Primenenie omega-3-polinenasyshchennykh zhirnykh kislot v meditsinskoy praktike (Obzor literatury)

Abstract

В последние десятилетия возрос интерес практических врачей и исследователей к применению препаратов природного происхождения: витаминов, микро - и макроэлементов, растительных адаптогенов и метаболитов. Наряду с этим, на наш взгляд, акушерами-гинекологами уделяется недостаточное внимание применению в своей практической работе омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), к которым относятся эйкозопентаеновая (ЭПК) и декозагексаеновая (ДГК) кислоты, а также октадекатриеновая (a-линоленовая) – АЛА. Указанные вещества являются незаменимыми жирными кислотами, поскольку они не могут быть синтезированы в организме человека.

Full Text

В последние десятилетия возрос интерес практических врачей и исследователей к применению препаратов природного происхождения: витаминов, микро- и макроэлементов, растительных адаптогенов и метаболитов. Наряду с этим, на наш взгляд, акушерами-гинекологами уделяется недостаточное внимание применению в своей практической работе омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), к которым относятся эйкозопентаеновая (ЭПК) и декозагексаеновая (ДГК) кислоты, а также октадекатриеновая (a-линоленовая) – АЛА. Указанные вещества являются незаменимыми жирными кислотами, поскольку они не могут быть синтезированы в организме человека. По мнению ряда исследователей, большинство населения потребляют недостаточное количество ненасыщенных жирных кислот, ежедневная потребность в которых равна 10–20% от общего количества получаемых калорий [1, 21–34]. Считается, что недостаток в пищевом рационе данных жирных кислот оказывает неблагоприятное влияние на здоровье и может быть причиной многих заболеваний [19, 24, 27–45]. Промышленная переработка жиров и масел способствует снижению содержания незаменимых эссенциальных жирных кислот в питании. Огромное количество ненатуральных жиров, добавляемых в пищевые продукты в виде трансжирных кислот и частично гидрогенизированных масел, пришло на замену необходимым жирным кислотам. Источниками ненасыщенных жирных кислот могут выступать некоторые растительные продукты, например соя. Но наиболее богаты омега-3-ПНЖК морская рыба и морские животные [1, 19–24, 34–40]. В начале 80-х годов прошлого столетия датские исследователи J.Dyerberg и H.Bang [27] пришли к выводу о том, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии объясняется потреблением большого количества морских жиров с высоким содержанием омега-3-ПНЖК. Зарубежные ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии по сравнению с датчанами определяется высокая концентрация ЭПК и ДГК при низком содержании АЛА и арахидоновой кислоты (АК). Эти данные были подтверждены результатами и других исследователей, которые проводили эпидемиологические обследования населения прибрежных районов Японии и Нидерландов [35, 40]. В последующем было установлено, что омега-3-ПНЖК наряду с гиполипидемическим эффектом оказывают гипокоагуляционное, антиагрегантное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действия [33, 39]. Механизм действия и обоснование терапевтического применения омега-3-ПНЖК частично связан с их влиянием на состояние системы эйкозаноидов. Омега-3-ПНЖК являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты – основного субстрата синтеза простагландинов (ПГ), тромбоксанов (Тх) и лейкотриенов (ЛТ) в организме в составе фосфолипидов клеточных мембран [46]. АК – предшественник ПГ 2-й серии и ЛТ 4-й серии. В то же время омега-3-ПНЖК – субстрат для синтеза ПГ 3 и ЛТ 5-й серии. При поступлении ЭПК и ДГК с пищей (в организме эти кислоты не синтезируются) они частично замещают омега-6-ПНЖК в мембранах тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов, гепатоцитов и других клеток. Конкуренция между АК и омега-3-ПНЖК на циклооксигеназно-липооксигеназном уровне способствует тому, что уменьшается продукция метаболитов ПГЕ2 (ПГЕ2) и образование ЛТВ4, индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов, снижается уровень тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов, и одновременно с этим повышается концентрация в плазме тромбоксана А3, слабого вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов [1–36]. Наряду с этим увеличивается концентрация ЛТВ5, слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса, а также повышается уровень содержания простациклина I3 (ПГI3). При отсутствии снижения простациклина I2 (ПГI2) увеличивается концентрация общего простациклина. ПГI2 и ПГI3 являются активными вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов [42, 46]. Механизмы действия омега-3-ПНЖК на другие звенья системы гемостаза, в частности на снижение содержания фибриногена и активацию системы фибринолиза, до конца не выяснены [1, 35–46]. Гиполипидемическое действие указанных жирных кислот заключается в подавлении синтеза липопротеинов очень низкой и низкой плотности, улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи [8–16]. Наряду с указанным необходимо отметить, что АК – это также незаменимая кислота, которая необходима для организма. Ее метаболиты выполняют важные регуляторные функции: поддержание тонуса мускулатуры, сохранение целостности сосудов, предотвращение кровоточивости при травме. Среди метаболитов АК преобладают вещества, обладающие бронхо- и вазоконстрикторными свойствами (ПГF2a, ЛТ 4-й серии), индукторы агрегации форменных элементов крови (ТхА2), тогда как продуктов, обладающих противовоспалительными свойствами (ПГI2, ПГЕ), в общем объеме метаболитов относительно немного [1, 2–16, 30–46]. В условиях здоровья, когда избыточная вазоконстрикция и бронхоконстрикция не предусмотрены, нет необходимости и в избытке вазодилататоров и бронходилататоров [1, 3, 5, 18, 23]. Освобождение АК из клеточной мембраны и последующий метаболизм происходят в ответ на стресс, гипоксию, появление катехоламинов, коллагена, реакции антиген-антитело и др. В условиях болезни это неспецифическая компенсаторно-приспособительная реакция может трансформироваться в патологическую. Гиперпродукция констрикторных факторов, активаторов тромбоагрегации уже приобретает клиническую значимость и требует коррекции [5–12, 18–26]. Метаболиты ЭПК, относящейся к омега-3-ПНЖК, выполняют примерно те же функции, но они значительно менее активны. Например, ТхА3 как индуктор агрегации в сотни раз менее активен, чем ТхА2. Но при этом ПГI3 точно такой же по активности вазодилататор и ингибитор тромбоагрегации, как и ПГI2. ЛТ 5-й серии также весьма слабые противовоспалительные агенты [16, 19–35]. Таким образом, в условиях патологического состояния человеку предпочтительны метаболиты ЭПК, так как среди них преобладают вещества, обладающие спазмолитическими и ингибирующими агрегацию тромбоцитов свойствами [1, 22, 25–34]. Вместе с тем если из рациона питания здорового человека полностью исключить АК, то это принесет только отрицательный результат, поскольку метаболиты ЭПК не выполнят в полной мере те функции, которые выполняют метаболиты АК. Подтверждением тому являются результаты эпидемиологических исследований: жители приморских районов, питающиеся исключительно продуктами моря, не болеют атеросклерозом, но у них повышенная кровоточивость, частое развитие гемартрозов в ответ на малейшие травмы, гипотония [1, 18–39]. Для здорового человека достаточно соблюдать правильное рациональное питание. В то же время при развитии патологического состояния, как ранее уже нами указывалось, важным является повышенный прием омега-3-жирных кислот, которые могут быть в виде соответствующих концентратов или лекарственных препаратов. В качестве лекарственного препарата, в отличие от биологических активных добавок, FDA одобрен препарат Омакор [2–18]. В доступной нам литературе в основном указывается о применении препаратов, содержащих ЭПК и ДГК, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Основаниями для практического применения при кардиопатологии данных препаратов являются антиатерогенный, антиагрегантный и гипокоагуляционный эффекты омега-3-ПНЖК [6, 10–16]. У больных с нарушениями липидного обмена положительный эффект наблюдается прежде всего при дислипидопротеидемиях II Б и V типов. У таких больных уменьшается содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой и низкой плотности, повышается уровень липопротеинов высокой плотности [32]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что омега-3-ПНЖК существенно снижают агрегационную способность тромбоцитов [28, 44]. Омега-3-ПНЖК оказывают профибринолитическое действие, снижая активность ингибитора тканевого активатора плазминогена [16, 21]. В большинстве работ отмечено также уменьшение содержания фибриногена под влиянием диеты, обогащенной омега-3-ПНЖК, однако механизм указанного эффекта до конца неясен. Как показали исследования, выполненные Ф.З.Меерсоном и соавт. (1993 г.), механизмы влияния омега-3-ПНЖК на сердце и сосуды при ишемической болезни сердца (ИБС) не ограничиваются коррекцией состояния свертывающей системы крови. Авторами установлено, что применение диеты, обогащенной омега-3-ПНЖК, существенно ограничивает нарушения электрической стабильности, уменьшает расстройства сократительной функции сердца и многократно снижает смертность животных при экспериментальном инфаркте миокарда. Доказано антиаритмическое действие омега-3-ПНЖК у больных с постинфарктным кардиосклерозом [10, 24]. В 1999 г. опубликованы результаты многоцентровых исследований, проведенных GISSI – Prevenzione Coordinating Centre [29]. Рандомизированное двойное слепое исследование эффективности применения препаратов омега-3-ПНЖК (1 г в сутки на протяжении 3,5 года) у 11 324 больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что даже при использовании рациональной диеты, современного лечения (аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-блокаторы, статины) включение в терапию омега-3-ПНЖК достоверно уменьшает показатель смертности от ИБС, число случаев повторного инфаркта миокарда. Наряду с положительным действием омега-3-ПНЖК при ИБС описаны многочисленные сведения о гипотензивном эффекте ЭПК и ДГК при артериальной гипертензии [37, 43]. Антилейкотриеновое (в отношении ЛТ 4-й серии) свойство омега-3-ПНЖК явилось основой для серии работ по изучению эффективности этих препаратов при бронхиальной астме. В частности, установлено, что в результате приема омега-3-ПНЖК у больных с экзогенной (атопической) астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6–8 ч после ингаляции антигена [9, 20]. Положительные результаты применения жиров морских рыб у больных с атопической астмой были получены французскими учеными, назначавшими омега-3-ПНЖК в течение 12 мес [26]. Однако в ряде других исследований существенного клинического улучшения в течении астмы в результате применения омега-3-ПНЖК не наблюдали [45]. Основой для изучения эффективности применения омега-3-ПНЖК при воспалительных заболеваниях с аутоиммунным механизмом явились их противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. В настоящее время получено много сведений о положительном влиянии омега-3-ПНЖК при ревматоидном артрите [22, 38], системной красной волчанке [17]. Под влиянием омега-3-ПНЖК отмечается снижение синтеза провоспалительных цитокинов, происходит активация протеинкиназы С, образуются эйкозаноиды альтернативного семейства, т.е. блокируются (замедляются) воспалительные реакции в очаге поражения, снижая отек тканей, клинически наблюдается обезболивающий эффект [18]. Отмечено положительное действие омега-3-ПНЖК при хроническом гломерулонефрите [5], в том числе с хронической почечной недостаточностью [8]. Некоторые авторы указывают, что применение омега-3-ПНЖК клинически эффективно при псориазе, который рассматривается как своеобразный липоидоз (липонодоз) кожи. Положительный эффект препаратов рыбьего жира отмечен практически у всех больных псориазом [31]. Получены хорошие результаты лечения больных с красным плоским лишаем, атопическим дерматитом [23]. Есть доказательства того, что омега-3-ПНЖК способствуют защите кожных покровов от ультрафиолетовых лучей и предотвращают развитие процессов, известных как фотостарение [23]. Омега-3-ПНЖК обладают также достаточно выраженным противоопухолевым действием. Антиканцерогенное действие указанных жирных кислот объясняется различными механизмами. Они тормозят превращение АК в ПГ, которые стимулируют рост опухолей; ингибируют активность циклооксигеназ, липоксигеназ, протеинкиназ и фосфолипаз – ферментов, способствующих опухолевой трансформации. Омега-3-ПНЖК ингибируют активность циклооксигеназы как 1-го, так и 2-го типов. Одним из главных механизмов онкопрофилактического действия омега-3-ПНЖК является их способность конкурентно замещать ПНЖК типа омега-6 в мембранах клеток и метаболических путях. Накопленные сведения позволяют предположить, что омега-6- ПНЖК и их метаболиты промотируют канцерогенез и стимулируют опухолевый рост. У гренландских эскимосов, основу питания которых составляют рыба и морские животные, содержание омега-3-ПНЖК в клеточных мембранах очень высокое, а физико-химические свойства мембран приближаются к «функциональному эталону». Известно, что эскимосы Гренландии практически не болеют злокачественными опухолями. Омега-3-ПНЖК подавляют неопластическую трансформацию и пролиферацию клеток, стимулируют апоптоз, обладают антиангиогенным действием, ингибируют экспрессию онкогена Ras и активатор транскрипции протеин-1. Омега-3-ПНЖК подавляют пролиферацию клеток за счет влияния на ферменты и белки, отвечающие за внутриклеточные сигналы. В онкопрофилактическом действии омега-3-ПНЖК имеет значение их способность стимулировать иммунитет и нормализовать липидный обмен. Включение в диету больных с ИБС и гиперлипопротеидемиями около 2 г омега-3-ПНЖК в день стимулировало реакции Т-клеточного иммунитета и оказывало гиполипидемический эффект [1–46]. Препараты омега-3 показали высокую клиническую эффективность в лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Через несколько дней после начала приема исчезают боли и начинается заживление язвы [1, 15]. В ходе проведенных исследований была обнаружена связь между содержанием в мозге ДГК, уровнем мозговой активности и психическим здоровьем. Содержание в мембранах клеток мозга жирных кислот фракций омега-3 может меняться в зависимости от их потребления с пищей и влияет на передачу нервного импульса, а также образование ПГ, т.е. на те жизненно важные процессы, которые поддерживают нормальное функционирование головного мозга. Было установлено, что рыбий жир увеличивает активность фермента – синтазы оксида азота – нейромедиатора в головном мозге. Кроме того, дети с низкими уровнями содержания омега-3-ПНЖК в головном мозге обладают меньшим уровнем интеллекта (в особенности с трудом решают математические задачи), а также страдают бессонницей. Имеются работы, в которых указывается, что жирные кислоты омега-3 нормализуют развитие нервной системы недоношенных девочек. В экспериментах на животных обнаружено, что у детенышей необратимо нарушалась способность к обучению, если у их матерей не хватало незаменимых жирных кислот типа омега-3 [1–42]. Зарубежные ученые пришли к выводу, что пища, содержащая жирные кислоты омега-3, снижает риск развития дегенерации желтого пятна – возрастного заболевания, являющегося главной причиной слепоты [19–46]. Таким образом, многочисленными клиническими исследованиями была установлена терапевтическая эффективность применения препаратов, содержащих незаменимые жирные кислоты при профилактике и лечении различных хронических, воспалительных и онкологических заболеваний. Кроме того, исследователи доказали, что омега-3-ПНЖК: • являются предшественниками образующихся из них биологических регуляторов – эйкозаноидов, которые влияют на тонус кровеносных сосудов, препятствуют повышению артериального давления и развитию сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений; • их производные также являются основным строительным материалом для мембран клеток головного мозга и сетчатки глаза; • оказывают выраженное действие на свертывающую систему крови, способствуя снижению вязкости крови и подавляя тромбообразование; • стимулируют иммунную систему организма, уменьшают проявления воспалительных и аллергических реакций. Исходя из этого, по нашему мнению, омега-3-ПНЖК могут успешно применяться в акушерско-гинекологической практике при климактерическом синдроме, бесплодии, привычном невынашивании, гестозе, антифосфолипидном синдроме, фетоплацентарной недостаточности, а также при проведении предгравидарной подготовки. Использование препаратов омега-3-ПНЖК при лечении бесплодия и в предгравидарном периоде за счет широкого спектра его фармакологических эффектов (противовоспалительного, антиагрегатного и др.) будет способствовать устранению хронических воспалительных процессов, нормализации иммунной и эндокринной дисфункции, а также улучшению агрегационной способности тромбоцитов и стабилизации гемостаза при наступлении планируемой беременности. Применение препаратов, содержащих ЭПК и ДГК, при осложненном течении беременности, в частности при гестозе, антифосфолипидном синдроме и фетоплацентарной недостаточности, будет способствовать понижению агрегации тромбоцитов и снижению вязкости крови, подавлению тромбообразования. Наряду с этим, указанные кислоты проникают через плацентарный барьер и обеспечивают полноценное развитие центральной нервной системы плода. При устранении климактерических расстройств следует учитывать, что добавление в лечение омега-3-ПНЖК улучшает реологию крови, а также усвоение кальция и магния. Кроме того, улучшается внимание, память, функция желез внутренней секреции (в первую очередь надпочечников и щитовидной железы), уменьшается проявление воспалительных и аллергических реакций, повышается иммунитет. Наряду с этим, указанные жирные кислоты обладают онкопротекторным действием, являются профилактическим и лечебными средствами при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, а также веществами, нормализующими артериальное давление. Таким образом, необходимы научные исследования эффективности препаратов, содержащих омега-3-ПНЖК, при различных акушерских осложнениях и гинекологических заболеваниях, основанные на современных данных, полученных из других областей медицины.