцерального ожирения уже в пери- и ранней постменопаузе. Нарушение углеводного обмена у женщин в этот период коррелирует с развитием абдоминального ожирения, активацией симпатического тонуса и РААС, что убедительно подтверждает ее важную роль в развитии метаболического синдрома. В отличие от натурального прогестерона большинство синтетических прогестагенов, которые входят в состав пероральных контрацептивов и препаратов для ЗГТ, вследствие отсутствия антиминералокортикоидных эффектов не способно противодействовать неблагоприятному влиянию этинилэстрадиола в составе препаратов КОК и «закономерному» усилению активности РААС в постменопаузе. В связи с этим в последние годы разрабатываются новые прогестагены, максимально близкие по своим характеристикам к натуральному прогестерону. Наибольший интерес представляет прогестаген дроспиренон (ДРСП), обладающий антиминералокортикоидными свойствами. ДРСП – новый прогестаген, по своим фармакодинамическим свойствам сходный с прогестероном На заре «эры» гормональной контрацепции все новые прогестагены были производными 19-нортестостерона, и основной задачей являлось снижение их дозы с целью уменьшения неблагоприятного остаточного андрогенного эффекта. После синтеза первого прогестагена – норэтистерона – были созданы прогестагены так называемого II и III поколения, однако общими их недостатками оставались андрогенность, хотя и менее выраженная, проявляющаяся ухудшением липидного и углеводного обмена и иногда даже клиническими симптомами андрогенизации, а также наличие этинильного радикала. Этинильный радикал угнетает цитохром Р-450, в связи с чем замедляет метаболизм самого прогестагена, что дает возможность уменьшить его дозу, необходимую для достижения блокады овуляции, но вместе с тем и нарушает окислительный метаболизм в печени. Большинство доступных прогестагенов структурно связано с 19-нортестостероном или с 17a-гидроксипрогестероном. Некоторые из них обладают антиандрогенными эффектами, но ни один из них не обладает антиминералокортикоидными свойствами при использовании в клинически приемлемых дозировках. Начиная с 90-х годов прошлого столетия перед исследователями была поставлена важная задача – создать так называемый «идеальный прогестаген», близкий по свойствам к эндогенному прогестерону и не влияющий на обмен углеводов и липидов (метаболически нейтральный). В этой связи выделяют новое, IV поколение прогестагенов, характеризующихся отсутствием андрогенности, метаболической нейтральностью, высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, не имеющих андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного действия, а также не содержащих в своей структуре этинильного радикала. ДРСП – представитель прогестагенов IV поколения является производным 17a-спиронолактона и антагонистом альдостероновых рецепторов с выраженной антиминералокортикоидной активностью, превышающей таковую у спиронолактона в 8 раз, а также умеренными антиандрогенными свойствами, благодаря способности конкурентно связываться с андрогенными рецепторами. У ДРСП отсутствуют нежелательные андрогенные и глюкокортикоидные свойства. Таким образом, по своим фармакологическим характеристикам ДРСП максимально приближен к эндогенному прогестерону. Результаты одного из исследований, выполненных в группе здоровых женщин, получавших 3 мг ДРСП в комбинации с изменяющимися дозами этинилэстрадиола (ЕЕ; 15, 20 или 30 мг) или левоноргестрел (ЛНГ) в дозе 150 мг в комбинации с 30 мг ЕЕ в течение 6 мес на 1–21-й день менструального цикла, продемонстрировали в группе женщин, принимавших ДРСП/ЕЕ, уменьшение массы тела от 0,8 до 1,7 кг в противоположность увеличению этого показателя на 0,7 кг среди участниц исследования на фоне комбинации ЛНГ/ЕЕ (p<0,05) [11]. Поскольку ДРСП, подобно прогестерону, обладает также антиандрогенной активностью, у женщин на фоне ДРСП/ЕЕ отмечено более выраженное увеличение (до 23%) уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) по отношению к исходному уровню в сравнении с данными, полученными у женщин, принимавших ЛНГ/ЕЕ (12%); p<0,05, а также уменьшение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в группах женщин, получавших ДРСП/ЕЕ (14–20%), в то время как у женщин на фоне ЛНГ/ЕЕ такой эффект отсутствовал. Режим приема 24+4 Традиционным является 21-дневный режим приема контрацептивного препарата: 21 день приема, 7 дней перерыв, в течение которого у женщины возникает менструальноподобная реакция. При таком режиме в период 7-дневного интервала происходит быстрое увеличение содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), начинается рост фолликула, что приводит к увеличению уровня эндогенного эстрадиола в крови. Таким образом, случаи наступления беременности на фоне приема КОК связаны с пропуском именно первых таблеток из-за наличия 7-дневного интервала. Колебания гормонов при режиме 21+7 могут приводить к ухудшению общего самочувствия женщин, изменению настроения, дисменорее, головным болям, особенно в период 7-дневного перерыва (так называемого безгормонального интервала), и его сокращение способствует уменьшению их частоты и выраженности в 4 раза [12]. Результатом этих исследований стала разработка нового перорального контрацептива Джес® с укороченным безгормональным интервалом. Россия стала 45 страной мира, в которой препарат получил регистрацию. Джес® – микродозированный пероральный контрацептив, созданный на основе ДРСП, по сравнению с препаратом Ярина, содержит уменьшенную дозу эстрогена – 20 мкг/сут, а также имеет новую схему применения: 24 активных таблетки и 4 таблетки плацебо. Таким образом, при его приеме сокращается безгормональный интервал с 7 до 4 дней, что уменьшает колебания гормонального уровня, повышает контрацептивный эффект, улучшает переносимость и приемлемость этого метода контрацепции. Джес® – первый пероральный контрацептивный препарат с такими зарегистрированными лечебными показаниями, к которым относится лечение предменструального дисфорического синдрома (ПМДС) и акне умеренной степени тяжести (у женщин, нуждающихся в контрацепции). Предменструальный синдром Большинство женщин репродуктивного возраста обычно испытывают один предменструальный синдром (ПМС) или более в течение большинства менструальных циклов. Показатели распространенности умеренных или тяжелых проявлений ПМС в разных исследованиях колеблются в широких пределах – от 8 до 32% [13, 14]. Самыми распространенными тяжелыми проявлениями ПМС являются эмоциональные и поведенческие симптомы: раздражительность, лабильное настроение, беспокойство, импульсивность, повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания, ощущение вздутия живота, мастодиния, масталгия и болевые ощущения в целом. Эти проявления значительно ухудшают качество жизни женщин, негативно воздействуя на повседневную жизнь, снижая работоспособность, нарушая социальную активность и взаимоотношения в семье, включая сексуальные отношения [15, 16], что требует назначения лечения примерно у 20% женщин репродуктивного возраста. У некоторых женщин предменструальные проявления носят чрезвычайно тяжелый характер и могут соответствовать необходимым критериям для постановки диагноза ПМДР [17, 18]. До разработки КОК, содержащих ДРСП, данные в поддержку их использования для лечения ПМС и тем более ПМДР были противоречивы и оставались предметом дискуссии. Препятствием для рассмотрения возможности применения этих препаратов для лечения ПМДР служило то, что на фоне некоторых из них возникали масталгия, головные боли, вздутие живота и депрессия. Особенности Джеса® при лечении женщин с ПМС/ПМДР, связанные с антиминералокортикоидным эффектом ДРСП и снижением эндогенного колебания уровней гормонов на фоне режима 24+4, были подтверждены в 2 крупных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях [19, 20]. Акне являются серьезной проблемой, снижающей качество жизни многих молодых женщин и особенно подростков. Хотя многие КОК оказывают благоприятное действие на выраженность акне, препараты, содержащие производные 19-нортестостерона, характеризующиеся остаточной андрогенной активностью, менее эффективны, поскольку могут противодействовать повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды, индуцированного эстрогеном, и способствовать повышению свободных, биологически активных фракций андрогенов, сводя на нет положительное влияние эстрогенов на состояние кожи. Эффективность Джеса® при лечении акне была подтверждена в 2 исследованиях, в которых приняли участие 1072 женщины, получавшие терапию в течение более 6 циклов [21, 22]. При приеме Джеса® отмечалось значительно большее уменьшение изменений кожи воспалительного и невоспалительного характера и общего числа изменений кожи в среднем по сравнению с этими показателями в группе женщин, получавших плацебо Значимые отличия результатов терапии Джесом® и плацебо отмечены как исследователями, так и пациентками. Эффективность препарата в отношении акне, вероятно, определяется двойным действием – антиандрогенной активностью ДРСП и сбалансированностью его с этиниэстрадиолом. Контрацепция в