Gipergomotsisteinemiya u zhenshchin s privychnym nevynashivaniem beremennosti

Full Text

Введение Невынашивание беременности остается одной из важнейших проблем современного акушерства. Частота этой патологии составляет 10–20% от числа диагностированных беременностей. Причин данной патологии женской репродуктивной системы много, и значимую роль в ней играют нарушения гемостаза и иммунитета [1]. Гиперкоагуляционные изменения в кровотоке могут возникать вследствие гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [2]. Известно, что ГГЦ во время беременности приводит к таким осложнениям, как привычная потеря плода, гестозы, плацентарная недостаточность, задержка развития плода. ГГЦ – это нарушение обмена серосодержащих аминокислот (АК). Гомоцистеин (ГЦ) является небелковой сульфгидрильной АК и синтезируется из незаменимой аминокислоты метионин, которая поступает в организм человека с пищей в форме животных белков. В норме метаболизм ГЦ осуществляется двумя путями – реметилированием и транссульфурацией. Реметилирование происходит за счет удаления одноуглеродного фрагмента из АК серина с образованием метионина, катализатором является фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). В результате транссульфурации ГЦ превращается в нетоксичную АК цистеин с помощью цистатион-b-синтетазы. Для осуществления перечисленных превращений ГЦ в качестве катализаторов необходимы цианкобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота [3]. Присутствие в крови ГЦ более 8–10 мкмоль/л в современной литературе называют независимыми факторами риска тромбоваскулярной болезни. При достижении 12–18–20 мкмоль/л уровня ГЦ в плазме крови оценивают как умеренную ГГЦ, представляющую опасность нежелательного взаимодействия с клетками крови и сосудистой стенкой [4]. Причины нарушения обмена ГЦ бывают генетически детерминированные и приобретенные. К первым относят генетические дефекты, которые приводят к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой АК. На практике специалисты основываются на частоте встречаемости дефектов гена MTHFR. Гомозиготная недостаточность этого фермента встречается в 9,3% среди популяции, а гетерозиготная форма генетического дефекта – в 40% случаев [5]. При гомозиготном дефекте MTHFR отмечается преждевременное поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов и разные поражения нервной системы, при этом риск преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 3 раза. К приобретенным причинам ГГЦ относят недостаток поступления с пищей витаминов – кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ (витамин В12 – цианкобаламин, витамин В6 – пиридоксин, витамин В2 – флавин), и фолиевой кислоты, которая является субстратом для лабильных метильных групп метионинового цикла. Именно недостаток фолатов сильнее всего повышает уровень ГЦ в плазме крови. ГГЦ способствуют такие заболевания, как артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, гипотиреоз, В12-дефицитная анемия, сахарный диабет типов 1 и 2. Биохимический обмен ГЦ нарушается при употреблении многих лекарственных препаратов, которые изменяют метаболизм витаминов, гормональный статус, а также влияют на продукцию ГЦ [6]. Курение, употребление большого количества кофе, физические нагрузки, хронический алкоголизм также способствуют повышению уровня ГЦ. Эндотелий играет ведущую роль в регуляции тромбоцитарно-сосудистого гемостаза посредством активного взаимодействия с тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными компонентами систем свертывания крови и фибринолиза [4, 7]. Показано, что повышенный уровень ГЦ оказывает прямое токсическое воздействие на эндотелий сосудов. Вследствие этого усиливаются тромбоцитарная адгезия, отложение липопротеинов низкой плотности в стенке артерии, активируется коагуляционный каскад, нарушается нормальный баланс окислительно-восстановительных реакций [6, 8]. Во время беременности физиологически уровень ГЦ снижается более чем на 50% ко II триместру, в дальнейшем концентрация ГЦ остается неизменной в течение всей беременности. Последствия развития ГГЦ во время беременности – привычная потеря плода, инфаркты и отслойка материнской части плаценты, гестозы, пороки внутриутробного развития плода (анэнцефалия, врожденные пороки сердца, незаращение спинно-мозгового канала – spina bifida), хроническая плацентарная недостаточность, исходом которой являются внутриматочная задержка развития плода, хроническая гипоксия и возможная гибель плода [2, 9]. Цель нашей работы – оценить влияние ГГЦ на течение и исход беременности. Материалы и методы Исследование проводилось на базе отделения патологии беременности НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН и Центра профилактики и лечения невынашивания беременности ГУЗ (Санкт-Петербург). Обследованы 220 женщин с привычным невынашиванием беременности. В процессе работы были сформированы 4 группы пациенток. Первую группу составили 53 небеременные женщины с нормальным уровнем ГЦ в крови. Во 2-ю группу вошли 78 небеременных женщин с повышенным уровнем ГЦ. В 3-ю группу были отобраны 55 беременных женщин с нормальным уровнем ГЦ, в 4-ю – 34 беременные с повышенным уровнем ГЦ. В составе комплексной подготовки к беременности у 60 женщин с ГГЦ использовали специализированный витаминно-минеральный комплекс длябеременных Элевит Пронаталь (1таблетка), который содержит в своем составе 12 витаминов (включая 800 мкг фолиевой кислоты) и 7 минералов.. Элевит Пронаталь назначали за 3 месяца до предполагаемой беременности и в течение ее. Обследование беременных включало выявление генитальных инфекций, определение половых стероидов. Иммунологическое обследование заключалось в выявлении антифосфолипидных, антиспермальных антител, антител к анексину V, антител к эндометриальному антигену, антифосфолипидных антител волчаночного типа в плазме крови. При исследовании системы гемостаза анализировали параметры расширенных коагулограмм и внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ), определяли уровень ГЦ в плазме крови и выявляли полиморфизм C 677ЃT в гене МТHFR. Проводилась ультразвуковая диагностика состояния органов малого таза. Критерием статистической достоверности результатов считали общепринятую в медицине величину p<0,05. Результаты и обсуждение Неразвивающаяся беременность в анамнезе достоверно чаще (p<0,01) встречалась у небеременных женщин с ГГЦ (85,9±3,9%), чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ (64,8±6,5%). При анализе в зависимости от срока самопроизвольного прерывания беременности самопроизвольный выкидыш на 5–8-й неделе беременности в 2–3 раза чаще встречался у женщин 2-й группы (44,8±5,6%), чем у женщин 1-й группы (18,9±5,4%, p<0,01; см. таблицу). Среди соматической патологии варикозная болезнь выявлялась у небеременных женщин с ГГЦ (2-я группа) в 2,5 раза чаще, чем в 1-й группе (p<0,01). У беременных с ГГЦ частота варикозной болезни была в 4,4 раза выше (32,4±8,0%), чем у пациенток с нормальным уровнем ГЦ (7,3±3,5; p<0,01). Анализ расширенных коагулограмм у небеременных показал, что торможение фибринолиза было только во 2-й группе у 4 (5,1±7,8%) женщин. Гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 1-й группе у 21 (39,6±6,7%) пациентки и достоверно (p<0,01) чаще во 2-й группе у 50 (64,0±5,4%) женщин. Вне беременности гиперагрегация тромбоцитов в 3-й группе встречалась у 11 (20,0±5,4%) женщин, а в 4-й – у 18 (53,0±8,5%) пациенток (данные достоверны; p<0,01). У беременных из 3-й группы в I триместре гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 13 (21,8±5,6%) случаях, в 4-й – достоверно (p<0,01) чаще (в 18 случаях; 53,0±8,5%). Во II триместре гиперагрегация тромбоцитов в 3-й группе встречалась у 7 (12,7±4,5%) беременных и достоверно (p<0,01) чаще в группе беременных с ГГЦ у 14 пациенток (41,0±8,4% случаев). В III триместре у беременных с нормальным уровнем ГЦ гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 11 (20,0±5,4%) случаях, а у беременных с ГГЦ – у 18 (53,0±8,6%) пациенток (p<0,01). Остальные показатели коагулограммы не имели достоверных различий между группами. При беременности повышение показателей ВАТ было достоверно (p<0,01) реже у беременных с нормальным уровнем ГЦ (у 7 женщин, 12,7±4,5% случаев); у женщин из 4-й группы гиперагрегация тромбоцитов отмечена в 15 (44,0±8,5%) случаев. Мутация в гене MTHFR выявлена у 31 (58,5±6,8%) небеременной женщины с нормальным уровнем ГЦ и у 46 (59,0±5,6%) небеременных пациенток с ГГЦ. У 21 (38,2±6,6%) беременной с нормальным уровнем ГЦ данная мутация встречалась достоверно (p<0,05) реже, чем у 21 (61,8±8,3%) беременной с повышенным уровнем ГЦ. Среди иммунологических показателей антитела к эндометрию в 1-й группе были обнаружены у 10 (6,6±5,3%) пациенток, во 2-й – у 34 женщин, что составило 43,6±5,6% случаев. Анализ течения беременности у женщин из 3-й и 4-й групп показал, что угроза прерывания беременности встречалась достоверно (p<0,01) реже у пациенток с нормальным уровнем ГЦ, что составило 25 (45,5±6,7%) случаев, чем у беременных с ГГЦ (26 случаев; 76,5±7,3%). Хроническая плацентарная недостаточность развивалась достоверно (p<0,01) чаще у беременных с ГГЦ (11 случаев, 32,4±8,0%), чем у беременных с нормальным уровнем ГЦ (6 случаев; 10,9±4,2%). Плацентарная недостаточность формируется вследствие недостаточной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и нарушения продукции факторов, которые обеспечивают адекватную дилатацию сосудов плаценты. В условиях ГГЦ происходит снижение биосинтеза простациклина в маточном и плодово-плацентарном кровотоке, что сопровождается спазмом сосудов в этом регионе и «отграничением» между материнским кровотоком и фетальным [9]. Имеется ряд данных о том, что ГГЦ влечет за собой формирование гестоза, в том числе и тяжелых его форм вплоть до развития преэклампсии и эклампсии. Специфичным признаком для позднего гестоза является дефицит синтеза простациклина, одна из причин которого – ГГЦ. ГГЦ уменьшает эластичность сосудистой выстилки, при этом снижается синтез простациклина и усиливается рост артериальных клеток (сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни) [6]. Поскольку простациклин обладает высокой антиагрегационной активностью и физиологически защищает сосуды от формирования тромбов, то влияние ГГЦ на изменение его уровня негативно и вызывает нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов. У 60 женщин с ГГЦ , которым назначали в составе комплексной подготовкеи к беременности Элевит Пронаталь в результате лечения произошла нормализация уровня гомоцистеина в крови с 12,8±1,5 мкмоль/л до 7,8±0,95 мкмоль/л (p<0,05). Побочных явлений не было. Отмечена положительная динамика снижения уровня ГЦ в крови после курса приема Элевита Пронаталь. Исходы настоящей беременности показали, что частота родов увеличилась в 2,5 раза, а срочных родов – в 4 раза по сравнению с анамнезом. Частота преждевременных родов при настоящей беременности уменьшилась в 6,6 раза (5,8±3,2%) по сравнению с предшествующими беременностями (40,0±11,0%). Частота самопроизвольных абортов и неразвивающейся беременности снизилась в 6 и 10 раз соответственно. Выводы 1. Частота привычной потери беременности у пациенток с ГГЦ встречается достоверно чаще (85,9±3,9%), чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ в крови (64,8±6,5%). 2. Нарушение в тромбоцитарном звене гемостаза у небеременных женщин с ГГЦ встречается достоверно чаще, чем у пациенток с нормальным уровнем ГЦ (64,0±5,4 и 39,6±6,7% соответственно). 3. Течение беременности у женщин с ГГЦ осложняется гиперагрегацией тромбоцитов, угрозой прерывания беременности на разных сроках и развитием хронической плацентарной недостаточности. 4. У беременных женщин с ГГЦ мутация в гене MTHFR встречается достоверно чаще, чем у беременных с нормальным уровнем ГЦ 5. Применение Элевита Пронаталь привело к нормализации уровня ГЦ у женщин с привычным невынашиванием беременности. Таким образом, ГГЦ является одним из факторов риска привычной потери плода и нарушения тромбоцитарного звена гемостаза. Определение уровня ГЦ должно быть включено в прегравидарную подготовку всем женщинам с привычным невынашиванием беременности. Для снижения уровня ГЦ до оптимальных значений у женщин с ГГЦ целесообразно применять специализированные витамино-минеральные комплексы, содержащие оптимальные дозы фолиевой кислоты за 3 мес до планируемой беременности и в течение ее I триместра. Контроль уровня ГЦ необходимо осуществлять пациенткам с ГГЦ однократно в каждом триместре беременности.

About the authors

O N Arzhanova

E A Alyab'eva

T N Shlyakhtenko

References

Supplementary files