Rol' tsefalosporinov v terapii vospalitel'nykh zabolevaniy organov malogo taza

Full Text

Авторы не раз поднимали тему, действительно заслуживающую пристального внимания и изучения, – «Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и генитальные инфекции в практике врача-акушера-гинеколога». При более чем 10-летнем изучении проблемы приходится констатировать, что в структуре гинекологических нозологий воспалительные заболевания половых органов занимают 1-е место и составляют 65–68% среди всех гинекологических заболеваний. Безусловно, ведущим этиологическим фактором развития воспалительных заболеваний женских половых органов (ВЗЖПО) являются возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что помимо указанных возбудителей в этиологии ВЗЖПО играют роль и микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре, в норме определяемые в нижних отделах полового тракта женщин. Как правило, наличие тяжелых форм ВЗОМТ ассоциируется с наличием ИППП и полимикробной флоры. В последние годы произошло относительное сокращение тяжелых форм гинекологических инфекционных заболеваний. При этом увеличилось число случаев амбулаторного лечения больных, страдающих легкими и умеренными формами гинекологических инфекций. В последнее время, по мнению разных авторов, из патогенных микроорганизмов, вызывающих гинекологические инфекции, все чаще стали выделять грамотрицательные и анаэробные, при этом количество случаев полимикробной флоры увеличивается. В Великобритании количественная оценка заболеваемости ВЗОМТ затруднена в связи с тем, что статистическая информация базируется в основном на данных, полученных из стационаров, в то время как многие пациентки лечатся амбулаторно. Тем не менее известно, в частности, что за 10 лет число женщин 20–24 лет с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1,5 раза и существенного снижения заболеваемости не отмечено. Возрастает число наблюдений резистентности к антибиотикам, наибольший риск заболеваемости отмечается в возрастной группе 16—19 лет, при этом хронические ВЗОМТ встречаются чаще, чем острые, у более старших пациенток. В Швеции профилактика ИППП, привела к тому, что эндемичная гонококковая инфекция в этой стране практически не встречается, а заболеваемость, связанная с С. trachomatis, снизилась более чем в 4 раза, что привело к существенному снижению распространенности ВЗОМТ. Однако некоторые исследователи считают, что снижение заболеваемости ВЗОМТ в индустриально развитых странах является следствием большего распространения форм заболевания с маловыраженной симптоматикой. По нашим данным, за период с 2006 по 2009 гг. при обследовании больных с ВЗЖПО в условиях гинекологического отделения (стационар и амбулаторный прием) выявлен абсолютный лидер по частоте встречаемости как в виде моноинфекции, так и в ассоциации с другими микроорганизмами, в том числе ИППП: E. coli обнаружена в 65,7% случаев ВЗЖПО. Нами также выявлено присутствие C. trachomatis (в 19,7% случаев), Trichomonas vaginalis (в 11,02%), N. gonorrhoeae (в 9,43%), U. раrvum (в 27%), U. urealyticum (в 45,8%), M. genitalium (в 20%), M. hominis (в 18, 21%), Gardnerella vaginalis (в 25,06%); Streptococcus spp. (в 23%), Enterococcus faecalis (в 33,1%), Staphylococcus spp. (в 11,8%), разных анаэробов (в 28,3% случаев). Авторы обратили также внимание на то, что за последние 2 года в культуре влагалищного отделяемого больных с ВЗЖПО увеличилась частота встречаемости Klebsiella pneumoniae. При тщательном обследовании таких больных выявлены иммунодефицитные состояния разной этиологии. Но даже при тщательном обследовании больных с ВЗОМТ в 20% наблюдений выявить возбудителя не представляется возможным. Современные особенности ВЗОМТ Острое начало воспалительного процесса наблюдается редко, возможен переход в хроническую форму. Значительно чаще воспалительный процесс развивается постепенно без ярких клинических проявлений и приводит к хроническому течению ВЗОМТ. ВЗОМТ в результате прямого инфицирования (при аппендиците) возникают в 1% случаев. Вторичные ВЗОМТ (при восходящем инфицировании) в 75% случаев встречаются у женщин моложе 25 лет. Хронические ВЗОМТ могут развиваться и при актиномикозе (на фоне применения внутриматочных спиралей) и туберкулезе. Клинические проявления могут быть в виде: • периодических болей внизу живота, с усилением перед либо в конце менструации; • иррадиации боли в область промежности, поясничный и крестцовый отделы; • боли, по интенсивности часто не соответствующей изменениям в половых органах; • зуда в промежности, возникающего из-за воспаления, раздражения выделениями из вышележащих отделов; • чувства распирания жара в области промежности, малого таза; • нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии, олигоопсоменорея, дисменорея, предменструальные, постменструальные мажущие выделения); • психоэмоциональных расстройств; • изменений либидо, аноргазмии, вагинизма, диспареунии; • белей (чаще слизисто-гнойных, слизистых); • повышения температуры тела, общей утомляемости, слабости; • частого мочеиспускания с чувством покалывания, резями; • частой дефекации (как проявление дисфункции прямой кишки); • периаппендицита (у женщин моложе 20 лет, с хламидиозом); • негормонального бесплодия, эктопической беременности в анамнезе. Исходом воспалительных заболеваний является не только эктопическая беременность, невынашивание беременности, внутриутробное инфицирование, но и полная потеря репродуктивной функции. Помимо перечисленного, последствиями генитальной инфекции могут быть осложненное течение беременности, аномалии родовой деятельности, патология плаценты, антифосфолипидный синдром, анти-ХГ-синдром, мертворожденность, увеличение риска заражения ВИЧ, диспареуния, нарушение менструального цикла, спаечный процесс, послеоперационные воспалительные осложнения, эктопия шейки матки, эндометриоз, полипы цервикального канала и эндометрия, миома матки, тазовые боли. Частота синдрома хронической тазовой боли и спаек при наличии хламидийной инфекции в сочетании с ВЗОМТ гонорейной этиологии составляет 25%. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 10 раз чаще, чем в популяции, страдают хроническим болевым синдромом, у них в 6 раз чаще диагностируется эндометриоз, их в 10 раз чаще оперируют по поводу внематочной беременности. Что касается анаэробной инфекции, то чаще она вызывает тубоовариальный абсцесс, септический аборт, абсцессы в малом тазу, эндометрит, инфекцию послеоперационной раны, особенно после гистерэктомии. Учитывая современные особенности ВЗОМТ, для постановки диагноза и своевременного лечения используют минимальные, дополнительные, определяющие критерии ВЗОМТ. Эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у сексуально-активных молодых женщин и других, подверженных риску ИППП, при наличии минимальных критериев ВЗОМТ (болезненность при пальпации в нижней части живота, болезненность в области придатков, болезненные тракции шейки матки) и при отсутствии других установленных причин заболевания. Как было отмечено выше, в последнее время сократилось число случаев тяжелого течения воспалительных заболеваний половых органов, и в связи с этим использование пероральных антибактериальных средств является адекватным и обоснованным. Этот вопрос наиболее актуален для цефалоспоринов (ЦС), так как выбор препаратов в данном классе антибиотиков крайне ограничен. ЦС занимают одно из ведущих мест среди b-лактамных антибиотиков, наиболее широко применяемых во всем мире. С начала 1960-х годов синтезировано более 50 препаратов этой группы, и в большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии инфекций разной локализации. Согласно данным, полученным в 2001–2004 гг. в общеевропейском проекте ARPAC (Antibiotic Resistance Prevention And Control – Предупреждение и контроль над распространением резистентности к антибиотикам), на долю b-лактамов приходится около 2/3 всех назначений антибиотиков, за ними следуют фторхинолоны и аминогликозиды. Среди b-лактамов лидируют пенициллины (более половины всех назначений), далее идут ЦС и карбапенемы. При этом частота применения ЦС превосходит таковую фторхинолонов. ЦС принято подразделять на парентеральные и пероральные и по преимущественной активности, но наиболее распространенной является классификация по поколениям (табл. 1). Популярность этих антибиотиков объясняется наличием у них многих положительных качеств: • широкого спектра антимикробного действия с учетом всех препаратов этого класса, охватывающего практически все микроорганизмы, за исключением энтерококков, хламидий и микоплазм; • бактерицидного механизма действия; • устойчивостью к b-лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколения и грамотрицательных бактерий у препаратов III и IV поколения; • хорошей переносимостью и небольшой частотой побочных проявлений; • простотой и удобством дозирования. Как видно из табл. пероральные ЦС III поколения имеют особое значение как препараты с наиболее широким спектром антибактериальной активности, что позволяет применять данные лекарственные средства при ряде инфекций, включая как амбулаторные, так и нозокомиальные, когда пероральные препараты применяют в составе ступенчатой терапии. Принципы ступенчатой терапии могут быть использованы при тяжелом течении заболевания, при необходимости перехода от антибиотикопрофилактики к антибиотикотерапии. Ступенчатая терапия (sequential therapy, step-down therapy) – двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. В США ступенчатая терапия одобрена FDA (Food and Drug Administration), изложена в Общих рекомендациях по проведению клинических испытаний. Проведены контролируемые клинические испытания и накоплен значительный опыт ступенчатой терапии при следующих инфекционных заболеваниях: • инфекциях урогенитального тракта; • интраабдоминальных инфекциях; • септицемии; • инфекции кожи и мягких тканей; • пневмонии; • остеомиелите. Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению (рис. 1). Уменьшение количества инъекций делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения пост-инъекционных осложнений – флебитов, постинъекционных абсцессов, катетер-ассоциированных инфекций. Преимущества ступенчатой терапии для стационара: 1) снижение затрат в связи с меньшей стоимостью оральных антибиотиков; 2) снижение расходов при применении оральных антибиотиков: устранение дополнительных затрат на шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов, перчатки, дезинфектанты и др., стерилизацию, рабочее время среднего медперсонала, терапевтический лекарственный мониторинг (при применении аминогликозидов, ванкомицина), утилизацию шприцов, игл и других расходуемых материалов; 3) ранняя выписка из стационара (прием оральных антибиотиков можно продолжить в домашних условиях). Стоимость одного дня пребывания в стационаре в США составляет в среднем 752 доллара, в Великобритании – 350 фунтов, в России варьирует от 6000 до 50 000 рублей; 4) снижение риска возникновения нозокомиальной инфекции, в том числе и постинъекционных осложнений, а также расходов, связанных с их лечением. Критерии перевода больного на пероральный антибиотик: А. Основные (клинические): температура тела <38∞С в течение 24–48 ч, тенденция к нормализации клинического анализа крови, С-реактивного белка. Улучшение/стабилизация клинической картины, возможность перорального приема пищи и жидкости, отсутствие нарушения всасывания в желудочно-кишечный тракт. Б. Дополнительные • Микробиологические: возбудитель выделен или нет, известна чувствительность возбудителя к антибиотикам, моно- или комбинированная антибиотикотерапия • Фармакологические: наличие соответствующего антибиотика, достаточная биодоступность антибиотика, спектр активности антибиотика Варианты ступенчатой терапии В зависимости от орального антибиотика выделяют 4 варианта ступенчатой терапии: I вариант – парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; II вариант – парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный препарат имеет низкую биодоступность; III вариант – парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; IV вариант – парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный препарат имеет низкую биодоступность. Наиболее правильным является первый вариант. Второй вариант приемлем при инфекциях легкой или средней тяжести, когда возбудитель высокочувствителен к применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные антибиотики имеют пероральную форму. Переход с антибактериального препарата одного класса на другой нежелателен, так как это может стать причиной клинической неэффективности вследствие резистентности к нему возбудителя, неэквивалентной дозы или новых нежелательных реакций. Ограничивающим фактором применения ЦС является развитие резистентности микроорганизмов в результате продукции ими b-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за бесконтрольного, иногда неоправданного применения ЦС. Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика, либо если эта мишень недоступна. Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет затруднений. Напротив, появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний. Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий к чувствительным микроорганизмам. Различают 4 основных механизма, опосредующих приобретенную устойчивость к антибиотикам: • деструкцию (разрушение) или инактивацию (модификация) антибиотика; • изменение мишени действия антибиотика; • уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокаду механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов; • приобретение нового метаболического пути вместо того, который подавляется антибиотиком (K.Towner, 2001). С клинической точки зрения, наиболее важным из них является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные ферменты, разрушающие b-лактамные антибиотики, получили название «b-лактамаз». b-Лактамазы представляют собой группу химических соединений, различающихся по ряду параметров: спектру действия, скорости синтеза, способности к сопоставимому или преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамных антибиотиков, плазмидной или хромосомной локализации генов, кодирующих выработку b-лактамаз, чувствительности к ингибиторам. В настоящее время сегодня известно более 300 b-лактамаз, и их список постоянно пополняется. Повышение продукции b-лактамаз, или новообразование энзимов с повышенным сродством к антибиотику, является основной причиной распространения ЦС-резистентных штаммов среди грамотрицательных микроорганизмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или SHV-I, двух наиболее часто встречающихся плазмидассоцируемых b-лактамаз бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salm onella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием резистентности не только к пенициллинам — ингибиторам b-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефоперазону. Спектр действия ЦС-антибиотиков во многом характеризуется принадлежностью их к тому или иному поколению. В ряду от I к III поколению наблюдается тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности против грамположительных микроорганизмов. С каждым новым поколением ЦС также возрастает их устойчивость к воздействию бактериальных b-лактамаз. Не все ЦС в одинаковой степени подвержены воздействию b-лактамаз, более того, разные ЦС могут быть устойчивы к действию b-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться другими (табл. 2). Цефтибутен обладает повышенной устойчивостью к b-лактамазам (плазмидным пенициллиназам и цефалоспориназам) по сравнению с другими ЦС благодаря добавлению карбоксиэтилидиновой группы в 7-ю позицию ацилярной части b-цепи, но разрушается под воздействием некоторых хромосомных цефалоспориназ (Enterobacter spp.). Штаммы E. coli, продуцирующие b-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9), чувствительны к цефтибутену (МИК90 ≤8 мг/л), штаммы, продуцирующие ферменты типов CAZ-2 (TEM-8), SHV-1, -2 и -3, и OXA-1, -2 и -3, также чувствительны к препарату (МИК90 ≤4 мг/л). Помимо перечисленных сложных механизмов развития резистентности, существуют и более банальные, но также приводящие к неэффективности терапии, механизмы: • развитие резистентности вследствие отсутствия оптимальной концентрации лекарственного средства у больных, пропускающих прием доз или не получивших полного курса лечения; • недостаточный уровень системного воздействия антибиотика. Поэтому несоблюдение схемы приема антибиотика может приводить к отбору резистентных штаммов. По данным ряда авторов (A.Branthwaite и соавт. 1998; J.Pechere, 2001; P.Kardas, 2002), существует немало факторов, приводящих к несоблюдению больными приема антибиотиков: • отсутствие убежденности в необходимости приема антибиотиков; • стоимость антибиотиков; • неудобная для приема лекарственная форма; • быстрое ослабление симптомов; • забывчивость; • необходимость частого приема антибиотиков; • побочные эффекты. Последние 50 лет не прекращаются попытки установить оптимальную дозу, частоту и длительность приема антибиотиков при лечении разных инфекций. В течение последнего десятилетия накапливались данные о том, что пациенты не придерживаются необходимой частоты приема назначенного им препарата. Действительно, готовность пациентов принимать антибиотик по 4 раза в день на протяжении 10–14 дней вызывает большие сомнения. Скорее они склонны принимать его более длительно, но 1 раз в сутки. Таким образом, во время выбора схем лечения амбулаторных инфекций крайне важно учитывать, какой микроорганизм является возбудителем данного инфекционного процесса, каковы данные о его чувствительности к антимикробным препаратам и локальные данные о развитии к нему резистентности. Также важно учитывать, достигаются ли необходимые подавляющие концентрации антибактериального препарата в плазме крови, его проникновение в органы и ткани и особенности организма. Как было указано ранее, необходимо помнить, что при лечении любого инфекционного заболевания в амбулаторных условиях предпочтителен прием лекарственного средства с минимальной кратностью введения (рис. 2). Учитывая перечисленное, можно считать актуальным применение ЦС III поколения цефтибутена (Цедекса) для лечения ВЗЖПО. Цедекс активен в отношении широкого спектра бактерий, включая энтеробактерии, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza, b-гемолитические стрептококки, пенициллиночувствительный Streptococcus pneumonia. Также цефтибутен высокоактивен в отношении Streptococcus pyogenes и подавляет большинство микроорганизмов при концентрации ≤0,5 мкг/мл, однако он почти не действует на Streptococcus agalactiae. Активность цефтибутена в отношении энтеробактерий в целом выше, чем у цефаклора и цефуроксима, и равна активности цефиксима. Цефтибутен связывается с бактерией, в основном, через пенициллинсвязывающие протеины (ПСП). У разных микроорганизмов аффинность ПСП к разным лекарственным средствам отличается. Связывание цефтибутена с ПСП может приводить к изменению морфологии микроорганизма, что делает бактерию более подверженной фагоцитозу и уменьшает ее способность к адгезии к клеткам-хозяина (Branda, Piatti, 1993). Цефтибутен обладает высокой аффинностью к ПСП 3 штаммов E. coli. В динамических исследованиях показано, что цефтибутен убивает 99,9% энтеробактерий за 1–2 ч (в течение 24ч роста новых колоний не наблюдается), 99,9% M. catarrhalis, H. influenza, S. pyogenes и S. Pneumoniaе в течение 4–6 ч (Dornbusch и соавт., 1989; Debbia и соавт., 1992). Высокая устойчивость цефтибутена к действию плазмидных пенициллиназ и цефалоспориназ связана с содержанием карбоксиэтилидинового фрагмента у 7-углеродного атома b-ацилярной боковой цепи. данный фрагмент не может войти в «карман», в котором находится активный каталитический центр фермента. Гидролазная устойчивость цефтибутена выше, чем у цефаклора, цефокситина, цефподоксима, цефтазидима, цефуроксима и цефатексина, и сходна с устойчивостью цефиксима и цефотаксима. В сравнительных исследованиях показано, что МИК90 цефтибутена в отношении штаммов C. diversus, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и Providencia spp. в 20 раз ниже, чем у цефаклора или/и цефуроксима, и такая же или в 2 раза ниже, чем МИК90 цефиксима. МИК90 цефтибутена ниже, чем МИК90 цефподоксима и цефадроксила, по отношению к этим организмам (Bragman, Casewell, 1990, Brauernfeind 1991). Штаммы E. coil, K. pneumoniae, M. morganii, P. vulgaris, P. rettgeri и P. stuartii были более чувствительны к цефтибутену, чем к амоксициллин/клавулановой кислоте и ко-тримоксазолу (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременно с этим цефтибутен показал одинаковую антибактериальную активность с тигемонамом и офлоксацином в отношении этих же микроорганизмов (Debbia и соавт., 1991). Как продуцирующие, так и не продуцирующие b-лактамазу штаммы N.gonorrhea высокочувствительны к цефтибутену (среднее значение МИК90 0,03 мг/л), штаммы N. meningitidis также обладают высокой чувствительностью к препарату (среднее МИК90 ≤0,14 мг/л) (Jones, Barry, 1988). Исследования фармакокинетики препарата в человеческом организме показали, что цефтибутен хорошо всасывается (M.Nakashuma и соавт., 1986). Период полувыведения препарата из сыворотки составил от 2 до 4 ч. В отличие от цефуроксима аксетила и цефподоксима проксетила, которые являются сложными эфирами пролекарств, цефтибутен, так же как цефиксим и BMY-28100 (цефпрозил), способен всасываться без эстерификации. Биодоступность цефтибутена (в капсулах или в виде суспензии) при приеме внутрь – 75–90% (Barr и соавт., 1993). При многократном приеме препарата (до 300 мг 2 раза в день в течение 11 дней) кумуляции препарата не отмечено (Nakashima и соавт., 1988; Wise и соавт., 1990; Barr и соавт., 1991). Существует несколько публикаций о распределении цефтибутена в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения цефтибутена после однократного приема в дозе 300 и 400 мг находится в пределах 0,2–0,25 л/кг (Barr и соавт., 1991, 1993). Примерно 60–70% принятой дозы цефтибутена через 24 ч обнаруживается в моче здоровых добровольцев в неизмененном виде. В несравнительных исследованиях цефтибутен показал свою эффективность при лечении как острых неосложненных, так и осложненных инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, уровень излечения и улучшения варьировал от 65 до 100%. Бактериологическая эрадикация и клиническое выздоровление достигались на 5–9-е сут в 93% случаев при лечении цефтибутеном в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, и при контрольном исследовании на 4–6-й неделе клиническое улучшение подтверждалось в 91% случаев (Stein и соавт., 1991). Выделенные из 68 проб до лечения патогены включали в себя: E. coli (n=56), коагулазонегативный стафилококк (n=8), Proteus spp. (n=2), K. oxytoca (n=1) и E. aerogenes (n=1). По окончании лечения бактериологическая эрадикация отмечена у всех пациентов. В сравнительных исследованиях на пациентов с осложненными или рецидивирующими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей цефтибутен показал равную или большую эффективность, чем цефаклор или ко-тримоксазол (Kumazawa и соавт., 1990; Biemond и соавт., 1991; Banfi и соавт., 1993). Хороший или отличный клинический результат был получен у 87% пациентов, получавших цефтибутен в дозе 200 мг 2 раза в день, у 79% пациентов, получавших цефаклор 500 мг 3 раза в день, получен аналогичный результат, бактериологическая эрадикация в обоих группах была равна (71 % против 69%) (Kumazawa и соавт., 1990). Цефтибутен и цефаклор уничтожили 96% (111 из 117) и 86% (89 из 106) патогенов соответственно, в том числе E. coli (наиболее распространенная), Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. mirabilis и C. freundii. Цефтибутен продемонстрировал свою эффективность при лечении акушерско-гинекологических инфекций. В двух несравнительных работах (Cho и соавт., 1989; Yamamoto и соавт., 1989) и в одном большом сравнительном исследовании (Matsuda и соавт. 1989) изучалась эффективность цефтибутена в дозе 100 или 200 мг 2–3 раза в день для лечения больных с аднекситом, эндометритом, параметритом, пиометрой, инфекциями наружных гениталий, абсцессом бартолиновых желез. В несравнительных исследованиях, в которые суммарно были включены 26 пациентов, клинический ответ был расценен как хороший (уменьшение симптоматики через 3 дня лечения и полное выздоровление к окончанию лечения) у 87–100% пациентов, бактериологическая эрадикация получена у 50–60% пациентов, а при приеме препарата с разовой дозировкой 300 мг/сут клиническая эффективность по нозологиям составила 100%, антибактериологическая эффективность – 87,5%. Основными патогенами, вызывающими данные инфекции, были S. aureus, Streptococcus spp., E. coli, Peptostreptococcus spp. и Enterococcus spp. Авторами отмечена фармакокинетическая особенность препарата, которая заключалась в высокой корреляции его биодоступности с дозой. Отмечено также, что концентрация препарата в крови маточной артерии и в крови локтевой вены почти одинакова. При этом пик концентрации наблюдался через 2 ч 48 мин после приема, а концентрация составила 3,1–3,2 мкг/мл. Концентрация цефтибутена в тканях матки (во всех ее частях) и в тканях придатков матки составляла от 1,1 до 2,6 мкг/г, а через 6 ч 29 мин после приема – 0,1–0,6 мкг/мг, т.е. уровень концентрации в тканях матки и ее придатков составляет от 30 до 50% уровня сывороточной концентрации, что является очень хорошим показателем проникновения препарата. Сравнение эффективности цефтибутена при приеме в дозах 100 и 200 мг полностью подтверждает зависимость эффекта от дозы. В одном из исследований была применена ступенчатая терапия (переход от антибиотикопрофилактики цефалексином к антибиотикотерапии цефтибутеном). В двойном слепом многоцентровом исследовании, включавшем 187 пациентов, цефтибутен в дозе 100 мг 3 раза в день показал эффективность, равную бакампициллину 250 мг 4 раза в день (Matsuda и соавт. 1989). Среди нозологических форм отмечены эндометрит, аднексит, абсцесс бартолиновой железы. Клинический ответ расценивался как отличный (тяжесть симптоматики существенно уменьшалась в течение 3 дней лечения и полностью исчезала к 7-му дню) или хороший (тяжесть симптоматики на 3-й день лечения и полностью улучшалась к 7-му дню) у 80 и 84% пациентов, получающих цефтибутен и бакампициллин соответственно. После того, как пациенты были разделены на группы – внутриматочные инфекции и аднексит (группа А), абсцесс бартолиновой железы (группа В) – клиническая эффективность цефтибутена в обоих группах равнялась 80,6 и 77,4% соответственно, а бакампициллина – 79,3 и 91,7% соответственно. Бактериологическая эрадикация определена у 36 (73%) из 49 пациентов, получавших цефтибутен, и у 41 (84%) из 49 пациентов, получавших бакампициллин. Уровни бактериологического очищения были одинаковыми у пациентов с одной или несколькими инфекциями. Наряду с высокой биодоступностью при приеме внутрь, период полувыведения составляет 2–4 ч, что превосходит данный показатель у других ЦС (цефалексина, цефаклора, цефуроксима аксетила и цефпрозила; Barr и соавт., 1993), и терапевтическая концентрация препарата сохраняется при приеме внутрь 1–2 раза в день. Цефтибутен хорошо переносился в клинических исследованиях: большинство пациентов не отмечали или отмечали незначительные нежелательные явления во время его приема. Суммарная встречаемость нежелательных явлений составила 5–10%. По сравнению с амоксициллин/клавулановой кислотой цефтибутен вызывает меньше желудочно-кишечных расстройств. Цефтибутен можно назначать при беременности и кормлении грудью. Цефтибутен не определяется в молоке кормящих женщин. Контролируемых исследований применения у беременных женщин не проводилось. При назначении Цедекса следует взвешивать соотношение пользы для матери и риска для плода (FDA – класс В). Рекомендуемые схемы лечения Эмпирическая терапия ВЗОМТ: Цедекс 400 мг по 1 капсуле 1 раз в день в течение 10 дней. При наличии ИППП в схему лечения целесообразно добавить джозамицин, Орнидазол. Ступенчатая терапия при переходе от антибиотикопрофилактики к антибиотикотерапии предполагает парентеральные ЦС III поколения– 3 дня, далее Цедекс 400 мг (1 капсула 1 раз в сутки в течение 5 дней).

About the authors

A L Tikhomirov

S I Sarsaniya

T V Dedy

V G Abysheva

References

Supplementary files