перименопаузе Особо следует отметить возможность применения Джеса® для контрацепции у женщин в перименопаузе, подбор которой нередко представляет для врача значительные трудности (см. таблицу). Ежегодный риск наступления беременности в возрасте 40–44 лет составляет 10%, а возрасте 45–49 лет – 2,3% [23]. У женщин моложе 50 лет при сохраненном менструальном цикле контрацепция необходима в течение 2 лет после последней менструации, так как они продолжают оставаться потенциально фертильными. У женщин с преждевременной менопаузой применение микродозированных пероральных контрацептивов возможно до возраста естественной менопаузы при отсутствии противопоказаний. КОК могут служить возможной альтернативой ЗГТ и нередко представляются более приемлемыми на начальных этапах ведения женщин с преждевременной менопаузой, поскольку позволяют им психологически соответствовать своим сверстницам. Для решения вопроса о возможном переходе на ЗГТ делается перерыв в приеме КОК на 1,5–2 мес, в течение которого определяются наличие самостоятельных менструаций, менопаузальные проявления и уровень ФСГ (в неясных случаях дважды). В последние годы увеличивается число данных, свидетельствующих о том, что уже после 35 лет у женщин могут отмечаться первые нарушения, формирующие отдельные патогенетические звенья важнейших болезней старения, а после 45 лет на фоне гормональной перестройки – сердечно-сосудистые факторы риска или латентные формы ССЗ, особенно при наличии неблагоприятной наследственности. Поэтому согласно рекомендациям, представленным в практическом руководстве Международного общества по менопаузе «Программа здоровья для женщин старше 35 лет» (2007 г.), «…желательно, чтобы выбранный метод контрацепции предупреждал развитие остеопороза, ССЗ, снижал инсулинорезистентность…» в этой возрастной группе женщин. В связи с этим в перименопаузе у здоровых некурящих женщин с целью контрацепции с успехом можно использовать микродозированный пероральный контрацептив Джес®, который обеспечивает не только высокую контрацептивную надежность, контроль менструального цикла, защиту костной ткани, но и предупреждает развитие вазомоторных симптомов, нередко появляющихся в лютеиновую фазу цикла уже в перименопаузе. Антиминералокортикоидный эффект ДРСП в составе Джеса®, препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшает связанные с этим побочные эффекты (масталгия, увеличение массы тела), а его антиандрогенное влияние способствует купированию проявлений относительной гиперандрогении (жирная пористая кожа, акне, себорея и др.). Комбинация антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов определяет его благоприятные метаболические свойства и положительное влияние на факторы риска ССЗ. Новый режим приема (24+4) обеспечивает простоту применения препарата и продлевает благоприятные эффекты ДРСП на 3 дополнительных дня, существенно улучшая переносимость препарата и повышая его приемлемость. Преимущества ДРСП в составе ЗГТ Тщательный выбор прогестагена в составе ЗГТ – ключевой фактор сохранения и, возможно, усиления благоприятных эффектов эстрогенов на метаболические процессы и сердечно-сосудистую систему. Прогестагены, обладающие остаточными андрогенными свойствами, могут снижать благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов, ухудшать толерантность к глюкозе, способствовать развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, особенно при длительном применении. В связи с этим назначение прогестагенов предыдущих поколений у женщин с риском ССЗ нежелательно. В последнее время большое внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента, который не должен нивелировать благоприятные эффекты эстрогенов и даже потенцировать их. В каждом конкретном случае необходимо продуманное использование специфического прогестагена с определенными фармакологическими и клиническими свойствами в зависимости от потребностей женщины. Метаболическая нейтральность ДРСП в дозе 2 мг в комбинации с 1 мг 17b-эстрадиола (Анжелик®), отсутствие отрицательного воздействия на липидный и углеводный обмен и, в некоторой степени, потенцирование положительных эффектов эстрогенов имеют огромное значение. В ряде работ на фоне Анжелика® отмечено значимое снижение уровня АД у женщин с леченой и нелеченой АГ I–II степени [24–26] как при клиническом измерении, так и при суточном мониторировании, сходное с таковым ряда традиционных антигипертензивных средств. Важно отметить, что у женщин с нормальным уровнем АД не было выявлено значимых изменений этого показателя. Этот различный эффект связан с тем, что у женщин с нормальным уровнем АД в отличие от пациенток с АГ отсутствует исходная активация РААС. У женщин с нормотонией препарат будет оказывать важное профилактическое воздействие. В последние годы обсуждается высокая частота у женщин в постменопаузе субклинически протекающих нарушений процессов микроциркуляции в сердечной мышце, которые в отличие от мужчин с трудом диагностируются даже при проведении ангиографии. В двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин в постменопаузе со стенокардией сравнивали изменение перфузионного резерва, по данным позитронной эмиссионной томографии, на фоне Анжелика® или плацебо в течение 6 мес наблюдения [27]. У пациенток, получавших Анжелик®, отмечено статистически значимое повышение этого показателя по сравнению с группой плацебо, в которой была выявлена тенденция к его снижению. Это свидетельствует о том, что ДРСП не противодействует благоприятному влиянию эстрадиола на эндотелиальную функцию и процессы микроциркуляции в миокарде, а, наоборот, потенцирует его. Применение Анжелика® способствует уменьшению массы тела до 1,5 кг уже в течение первого года терапии [24]. Эти изменения до недавнего времени связывали с потерей жидкости в результате подавления задержки жидкости и натрия. В настоящее время можно полагать, что благодаря конкурированию с альдостероном и глюкокортикоидами на уровне МР в жировой ткани ДРСП способен прямым образом ингибировать дифференциацию преадипоцитов в зрелые адипоциты и предупреждать развитие ожирения [28]. Это подтверждается результатами недавно проведенного проспективного исследования с участием здоровых женщин в постменопаузе, у которых назначение Анжелика® в течение 2 лет способствовало статистически значимому уменьшению массы тела, центральной жировой массы и соотношения центральная жировая масса/периферическая жировая масса, по данным ДЭРА, по сравнению с исходными данными [29]. ДРСП не препятствует благоприятному влиянию эстрадиола на липиды крови (закономерное повышение уровня ХС ЛПВП и снижение концентрации ХС ЛПНП), кроме того, на его фоне отмечена тенденция к снижению триглицеридов по сравнению с монотерапией эстрадиолом [24, 30]. По данным О.Н.Порывкиной и соавт. [30], в ходе углубленной оценки важнейших параметров углеводного обмена применение Анжелика® даже у пациенток с уже развившимся метаболическим синдромом не влияло на толерантность к глюкозе и не способствовало развитию инсулинорезистентности, поскольку базальная гликемия и инсулинемия снизились на 0,8 и 3,1% соответственно, а неблагоприятных сдвигов важного показателя HOMA-IR (homeostasis model assassment of insuline resistence – гомеостатическая модельная оценка инсулинорезистентности) не было отмечено по сравнению с исходными данными. Основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам ЗГТ, являются низкая доза эстрогена и прогестаген, по своим фармакодинамическим свойствам максимально напоминающий натуральный прогестерон. Им в полной мере соответствует Анжелик®. Дополнительные преимущества антиминералокортикоидного эффекта ДРСП подтверждаются данными многих экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующими о благоприятном воздействии блокады альдостерона на снижение частоты ССЗ и смертности. Таким образом, ДРСП – новый прогестаген, сочетающий антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффекты, обладает значительными преимуществами в составе низкодозированных препаратов: гормонального контрацептива Джеса® с новым режимом приема (24+4) и зарегистрированными лечебными эффектами и препарата для лечения менопаузальных расстройств Анжелика®, характеризующегося особыми свойствами и представляющего новые возможности для снижения риска сердечно-сосудистой патологии и сохранения качества жизни и здоровья женщин в постменопаузе. По сути они превосходят ожидаемые стандартные эффекты низкодозированных гормональных контрацептивов и ЗГТ, поэтому на данном этапе их можно рассматривать как наиболее значимые и приемлемые у женщин и для контрацепции, и для ЗГТ у женщин в перименопаузе.
×

About the authors

V N Prilepskaya

V P Smetnik

References

  1. Hannaford P.C, Selvaraj S, Elliott A.M et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007; 335: 651.
  2. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968–2004. Br J Cancer 2006; 95: 385–9.
  3. Beral V, Doll R, Hermon C et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23, 257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008; 371: 303–14.
