Rol' tsefalosporinov v terapii vospalitel'nykh zabolevaniy organov malogo taza


Cite item

Full Text

Abstract

Безусловно, ведущим этиологическим фактором развития воспалительных заболеваний женских половых органов (ВЗЖПО) являются возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что помимо указанных возбудителей в этиологии ВЗЖПО играют роль и микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре, в норме определяемые в нижних отделах полового тракта женщин. Как правило, наличие тяжелых форм ВЗОМТ ассоциируется с наличием ИППП и полимикробной флоры. В последние годы произошло относительное сокращение тяжелых форм гинекологических инфекционных заболеваний. При этом увеличилось число случаев амбулаторного лечения больных, страдающих легкими и умеренными формами гинекологических инфекций. В последнее время, по мнению разных авторов, из патогенных микроорганизмов, вызывающих гинекологические инфекции, все чаще стали выделять грамотрицательные и анаэробные, при этом количество случаев полимикробной флоры увеличивается.

Full Text

Авторы не раз поднимали тему, действительно заслуживающую пристального внимания и изучения, – «Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и генитальные инфекции в практике врача-акушера-гинеколога». При более чем 10-летнем изучении проблемы приходится констатировать, что в структуре гинекологических нозологий воспалительные заболевания половых органов занимают 1-е место и составляют 65–68% среди всех гинекологических заболеваний. Безусловно, ведущим этиологическим фактором развития воспалительных заболеваний женских половых органов (ВЗЖПО) являются возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что помимо указанных возбудителей в этиологии ВЗЖПО играют роль и микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре, в норме определяемые в нижних отделах полового тракта женщин. Как правило, наличие тяжелых форм ВЗОМТ ассоциируется с наличием ИППП и полимикробной флоры. В последние годы произошло относительное сокращение тяжелых форм гинекологических инфекционных заболеваний. При этом увеличилось число случаев амбулаторного лечения больных, страдающих легкими и умеренными формами гинекологических инфекций. В последнее время, по мнению разных авторов, из патогенных микроорганизмов, вызывающих гинекологические инфекции, все чаще стали выделять грамотрицательные и анаэробные, при этом количество случаев полимикробной флоры увеличивается. В Великобритании количественная оценка заболеваемости ВЗОМТ затруднена в связи с тем, что статистическая информация базируется в основном на данных, полученных из стационаров, в то время как многие пациентки лечатся амбулаторно. Тем не менее известно, в частности, что за 10 лет число женщин 20–24 лет с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1,5 раза и существенного снижения заболеваемости не отмечено. Возрастает число наблюдений резистентности к антибиотикам, наибольший риск заболеваемости отмечается в возрастной группе 16—19 лет, при этом хронические ВЗОМТ встречаются чаще, чем острые, у более старших пациенток. В Швеции профилактика ИППП, привела к тому, что эндемичная гонококковая инфекция в этой стране практически не встречается, а заболеваемость, связанная с С. trachomatis, снизилась более чем в 4 раза, что привело к существенному снижению распространенности ВЗОМТ. Однако некоторые исследователи считают, что снижение заболеваемости ВЗОМТ в индустриально развитых странах является следствием большего распространения форм заболевания с маловыраженной симптоматикой. По нашим данным, за период с 2006 по 2009 гг. при обследовании больных с ВЗЖПО в условиях гинекологического отделения (стационар и амбулаторный прием) выявлен абсолютный лидер по частоте встречаемости как в виде моноинфекции, так и в ассоциации с другими микроорганизмами, в том числе ИППП: E. coli обнаружена в 65,7% случаев ВЗЖПО. Нами также выявлено присутствие C. trachomatis (в 19,7% случаев), Trichomonas vaginalis (в 11,02%), N. gonorrhoeae (в 9,43%), U. раrvum (в 27%), U. urealyticum (в 45,8%), M. genitalium (в 20%), M. hominis (в 18, 21%), Gardnerella vaginalis (в 25,06%); Streptococcus spp. (в 23%), Enterococcus faecalis (в 33,1%), Staphylococcus spp. (в 11,8%), разных анаэробов (в 28,3% случаев). Авторы обратили также внимание на то, что за последние 2 года в культуре влагалищного отделяемого больных с ВЗЖПО увеличилась частота встречаемости Klebsiella pneumoniae. При тщательном обследовании таких больных выявлены иммунодефицитные состояния разной этиологии. Но даже при тщательном обследовании больных с ВЗОМТ в 20% наблюдений выявить возбудителя не представляется возможным. Современные особенности ВЗОМТ Острое начало воспалительного процесса наблюдается редко, возможен переход в хроническую форму. Значительно чаще воспалительный процесс развивается постепенно без ярких клинических проявлений и приводит к хроническому течению ВЗОМТ. ВЗОМТ в результате прямого инфицирования (при аппендиците) возникают в 1% случаев. Вторичные ВЗОМТ (при восходящем инфицировании) в 75% случаев встречаются у женщин моложе 25 лет. Хронические ВЗОМТ могут развиваться и при актиномикозе (на фоне применения внутриматочных спиралей) и туберкулезе. Клинические проявления могут быть в виде: • периодических болей внизу живота, с усилением перед либо в конце менструации; • иррадиации боли в область промежности, поясничный и крестцовый отделы; • боли, по интенсивности часто не соответствующей изменениям в половых органах; • зуда в промежности, возникающего из-за воспаления, раздражения выделениями из вышележащих отделов; • чувства распирания жара в области промежности, малого таза; • нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии, олигоопсоменорея, дисменорея, предменструальные, постменструальные мажущие выделения); • психоэмоциональных расстройств; • изменений либидо, аноргазмии, вагинизма, диспареунии; • белей (чаще слизисто-гнойных, слизистых); • повышения температуры тела, общей утомляемости, слабости; • частого мочеиспускания с чувством покалывания, резями; • частой дефекации (как проявление дисфункции прямой кишки); • периаппендицита (у женщин моложе 20 лет, с хламидиозом); • негормонального бесплодия, эктопической беременности в анамнезе. Исходом воспалительных заболеваний является не только эктопическая беременность, невынашивание беременности, внутриутробное инфицирование, но и полная потеря репродуктивной функции. Помимо перечисленного, последствиями генитальной инфекции могут быть осложненное течение беременности, аномалии родовой деятельности, патология плаценты, антифосфолипидный синдром, анти-ХГ-синдром, мертворожденность, увеличение риска заражения ВИЧ, диспареуния, нарушение менструального цикла, спаечный процесс, послеоперационные воспалительные осложнения, эктопия шейки матки, эндометриоз, полипы цервикального канала и эндометрия, миома матки, тазовые боли. Частота синдрома хронической тазовой боли и спаек при наличии хламидийной инфекции в сочетании с ВЗОМТ гонорейной этиологии составляет 25%. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 10 раз чаще, чем в популяции, страдают хроническим болевым синдромом, у них в 6 раз чаще диагностируется эндометриоз, их в 10 раз чаще оперируют по поводу внематочной беременности. Что касается анаэробной инфекции, то чаще она вызывает тубоовариальный абсцесс, септический аборт, абсцессы в малом тазу, эндометрит, инфекцию послеоперационной раны, особенно после гистерэктомии. Учитывая современные особенности ВЗОМТ, для постановки диагноза и своевременного лечения используют минимальные, дополнительные, определяющие критерии ВЗОМТ. Эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у сексуально-активных молодых женщин и других, подверженных риску ИППП, при наличии минимальных критериев ВЗОМТ (болезненность при пальпации в нижней части живота, болезненность в области придатков, болезненные тракции шейки матки) и при отсутствии других установленных причин заболевания. Как было отмечено выше, в последнее время сократилось число случаев тяжелого течения воспалительных заболеваний половых органов, и в связи с этим использование пероральных антибактериальных средств является адекватным и обоснованным. Этот вопрос наиболее актуален для цефалоспоринов (ЦС), так как выбор препаратов в данном классе антибиотиков крайне ограничен. ЦС занимают одно из ведущих мест среди b-лактамных антибиотиков, наиболее широко применяемых во всем мире. С начала 1960-х годов синтезировано более 50 препаратов этой группы, и в большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии инфекций разной локализации. Согласно данным, полученным в 2001–2004 гг. в общеевропейском проекте ARPAC (Antibiotic Resistance Prevention And Control – Предупреждение и контроль над распространением резистентности к антибиотикам), на долю b-лактамов приходится около 2/3 всех назначений антибиотиков, за ними следуют фторхинолоны и аминогликозиды. Среди b-лактамов лидируют пенициллины (более половины всех назначений), далее идут ЦС и карбапенемы. При этом частота применения ЦС превосходит таковую фторхинолонов. ЦС принято подразделять на парентеральные и пероральные и по преимущественной активности, но наиболее распространенной является классификация по поколениям (табл. 1). Популярность этих антибиотиков объясняется наличием у них многих положительных качеств: • широкого спектра антимикробного действия с учетом всех препаратов этого класса, охватывающего практически все микроорганизмы, за исключением энтерококков, хламидий и микоплазм; • бактерицидного механизма действия; • устойчивостью к b-лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколения и грамотрицательных бактерий у препаратов III и IV поколения; • хорошей переносимостью и небольшой частотой побочных проявлений; • простотой и удобством дозирования. Как видно из табл. пероральные ЦС III поколения имеют особое значение как препараты с наиболее широким спектром антибактериальной активности, что позволяет применять данные лекарственные средства при ряде инфекций, включая как амбулаторные, так и нозокомиальные, когда пероральные препараты применяют в составе ступенчатой терапии. Принципы ступенчатой терапии могут быть использованы при тяжелом течении заболевания, при необходимости перехода от антибиотикопрофилактики к антибиотикотерапии. Ступенчатая терапия (sequential therapy, step-down therapy) – двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. В США ступенчатая терапия одобрена FDA (Food and Drug Administration), изложена в Общих рекомендациях по проведению клинических испытаний. Проведены контролируемые клинические испытания и накоплен значительный опыт ступенчатой терапии при следующих инфекционных заболеваниях: • инфекциях урогенитального тракта; • интраабдоминальных инфекциях; • септицемии; • инфекции кожи и мягких тканей; • пневмонии; • остеомиелите. Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению (рис. 1). Уменьшение количества инъекций делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения пост-инъекционных осложнений – флебитов, постинъекционных абсцессов, катетер-ассоциированных инфекций. Преимущества ступенчатой терапии для стационара: 1) снижение затрат в связи с меньшей стоимостью оральных антибиотиков; 2) снижение расходов при применении оральных антибиотиков: устранение дополнительных затрат на шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов, перчатки, дезинфектанты и др., стерилизацию, рабочее время среднего медперсонала, терапевтический лекарственный мониторинг (при применении аминогликозидов, ванкомицина), утилизацию шприцов, игл и других расходуемых материалов; 3) ранняя выписка из стационара (прием оральных антибиотиков можно продолжить в домашних условиях). Стоимость одного дня пребывания в стационаре в США составляет в среднем 752 доллара, в Великобритании – 350 фунтов, в России варьирует от 6000 до 50 000 рублей; 4) снижение риска возникновения нозокомиальной инфекции, в том числе и постинъекционных осложнений, а также расходов, связанных с их лечением. Критерии перевода больного на пероральный антибиотик: А. Основные (клинические): температура тела <38∞С в течение 24–48 ч, тенденция к нормализации клинического анализа крови, С-реактивного белка. Улучшение/стабилизация клинической картины, возможность перорального приема пищи и жидкости, отсутствие нарушения всасывания в желудочно-кишечный тракт. Б. Дополнительные • Микробиологические: возбудитель выделен или нет, известна чувствительность возбудителя к антибиотикам, моно- или комбинированная антибиотикотерапия • Фармакологические: наличие соответствующего антибиотика, достаточная биодоступность антибиотика, спектр активности антибиотика Варианты ступенчатой терапии В зависимости от орального антибиотика выделяют 4 варианта ступенчатой терапии: I вариант – парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; II вариант – парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный препарат имеет низкую биодоступность; III вариант – парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; IV вариант – парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный препарат имеет низкую биодоступность. Наиболее правильным является первый вариант. Второй вариант приемлем при инфекциях легкой или средней тяжести, когда возбудитель высокочувствителен к применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные антибиотики имеют пероральную форму. Переход с антибактериального препарата одного класса на другой нежелателен, так как это может стать причиной клинической неэффективности вследствие резистентности к нему возбудителя, неэквивалентной дозы или новых нежелательных реакций. Ограничивающим фактором применения ЦС является развитие резистентности микроорганизмов в результате продукции ими b-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за бесконтрольного, иногда неоправданного применения ЦС. Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика, либо если эта мишень недоступна. Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет затруднений. Напротив, появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний. Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий к чувствительным микроорганизмам. Различают 4 основных механизма, опосредующих приобретенную устойчивость к антибиотикам: • деструкцию (разрушение) или инактивацию (модификация) антибиотика; • изменение мишени действия антибиотика; • уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокаду механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов; • приобретение нового метаболического пути вместо того, который подавляется антибиотиком (K.Towner, 2001). С клинической точки зрения, наиболее важным из них является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные ферменты, разрушающие b-лактамные антибиотики, получили название «b-лактамаз». b-Лактамазы представляют собой группу химических соединений, различающихся по ряду параметров: спектру действия, скорости синтеза, способности к сопоставимому или преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамных антибиотиков, плазмидной или хромосомной локализации генов, кодирующих выработку b-лактамаз, чувствительности к ингибиторам. В настоящее время сегодня известно более 300 b-лактамаз, и их список постоянно пополняется. Повышение продукции b-лактамаз, или новообразование энзимов с повышенным сродством к антибиотику, является основной причиной распространения ЦС-резистентных штаммов среди грамотрицательных микроорганизмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или SHV-I, двух наиболее часто встречающихся плазмидассоцируемых b-лактамаз бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salm onella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием резистентности не только к пенициллинам — ингибиторам b-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефоперазону. Спектр действия ЦС-антибиотиков во многом характеризуется принадлежностью их к тому или иному поколению. В ряду от I к III поколению наблюдается тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности против грамположительных микроорганизмов. С каждым новым поколением ЦС также возрастает их устойчивость к воздействию бактериальных b-лактамаз. Не все ЦС в одинаковой степени подвержены воздействию b-лактамаз, более того, разные ЦС могут быть устойчивы к действию b-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться другими (табл. 2). Цефтибутен обладает повышенной устойчивостью к b-лактамазам (плазмидным пенициллиназам и цефалоспориназам) по сравнению с другими ЦС благодаря добавлению карбоксиэтилидиновой группы в 7-ю позицию ацилярной части b-цепи, но разрушается под воздействием некоторых хромосомных цефалоспориназ (Enterobacter spp.). Штаммы E. coli, продуцирующие b-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9), чувствительны к цефтибутену (МИК90 ≤8 мг/л), штаммы, продуцирующие ферменты типов CAZ-2 (TEM-8), SHV-1, -2 и -3, и OXA-1, -2 и -3, также чувствительны к препарату (МИК90 ≤4 мг/л). Помимо перечисленных сложных механизмов развития резистентности, существуют и более банальные, но также приводящие к неэффективности терапии, механизмы: • развитие резистентности вследствие отсутствия оптимальной концентрации лекарственного средства у больных, пропускающих прием доз или не получивших полного курса лечения; • недостаточный уровень системного воздействия антибиотика. Поэтому несоблюдение схемы приема антибиотика может приводить к отбору резистентных штаммов. По данным ряда авторов (A.Branthwaite и соавт. 1998; J.Pechere, 2001; P.Kardas, 2002), существует немало факторов, приводящих к несоблюдению больными приема антибиотиков: • отсутствие убежденности в необходимости приема антибиотиков; • стоимость антибиотиков; • неудобная для приема лекарственная форма; • быстрое ослабление симптомов; • забывчивость; • необходимость частого приема антибиотиков; • побочные эффекты. Последние 50 лет не прекращаются попытки установить оптимальную дозу, частоту и длительность приема антибиотиков при лечении разных инфекций. В течение последнего десятилетия накапливались данные о том, что пациенты не придерживаются необходимой частоты приема назначенного им препарата. Действительно, готовность пациентов принимать антибиотик по 4 раза в день на протяжении 10–14 дней вызывает большие сомнения. Скорее они склонны принимать его более длительно, но 1 раз в сутки. Таким образом, во время выбора схем лечения амбулаторных инфекций крайне важно учитывать, какой микроорганизм является возбудителем данного инфекционного процесса, каковы данные о его чувствительности к антимикробным препаратам и локальные данные о развитии к нему резистентности. Также важно учитывать, достигаются ли необходимые подавляющие концентрации антибактериального препарата в плазме крови, его проникновение в органы и ткани и особенности организма. Как было указано ранее, необходимо помнить, что при лечении любого инфекционного заболевания в амбулаторных условиях предпочтителен прием лекарственного средства с минимальной кратностью введения (рис. 2). Учитывая перечисленное, можно считать актуальным применение ЦС III поколения цефтибутена (Цедекса) для лечения ВЗЖПО. Цедекс активен в отношении широкого спектра бактерий, включая энтеробактерии, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza, b-гемолитические стрептококки, пенициллиночувствительный Streptococcus pneumonia. Также цефтибутен высокоактивен в отношении Streptococcus pyogenes и подавляет большинство микроорганизмов при концентрации ≤0,5 мкг/мл, однако он почти не действует на Streptococcus agalactiae. Активность цефтибутена в отношении энтеробактерий в целом выше, чем у цефаклора и цефуроксима, и равна активности цефиксима. Цефтибутен связывается с бактерией, в основном, через пенициллинсвязывающие протеины (ПСП). У разных микроорганизмов аффинность ПСП к разным лекарственным средствам отличается. Связывание цефтибутена с ПСП может приводить к изменению морфологии микроорганизма, что делает бактерию более подверженной фагоцитозу и уменьшает ее способность к адгезии к клеткам-хозяина (Branda, Piatti, 1993). Цефтибутен обладает высокой аффинностью к ПСП 3 штаммов E. coli. В динамических исследованиях показано, что цефтибутен убивает 99,9% энтеробактерий за 1–2 ч (в течение 24ч роста новых колоний не наблюдается), 99,9% M. catarrhalis, H. influenza, S. pyogenes и S. Pneumoniaе в течение 4–6 ч (Dornbusch и соавт., 1989; Debbia и соавт., 1992). Высокая устойчивость цефтибутена к действию плазмидных пенициллиназ и цефалоспориназ связана с содержанием карбоксиэтилидинового фрагмента у 7-углеродного атома b-ацилярной боковой цепи. данный фрагмент не может войти в «карман», в котором находится активный каталитический центр фермента. Гидролазная устойчивость цефтибутена выше, чем у цефаклора, цефокситина, цефподоксима, цефтазидима, цефуроксима и цефатексина, и сходна с устойчивостью цефиксима и цефотаксима. В сравнительных исследованиях показано, что МИК90 цефтибутена в отношении штаммов C. diversus, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и Providencia spp. в 20 раз ниже, чем у цефаклора или/и цефуроксима, и такая же или в 2 раза ниже, чем МИК90 цефиксима. МИК90 цефтибутена ниже, чем МИК90 цефподоксима и цефадроксила, по отношению к этим организмам (Bragman, Casewell, 1990, Brauernfeind 1991). Штаммы E. coil, K. pneumoniae, M. morganii, P. vulgaris, P. rettgeri и P. stuartii были более чувствительны к цефтибутену, чем к амоксициллин/клавулановой кислоте и ко-тримоксазолу (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременно с этим цефтибутен показал одинаковую антибактериальную активность с тигемонамом и офлоксацином в отношении этих же микроорганизмов (Debbia и соавт., 1991). Как продуцирующие, так и не продуцирующие b-лактамазу штаммы N.gonorrhea высокочувствительны к цефтибутену (среднее значение МИК90 0,03 мг/л), штаммы N. meningitidis также обладают высокой чувствительностью к препарату (среднее МИК90 ≤0,14 мг/л) (Jones, Barry, 1988). Исследования фармакокинетики препарата в человеческом организме показали, что цефтибутен хорошо всасывается (M.Nakashuma и соавт., 1986). Период полувыведения препарата из сыворотки составил от 2 до 4 ч. В отличие от цефуроксима аксетила и цефподоксима проксетила, которые являются сложными эфирами пролекарств, цефтибутен, так же как цефиксим и BMY-28100 (цефпрозил), способен всасываться без эстерификации. Биодоступность цефтибутена (в капсулах или в виде суспензии) при приеме внутрь – 75–90% (Barr и соавт., 1993). При многократном приеме препарата (до 300 мг 2 раза в день в течение 11 дней) кумуляции препарата не отмечено (Nakashima и соавт., 1988; Wise и соавт., 1990; Barr и соавт., 1991). Существует несколько публикаций о распределении цефтибутена в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения цефтибутена после однократного приема в дозе 300 и 400 мг находится в пределах 0,2–0,25 л/кг (Barr и соавт., 1991, 1993). Примерно 60–70% принятой дозы цефтибутена через 24 ч обнаруживается в моче здоровых добровольцев в неизмененном виде. В несравнительных исследованиях цефтибутен показал свою эффективность при лечении как острых неосложненных, так и осложненных инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, уровень излечения и улучшения варьировал от 65 до 100%. Бактериологическая эрадикация и клиническое выздоровление достигались на 5–9-е сут в 93% случаев при лечении цефтибутеном в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, и при контрольном исследовании на 4–6-й неделе клиническое улучшение подтверждалось в 91% случаев (Stein и соавт., 1991). Выделенные из 68 проб до лечения патогены включали в себя: E. coli (n=56), коагулазонегативный стафилококк (n=8), Proteus spp. (n=2), K. oxytoca (n=1) и E. aerogenes (n=1). По окончании лечения бактериологическая эрадикация отмечена у всех пациентов. В сравнительных исследованиях на пациентов с осложненными или рецидивирующими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей цефтибутен показал равную или большую эффективность, чем цефаклор или ко-тримоксазол (Kumazawa и соавт., 1990; Biemond и соавт., 1991; Banfi и соавт., 1993). Хороший или отличный клинический результат был получен у 87% пациентов, получавших цефтибутен в дозе 200 мг 2 раза в день, у 79% пациентов, получавших цефаклор 500 мг 3 раза в день, получен аналогичный результат, бактериологическая эрадикация в обоих группах была равна (71 % против 69%) (Kumazawa и соавт., 1990). Цефтибутен и цефаклор уничтожили 96% (111 из 117) и 86% (89 из 106) патогенов соответственно, в том числе E. coli (наиболее распространенная), Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. mirabilis и C. freundii. Цефтибутен продемонстрировал свою эффективность при лечении акушерско-гинекологических инфекций. В двух несравнительных работах (Cho и соавт., 1989; Yamamoto и соавт., 1989) и в одном большом сравнительном исследовании (Matsuda и соавт. 1989) изучалась эффективность цефтибутена в дозе 100 или 200 мг 2–3 раза в день для лечения больных с аднекситом, эндометритом, параметритом, пиометрой, инфекциями наружных гениталий, абсцессом бартолиновых желез. В несравнительных исследованиях, в которые суммарно были включены 26 пациентов, клинический ответ был расценен как хороший (уменьшение симптоматики через 3 дня лечения и полное выздоровление к окончанию лечения) у 87–100% пациентов, бактериологическая эрадикация получена у 50–60% пациентов, а при приеме препарата с разовой дозировкой 300 мг/сут клиническая эффективность по нозологиям составила 100%, антибактериологическая эффективность – 87,5%. Основными патогенами, вызывающими данные инфекции, были S. aureus, Streptococcus spp., E. coli, Peptostreptococcus spp. и Enterococcus spp. Авторами отмечена фармакокинетическая особенность препарата, которая заключалась в высокой корреляции его биодоступности с дозой. Отмечено также, что концентрация препарата в крови маточной артерии и в крови локтевой вены почти одинакова. При этом пик концентрации наблюдался через 2 ч 48 мин после приема, а концентрация составила 3,1–3,2 мкг/мл. Концентрация цефтибутена в тканях матки (во всех ее частях) и в тканях придатков матки составляла от 1,1 до 2,6 мкг/г, а через 6 ч 29 мин после приема – 0,1–0,6 мкг/мг, т.е. уровень концентрации в тканях матки и ее придатков составляет от 30 до 50% уровня сывороточной концентрации, что является очень хорошим показателем проникновения препарата. Сравнение эффективности цефтибутена при приеме в дозах 100 и 200 мг полностью подтверждает зависимость эффекта от дозы. В одном из исследований была применена ступенчатая терапия (переход от антибиотикопрофилактики цефалексином к антибиотикотерапии цефтибутеном). В двойном слепом многоцентровом исследовании, включавшем 187 пациентов, цефтибутен в дозе 100 мг 3 раза в день показал эффективность, равную бакампициллину 250 мг 4 раза в день (Matsuda и соавт. 1989). Среди нозологических форм отмечены эндометрит, аднексит, абсцесс бартолиновой железы. Клинический ответ расценивался как отличный (тяжесть симптоматики существенно уменьшалась в течение 3 дней лечения и полностью исчезала к 7-му дню) или хороший (тяжесть симптоматики на 3-й день лечения и полностью улучшалась к 7-му дню) у 80 и 84% пациентов, получающих цефтибутен и бакампициллин соответственно. После того, как пациенты были разделены на группы – внутриматочные инфекции и аднексит (группа А), абсцесс бартолиновой железы (группа В) – клиническая эффективность цефтибутена в обоих группах равнялась 80,6 и 77,4% соответственно, а бакампициллина – 79,3 и 91,7% соответственно. Бактериологическая эрадикация определена у 36 (73%) из 49 пациентов, получавших цефтибутен, и у 41 (84%) из 49 пациентов, получавших бакампициллин. Уровни бактериологического очищения были одинаковыми у пациентов с одной или несколькими инфекциями. Наряду с высокой биодоступностью при приеме внутрь, период полувыведения составляет 2–4 ч, что превосходит данный показатель у других ЦС (цефалексина, цефаклора, цефуроксима аксетила и цефпрозила; Barr и соавт., 1993), и терапевтическая концентрация препарата сохраняется при приеме внутрь 1–2 раза в день. Цефтибутен хорошо переносился в клинических исследованиях: большинство пациентов не отмечали или отмечали незначительные нежелательные явления во время его приема. Суммарная встречаемость нежелательных явлений составила 5–10%. По сравнению с амоксициллин/клавулановой кислотой цефтибутен вызывает меньше желудочно-кишечных расстройств. Цефтибутен можно назначать при беременности и кормлении грудью. Цефтибутен не определяется в молоке кормящих женщин. Контролируемых исследований применения у беременных женщин не проводилось. При назначении Цедекса следует взвешивать соотношение пользы для матери и риска для плода (FDA – класс В). Рекомендуемые схемы лечения Эмпирическая терапия ВЗОМТ: Цедекс 400 мг по 1 капсуле 1 раз в день в течение 10 дней. При наличии ИППП в схему лечения целесообразно добавить джозамицин, Орнидазол. Ступенчатая терапия при переходе от антибиотикопрофилактики к антибиотикотерапии предполагает парентеральные ЦС III поколения– 3 дня, далее Цедекс 400 мг (1 капсула 1 раз в сутки в течение 5 дней).
×

References

  1. Cho N, Fukunaga K, Kunii K, Kimura T. 7432-S in the obstetric and gynecological field. Chemotherapy 1989; 37 (Suppl.): 570–8.
  2. Yamamoto T, Yasuda J, Kanao M, Okada H. Basic and clinical studies on 7432-S in the obstetric and gynecological field. Chemotherapy 1989; 37 (Suppl.): 600–6.
  3. Matsuda S, Shimizu T, Maki M et al. Comparative double - blind clinical trial of ceftibuten (7432-S) and bacampicillin (BAPC) against gynecological infections. Chemotherapy 1989; 37 (Suppl.): 667–700.
  4. Wiseman L.R, Balfour J.A. Ceftibuten. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1994; 47 (5): 784–808.
  5. Perilli M, Segatore B, Franceschini N et al. Устойчивость Цефтибутена к сериновым и металло - b - лактамазам. 2001.
  6. Neu H.C. Ceftibuten: Minimal inhibitory concentration – postantibiotic effect on beta - lactamase stability – a rational dosing programmes. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 49–55.
  7. New Global Survey Shows Most People Are Concerned About Antibiotic Resistance But Many Don't Link Problem With Improper Use of Medicines.

Copyright (c) 2009 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies