Reabilitatsiya endometriya posle poteri beremennosti

Abstract

Благодаря открытиям в молекулярной биологии представление о функциях эндометрия коренным образом изменилось, что нашло отражение в подходах к диагностике и лечению различных заболеваний женской репродуктивной системы, при которых нарушаются функции эндометрия. Не менее мощным стимулом для изменения взглядов на этиологию и терапию патологии эндометрия стали быстроразвивающиеся вспомогательные репродуктивные технологии: от стимуляции овуляции до экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), при которых здоровый эндометрий является одним из важнейших факторов успешной имплантации и вынашивания беременности. К вопросам подготовки или реабилитации эндометрия в своей клинической практике неизбежно обращается каждый акушер-гинеколог, поскольку проблема затрагивает вопросы бесплодия, стимуляции овуляции, ЭКО, внутриматочной хирургии и привычного невынашивания беременности.

Full Text

Роль эндометрия для репродукции неоспорима. Правильно функционирующий эндометрий необходим не только для наступления, но и для вынашивания беременности. На протяжении длительного времени главное значение в этиологии различной патологии эндометрия придавалось его анатомическим и гистологическим изменениям, при этом матка и эндометрий рассматривались как отдельный, замкнутый сам по себе орган. Благодаря открытиям в молекулярной биологии представление о функциях эндометрия коренным образом изменилось, что нашло отражение в подходах к диагностике и лечению различных заболеваний женской репродуктивной системы, при которых нарушаются функции эндометрия. Не менее мощным стимулом для изменения взглядов на этиологию и терапию патологии эндометрия стали быстроразвивающиеся вспомогательные репродуктивные технологии: от стимуляции овуляции до экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), при которых здоровый эндометрий является одним из важнейших факторов успешной имплантации и вынашивания беременности. К вопросам подготовки или реабилитации эндометрия в своей клинической практике неизбежно обращается каждый акушер-гинеколог, поскольку проблема затрагивает вопросы бесплодия, стимуляции овуляции, ЭКО, внутриматочной хирургии и привычного невынашивания беременности. Любое терапевтическое воздействие на эндометрий основано прежде всего на особенностях этой ткани. Эндометрий – уникальная по строению и функциям ткань, находящаяся под строгим гормональным контролем и обладающая особой системой регенерации и кровоснабжения. Биологически и физиологически у эндометрия две функции: менструальная и осуществление имплантации и вынашивания беременности. Эндометрий находится в очень мощной зависимости от цикличной секреции эстрогенов и прогестерона, но при этом в нем существуют не менее важные внутри- и межклеточные факторы, участвующие прежде всего в имплантации [1]. Роль по осуществлению адекватной регенерации принадлежит базальному слою эндометрия, а главная функция функционального слоя – обеспечение имплантации и поддержание беременности на самых ранних сроках. Во всех структурах обоих слоев эндометрия (строма, железы, эпителий, сосуды) представлены рецепторы и к эстрадиолу, и к прогестерону, т.е. эндометрий представляет собой абсолютно гормональнозависимую ткань [1, 2]. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация, а под влиянием прогестерона – секреторная трансформация желез эндометрия, усиленная васкуляризация и отек стромы. В эндометрии также существует уникальная система кровоснабжения: концевые сосуды функционального слоя – спиральные артериолы, подверженные выраженным изменениям в зависимости от фазы цикла, и гормональнонезависимые артериолы, обеспечивающие постоянное кровоснабжение базального слоя, повреждение которых приводит к необратимому маточному бесплодию [1, 2]. Но главная особенность и уникальность эндометрия заключается в возможности создания межтканевых взаимодействий с генетически «чужеродными» тканями плодного яйца [1]. Помимо создания питательной и поддерживающей беременность на ранних сроках среды, эндометрию принадлежит важная роль в подавлении иммунного ответа матери на чужеродный по антигенам плод [3–5]. Помимо классических гормональных влияний извне, эндометрий сам секретирует множество различных веществ, функция которых и их взаимодействия до конца не изучены [4, 5]. Установлено, что, несмотря на наличие активно взаимодействующих в эндометрии веществ разной природы (стероиды, белковые факторы роста, ферменты, цитокины, простагландины), все они изначально управляются эстрогенами и прогестероном, а не наоборот [1, 4, 5]. На этом постулате строится обоснование использования эстрогенов и прогестерона в циклическом режиме как основной терапии-реабилитации, влияющей абсолютно на все функции эндометрия: от пролиферации до модулирования иммунного ответа [1]. Особенности механизмов функционирования эндометрия во многом объясняют этиологию некоторых ранее необъяснимых причин самопроизвольных выкидышей и неудачных циклов ЭКО, а также являются основой для применения гормональной терапии для реабилитации функций эндометрия. Причины повреждения структуры и нарушения функций эндометрия можно разделить на две группы: 1) анатомические изменения полости матки и 2) микронарушения в эндометрии. Поэтому важным при обследовании пациенток с бесплодием, привычным невынашиванием беременности является оценка полости матки и эндометрия. Анатомическая оценка полости матки важна с целью выявления различных структур, которые могут нарушать имплантацию и развитие нормальной беременности. Любой порок развития матки (удвоение матки, внутриматочная перегородка) может привести к нарушению функций эндометрия и как следствие – к бесплодию, невынашиванию беременности и неудачам ЭКО [2]. Среди приобретенных причин повреждения эндометрия особое значение имеют травмы беременной матки: искусственное прерывание беременности, послеродовый эндометрит, удаление остатков плодного яйца при неполном выкидыше или неразвивающейся беременности. Доказано, что внутриматочные синехии (или синдром Ашермана) чаще всего являются последствием выскабливания беременной матки, хотя точная частота синдрома Ашермана до сих пор не известна [3]. Примерами ятрогенных повреждений эндометрия являются частые и необоснованные диагностические выскабливания матки по поводу дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста или у подростков. Такой редкий, но, к сожалению, до сих пор встречающийся метод лечения, как внутриматочные инстилляции антисептиков, также может привести к формированию синехий в полости матки. Клиническими симптомами повреждения эндометрия могут быть различные нарушения менструального цикла (гипоменорея, менометроррагии, аменорея), невынашивание беременности, бесплодие и повторные неудачные попытки ЭКО. При этом нередко возникает ситуация, когда при гистероскопии и гистологическом исследовании никаких нарушений в эндометрии не выявляется, и, тем не менее, такой эндометрий неадекватно отвечает на гормональную стимуляцию. Такой эндометрий называют тонким, или нечувствительным из-за его несоответствия дням цикла и характерным ультразвуковым характеристикам: тонкий, нерегулярный или прерывистый (см. рисунок). Наиболее часто такой эндометрий выявляется у пациенток с бесплодием неясного генеза [1–3]. Основной причиной отсутствия изменений в эндометрии под влиянием гормональной стимуляции считается нарушение тонких и не до конца изученных меж- и внутриклеточных взаимодействий [4, 5]. Для диагностики внутриматочной патологии используются разные методы: гистеросальпингография, ультразвуковое исследование (УЗИ), гистеросонография, магнитно-резонансная терапия. С помощью допплерометрии возможна оценка кровотока в эндометрии. Гистологическое исследование – обязательная и независимая часть исследования эндометрия. Предпочтение при получении образцов ткани эндометрия отдается методу вакуумной биопсии, при которой отсутствует риск повреждения эндометрия [3]. «Золотым стандартом» для диагностики внутриматочной патологии является гистероскопия, которая, с одной стороны, подтверждает диагноз, с другой – представляет собой лечебную процедуру. Вопрос о реабилитации эндометрия возникает, как правило, после гистероскопического лечения внутриматочной патологии (удаление полипа, рассечения синехий или резекции миоматозного узла или перегородки) или после потери беременности (особенно при неразвивающейся беременности или самопроизвольном выкидыше). Под реабилитацией эндометрия понимают терапию, направленную на восстановление функций эндометрия, которые могли потенциально пострадать после любого внутриматочного вмешательства. Реабилитация эндометрия заключается в применении циклической гормонотерапии натуральными эстрогенами в сочетании с гестагенами в повышенных, «супрафизиологических» дозах с целью усиленной пролиферации во всех структурах эндометрия, включая сосуды, и создания затем адекватной секреторной трансформации в функциональном слое [2]. Важным является использование именно циклической, а не монотерапии эстрогенами, поскольку циклический режим имитирует и усиливает естественные процессы в эндометрии, что подтверждается восстановлением секреции разных факторов, отвечающих за имплантацию, непосредственно в эндометрии [4, 5]. Реабилитация эндометрия заключается в максимальном восстановлении всех его функций, включая подготовку к будущей беременности. Прежде всего реабилитируется способность эндометрия обеспечивать успешную имплантацию, что достигается восстановлением не только адекватной пролиферации и секреторной трансформации, но и воссозданием оптимальной меж- и внутриклеточной среды и иммунных взаимодействий. На этих принципах основано применение циклической гормонотерапии препаратом Фемостон® 2/10 после самопроизвольного прерывания беременности или внутриматочных хирургических вмешательств, а также в циклах стимуляции овуляции и особенно в ходе программ ЭКО. Фемостон® 2/10 благодаря своему составу (содержит 17b-эстрадиол и дидрогестерон) полностью удовлетворяет важному требованию к терапии, назначаемой для реабилитации или подготовки эндометрия, – отсутствию побочных эффектов не только для женщины, но и для эмбриона. Исследования последних десятилетий доказали, что не только гормоны, но и иммунная система женщины значительным образом участвует в имплантации и нормальном развитии беременности [4, 5]. Известно, что и локальный, и системный иммунитет матери важен для подавления потенциальной иммуногенности аллогенной бластоцисты, успешной имплантации и поддержания развития беременности на ранних сроках [4, 5]. Поэтому с целью иммуномодулирующих свойств прогестерона, а не только с учетом известных циклических изменений эндометрия гормональная терапия всегда проводится в циклическом режиме. Важной особенностью терапии препаратом Фемостон® 2/10 является отсутствие перерыва в лечении в менструальные дни, за счет чего сохраняется влияние эстрогенов на регенерацию в первые дни цикла, что особенно важно непосредственно после внутриматочных вмешательств, например после разрушения синехий или внутриматочной перегородки. После гистерорезектоскопии по поводу синдрома Ашермана или разрушения внутриматочной перегородки рекомендуется назначение циклической гормональной терапии в течение 2–3 мес. С учетом того, что основная цель гормонотерапии в данных ситуациях – это создание усиленной пролиферации эндометрия [2], препарат Фемостон® 2/10 назначается со дня проведения операции в удвоенных дозах, т.е. 4 мг 17b-эстрадиола и 20 мг дидрогестерона. При этом обязательно проводить динамическое трансвагинальное УЗИ для контроля за ответом эндометрия на терапию, как правило, на 8, 11, 14 и 22-й день цикла. Если по данным УЗИ эндометрий адекватно реагирует на гормональную терапию, т.е. документируется хороший рост эндометрия с формированием трехслойного однородного эндометрия, то возможно наступление беременности, после чего пациентка продолжает принимать только дидрогестерон (препарат Дюфастон®), поскольку в усилении пролиферации эндометрия больше нет необходимости и нужен исключительно иммуномодулирующий эффект дидрогестерона для поддержания ранних сроков беременности. Дидрогестерон (Дюфастон®) является уникальным гестагеном, поскольку, помимо классического гестагенного эффекта, оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать–плод аналогично эндогенному прогестерону. Благодаря этим свойствам Дюфастон® применяется как для подготовки, так и для поддержания беременности. По своей молекулярной структуре Дюфастон® практически идентичен натуральному прогестерону. Такие уникальные свойства Дюфастона, как биодоступность при пероральном применении, метаболическая стабильность и высокое сродство к рецепторам прогестерона, обусловлены особенностями его молекулы. В условиях поврежденного эндометрия, когда снижена чувствительность рецепторов к действию эндогенных гормонов, именно высокое сродство дидрогестерона к прогестероновым рецепторам обеспечивает необходимый гестагенный и, как следствие, адекватный иммуномодулирующий эффект. Это, в частности, подтверждается увеличением синтеза прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF) и снижением уровней провоспалительных цитокинов в эндометрии у женщин, принимающих Дюфастон® при угрозе прерывания беременности [6]. Таким образом, любое повреждение эндометрия может негативно повлиять в будущем на нормальные взаимоотношения эмбрион-эндометрий и привести либо к маточному бесплодию, либо к потере беременности. С учетом главенствующей роли эстрогенов и прогестерона в физиологии эндометрия, а также недавно открытых иммуномодулирующих свойств прогестерона основой реабилитации эндометрия после потери беременности или внутриматочных хирургических вмешательств является циклическая гормональная терапия аналогами натуральных половых гормонов.