  4. Rosenberg M.J, Waugh M.S. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 577–82.
  5. Scouby S.O. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; 9: 57–68.
  6. Oelkers W.K. Effects of estrogens and progestogens on the renin - aldosterone system and blood pressure. Steroids 1996; 61: 166–71.
  7. Rosano G.M, Vitale C, Tulli A. Managing cardiovascular risk in menopausal women. Climacteric 2006; 9 (Suppl. 1): 19–27.
  8. Perchere-Betschi A, Bunier M. Female sex hormones, salt and blood pressure regulation. Am J Hypertens 2004; 17: 994–1001.
  9. Hernandez Schulman I, Aranda P, Raij L. Surgical menopause increases salt sensitivity of blood pressure. Hypertension 2006; 47: 1168–74.
  10. Vasan R.S, Larson M.G, Leip E.P et al. Impact of high - normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001; 345 (18): 1291–7.
  11. Oelkers W, Foidart J.M, Dombrovicz N et al. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin - aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1816–21.
  12. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М., 2006.
  13. Halbreich U, Backstrom T, Eriksson E et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for their quantification for research studies Gynecological Endocrinology 2007; 23 (3): 123–30.
  14. Angst J, Sellaro R, Stolar M et al. The epidemiology of perimenstrual psychological symptoms. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 110–6.
  15. Borenstein J.E, Dean B.B, Endicott J et al. Health and economic impact of the premenstrual syndrome. J Reprod Med 2003; 48: 515–24.
  16. Chawla A, Swindle R, Long S et al. Premenstrual dysphoric disorder: is there an economic burden of illness? Med Care 2002; 40: 1101–12.
  17. Halbreich U. The diagnosis of premenstrual syndromes and premenstrual dysphoric disorder – clinical procedures and research perspectives. Gyn Endocrinol 2004; 19: 320–34.
  18. Wittchen H.U, Becker E, Lieb R, Krause P. Prevalence, incidence and stability of premenstrual dysphoric disorder in the community. Psychol Med 2002; 32: 119–32.
  19. Endicott J, Nee J, Harrison W. Daily Record of Severity of Problems (DRSP): reliability and validity. Arch Women Ment Health 2006; 9: 41–9.
  20. Pearlstein T.B, Bachmann G.A, Zacur H.A, Yonkers K.A. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone - containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005; 72: 414–21.
  21. Maloney J.M, Kunz M, Lee-Rugh S et al. Drospirenone 3 mg/ethinylestradiol 20 mcg combined oral contraceptive in the treatment of acne vulgaris: lesion count, ISGA. Obstet Gynecol 2007; 109: 11S.
  22. Koltun W, Lucky A.W, Thiboutot D et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double - blind, placebo - controlled trial. Contraception 2008; 77: 249–56.
  23. Gray R.H. Biological and social interactions in determination of late fertility. J Biosoc Sci 1979; Suppl. 6: 97–115.
  24. Archer D.F, Thorneycroft I.H, Foegh M et al. Long - term safety of drospirenone - estradiol for hormone therapy: a randomized, double - blind, multicenter trial. Menopause 2005; 12: 716–27.
  25. White W.B, Pitt B, Preston R.A, Hanes V. Effect of a New Hormone therapy, DRSP and 17 b - E2 in Postmenopausal Women with Hypertension. Hypertension 2006; 48: 1–8.
  26. Прилепская В.Н. Новые возможности и перспективы современной контрацепции. Пробл. репродукции. 2009; 5: 59–61.
  27. Knuuiti J, Kallokoski R, Janatuinen T et al. Effect of estradiol - drospirenone hormone treatment on myocardial perfusion reserve in postmenopausal women with angina pectoris. Am J Cardiol 2007; 99: 1648–52.
  28. Carpio M, Zennaro M-C, Feve B et al. Potential role of progestogens in the control of adipose tissue and salt sensitivity via interaction with mineralocorticoid receptor. Climacteric 2008; 11: 258–64.
  29. Tanko L.B, Christiansen C. Effects of 17 b - oestradiol plus different doses of drospirenone on adipose tissue, adiponectin and atherogenic metabolites in postmenopausal women. J Internal Med 2005; 258: 544–53.
  30. Порывкина О.Н., Адашева Т.В., Задионченко В.С. и др. Эффективность и безопасность применения препарата Анжелик у пациенток с метаболическим синдромом в постменопаузе. 2008.

Copyright (c) 2009 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies