Reproductive health and chlamydial infection (clinical lecture)

Full Text

Урогенитальная хламидийная инфекция (ХИ) – одна из самых частых бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире до 90 млн человек заболевают урогенитальным хламидиозом (УХ). В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости хламидиозом, особенно среди молодых женщин, только что вступивших в период половой активности. Пик заболеваемости УХ приходится на возраст 16–25 лет. Нелеченая ХИ является причиной развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у 40% женщин, что в свою очередь у каждой четвертой из них в дальнейшем может привести к бесплодию. В США (рис. 1) и странах Скандинавии распространенность ХИ среди всех заболеваний, передаваемых половым путем, у молодых женщин репродуктивного возраста составляет 13%. В России эпидемиологическая ситуация также не является благоприятной. Проводимая в стране с 1993 г. статистика, основанная на регистрации заболеваемости УХ, свидетельствует о ежегодном увеличении числа пациенток. За период с 2000 по 2011 г. зарегистрировано более 90 случаев на 100 тыс. населения (рис. 2). Возбудители УХ – Chlamydia trachomatis серотипов D–K, грамотрицательные облигатные внутриклеточные бактерии, имеющие ряд особенностей: 1. Внутриклеточное паразитирование, что объединяет хламидии с вирусами, при этом хламидии не способны синтезировать аденозинтрифосфорную кислоту и полностью зависят от энергетических ресурсов клетки, т.е. в процессе паразитирования разрушают ее полностью. 2. Наличие клеточной оболочки объединяет хламидии с бактериями – это позволяет применять антибиотики для лечения хламидиоза. 3. Тропизм к цилиндрическому эпителию определенных органов (мочеполовые органы, конъюнктива). 4. Наличие уникального жизненного цикла (существуют в организме в 2 формах: элементарные тельца, или внеклеточные и инфекционные тельца, а также ретикулярные тельца – внутриклеточная форма возбудителя). Элементарные тельца – метаболически неактивные формы возбудителя, устойчивые к антибактериальным лекарственным средствам (ЛС), ответственные за передачу инфекции от одного хозяина к другому. Ретикулярные тельца – метаболически активные неинфекционные внутриклеточные формы, обеспечивающие размножение C. trachomatis. Кроме указанных двух форм возбудителя, последние исследования указывают также на наличие ряда атипичных промежуточных L-форм, обладающих очень слабой способностью к антигенному раздражению иммунокомпетентных клеток. L-формы могут длительно находиться внутри клеток. При делении клетки они передаются дочерним клеткам. Это приводит к длительной персистенции возбудителя и хроническому течению воспалительного процесса. L-формы (внутриклеточное элементарное тельце, персистентное тельце, зрелое ретикулярное тельце, критическое тельце) не реагируют на антибактериальную терапию, однако чувствительны к интерферону g, фактору некроза опухоли, комплементу и интерлейкину-1. Этот факт, по данным ряда исследователей, может являться причиной развития рецидивов заболевания и длительной персистенции хламидий. Продолжительность полного цикла развития C. trachomatis составляет 48–72 ч. Источником инфекции являются лица с клинически проявляющимся или бессимптомным УХ. Механизм передачи инфекции – контактный, пути передачи – половой, контактно-бытовой (через предметы обихода, наконечники клизм, сексуальные игрушки). Возможно также вертикальное инфицирование плода. В патогенезе УХ можно условно выделить следующие стадии: 1) инфицирование; 2) формирование первичного очага инфекции; 3) внутриклеточное размножение C. trachomatis, ведущее к развитию воспалительного процесса в пораженных клетках и распространению инфекции (эта стадия характеризуется появлением клинических проявлений заболевания); 4) органические и функциональные изменения разных органов и систем на фоне развившихся иммунных реакций. Инфицированию органов малого таза способствуют следующие факторы: – истмико-цервикальная недостаточность; – искусственное прерывание беременности; – оперативные вмешательства гинекологического профиля; – прием контрацептивов; – установка внутриматочных средств. Инкубационный период варьирует от 5 до 30 дней (в среднем 14–21 день). Первичный очаг инфекции, как правило, локализуется в мочеиспускательном и цервикальном каналах. Примерно у 1/2 женщин с ХИ возбудитель обнаруживается как в цервикальном канале, так и в уретре, у 1/3 – только в цервикальном канале, у 15–20% – изолированно в уретре. Колонизация слизистых оболочек C. trachomatis приводит к развитию воспалительной реакции, проявляющейся в разных клинических формах: у женщин в форме гнойно-серозного цервицита (рис. 3), уретрита или проктита, у мужчин – уретрита и проктита. Патологические изменения эпителия шейки матки при УХ встречаются в 83,6% наблюдений. В структуре патологии шейки матки преобладают эндо- и экзоцервициты (30,3%), лейкоплакия (24,6%). При цитологическом исследовании выявляются как легкой, так и тяжелой степени поражения: L-SIL – 17%, H-SIL – 4%. (по классификации Бетесда) [2, 3]. У женщин с эктопией шейки матки хламидии выявляются в 47% случаев, с CIN – в 8%, раком шейки матки – в18% [4]. Повреждение слизистой оболочки цервикального канала приводит к снижению барьерной функции и опасности восходящего инфекционного процесса. В результате развиваются воспалительные заболевания верхних отделов гениталий, а также разнообразные осложнения, приводящие не только к гинекологической, но и экстрагенитальной патологии и формированию клинических синдромов (см. таблицу). По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования C. trachomatis могут наблюдаться в 30–50% случаев как у мужчин, так и у женщин. C. trachomatis является инфекционным агентом, часто выявляемым из нижних и верхних отделов полового тракта женщин ВЗОМТ (11,1–54,0% случаев); у больных с хроническими гнойными ВЗОМТ также установлена высокая инфицированность данными микроорганизмами (до 40% наблюдений) [5]. Внематочная беременность – второе по частоте осложнение этой инфекции (рис. 4). Перенесенная ХИ в 2–3 раза повышает риск возникновения внематочной беременности, а по данным шведских ученых, в 14 раз [5, 6]. Процесс воспаления, обусловленного C. trachomatis, повреждает реснитчатый эпителий слизистой оболочки маточных труб, вызывая атрофию, некроз и образование рубцовых склеротических изменений, что приводит к нарушению транспортной функции маточных труб (рис. 5) [7, 8]. После однократного эпизода сальпингита обструкция маточных труб выявлена у 11–13% больных, после двукратного – у 23–36%, трехкратного и более – у 54–75% пациенток [8]. При персистенции хламидий образуется высокоиммуногенный белок теплового шока (БТШ) – HSP-60. По антигенному составу хламидийный БТШ имеет сходство с БТШ человека. В процессе инфекционного воспаления значительно повышается синтез БТШ, что является одним из иммунологических защитных механизмов. Иммунный ответ на БТШ организма-хозяина несет защитную функцию, но может быть и повреждающим агентом. Есть мнение, что образующиеся в организме хозяина противохламидийные антитела одновременно являются аутоантителами к собственному БТШ-60, который является одним из первых белков, синтезируемых в организме женщины эпителиальными клетками decidua bazalis после оплодотворения. На ранних стадиях беременности у женщины с хронической ХИ экспрессия БТШ-60 может реактивировать лимфоциты, сенсибилизированные хламидийным БТШ-60, что приведет к отторжению эмбриона. Исследование биоптатов эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности в секреторной фазе менструального цикла показало активацию моноцитарно-макрофагальной реакции, повышение активности естественных киллеров наряду с угнетением Т-супрессорного звена иммунной системы. При изучении биоптатов эндометрия, полученных от соматически здоровых рожавших женщин в пролиферативной фазе менструального цикла, выявлено преобладание Т-хелперов над Т-супрессорами, в поздней, секреторной фазе менструального цикла, – наоборот, превалирование Т-супрессоров, что, вероятно, создает необходимые условия для возможной имплантации [9]. ХИ имеет клинические особенности: бессимптомное или малосимптомное рецидивирующее течение (50–90%). Выделяют следующие клинические формы УХ у женщин: 1. Острый (свежий, неосложненный) хламидиоз нижних отделов мочеполового тракта: – цервицит; – бартолинит; – уретрит; – парауретрит. 2. Хронический (длительно текущий, персистирующий или рецидивирующий, осложненный) хламидиоз органов малого таза и других мочеполовых органов: – эндометрит; – сальпингит; – сальпингоофорит; – перигепатит; – периаппендицит; – пельвиоперитонит. 3. Носительство ХИ. Самая частая клиническая форма УХ – хламидийный цервицит, протекающий у большинства женщин (до 80%) бессимптомно. Лишь у 1/3 пациенток наблюдаются: – дизурические явления; – зуд и жжение в области промежности; – слизисто-гнойные выделения из влагалища; – тянущие боли внизу живота. При осмотре с помощью зеркал: – шейка матки может быть как нормальной, так и гиперемированной окраски, отечной; – вокруг наружного зева обнаруживаются эрозии, нередко лимфоидные фолликулы, характерные только для хламидийного цервицита; – выделения из цервикального канала обильные, слизисто-гнойные. Одновременно с шейкой матки возможно поражение мочеиспускательного канала и парауретральных желез, реже – слизистой оболочки прямой кишки и больших желез преддверия влагалища (бартолиниевых желез). Хламидийный эндометрит развивается медленно, для него характерны следующие клинические проявления: – боли внизу живота; – мено- и метроррагии; – при бимануальном исследовании пальпация матки, а также областей придатков безболезненна. Изолированный хронический хламидийный эндометрит встречается редко, чаще он сочетается с хроническим сальпингитом или сальпингоофоритом, для которых характерны: – тупые ноющие боли внизу живота, крестцовой области, усиливающиеся при напряжении; – болезненность придатков при бимануальном исследовании. Хламидийный пельвиоперитонит развивается как осложнение сальпингита и сальпингоофорита. На фоне жалоб, характерных для сальпингита, появляются резкие боли внизу живота, отмечаются напряжение мышц передней брюшной стенки, симптомы раздражения брюшины, задержка стула, метеоризм, повышение температуры тела до 38–40°С (однако температура может быть и субфебрильной), тахикардия, выраженный лейкоцитоз. У 4,5% женщин с ХИ возможно развитие перигепатита, у 2% – периаппендицита (воспаление брюшины, покрывающей данные органы). При этом температура тела не повышена, СОЭ увеличена, имеются выделения из влагалища, разной степени выраженности боли в области указанных органов, симптомы раздражения брюшины. Синдром Фитц–Хью–Кертиса – сочетание острого хламидийного перитонита и острого фиброзного перигепатита. Встречается у молодых сексуально активных женщин. Для этой формы заболевания характерно сочетание признаков перитонита и острого холецистита. Клинические проявления УХ неспецифичны. Диагностика основывается на данных лабораторных исследований. Используют методы, направленные на выявление C. trachomatis или его антигенов в материале, полученном из мочеиспускательного и цервикального каналов: – методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК); – выделение возбудителя в культуре клеток; – иммуноферментный анализ; – метод прямой иммунофлюоресценции. Для диагностики ХИ достаточно использования МАНК, так как преимущества данной методики перед другими диагностическими методами подтверждены во множестве исследований. МАНК (полимеразная цепная реакция, полимеразная цепная реакция в реальном времени, NASBA-Real-Time – реакция транскрипционной амплификации; Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) на сегодняшний день являются высокочувствительными и специфичными. Диагностическая чувствительность данных тестов находится в пределах 85–98%, а чувствительность тестов последнего поколения вплотную приближается к 100%. Это дает возможность исследовать материал, получаемый неинвазивным путем, – мочу, отделяемое влагалища, благодаря чему во многих развитых странах налажен скрининг населения, входящего в группу риска на наличие ХИ. Европейские рекомендации по диагностике и лечению инфекций, вызываемых C. trachomatis (июль 2010 г.), в качестве образцов для исследования на C. trachomatis предлагают произвести анализ: – у мужчин – 1-й порции мочи; – у женщин – самостоятельно взятый женщиной мазок из влагалища. Чувствительность исследования 1-й порции мочи у мужчин составляет 85–95%. У женщин чувствительность исследования 1-й порции мочи ниже, чем у мужчин, и составляет 80–90%. В тех случаях, когда непосредственное обнаружение хламидий с помощью МАНК невозможно или ненадежно, исследование на антитела к C. trachomatis позволяет диагностировать инфекцию, обусловленную C. trachomatis. В то же самое время отрицательный результат лабораторных исследований на наличие ХИ не может исключить участие этого возбудителя в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза. Поэтому в основе успешной борьбы с ХИ и ее осложнениями лежит ранняя адекватная терапия, так как в этом случае непроведенное лечение оказывает слишком серьезное негативное влияние на репродуктивное здоровье женщины. В последние десятилетия основными антибактериальными препаратами в лечении ХИ являются макролиды и тетрациклины, среди которых основное место занимают азитромицин и доксициклин. Уникальной особенностью азитромицина (Сумамеда) является способность к максимальной и длительной сохраняющейся концентрации в тканях, что может излечивать неосложненную ХИ при однократном применении 1 г препарата. Азитромицин (Сумамед) характеризуется также высоким внутриклеточным проникновением, накапливаясь в фаголизосомах и цитоплазме клеток – основной среде обитания C. trachomatis. Сопоставимая эффективность однократной дозы (1 г) азитромицина в сравнении с 7-дневным курсом доксициклина (по 100 мг 2 раза в сутки) у больных с ХИ была доказана в 7 рандомизированных исследованиях. В метаанализе клинических исследований было показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина и по показателю эрадикации возбудителя [22]. В альтернативных курсах могут использоваться другие макролиды и офлоксацин. При выявлении ХИ во время беременности лечение проводят во II и III триместрах беременности. Препаратом выбора является азитромицин 1 г внутрь однократно. При осложненном УХ применяются те же ЛС, что и при неосложненном. Длительность лечения обычно составляет не менее 14–21 сут. Предпочтительно назначение азитромицина внутрь 1 г 1 раз в неделю – 3 нед. При хламидийном перитоните необходимо стационарное лечение с использованием внутримышечных и внутривенных форм антибиотиков, дезинтоксикационной терапии, в ряде случаев возможно хирургическое вмешательство. При персистирующей инфекции назначение противомикробных ЛС нецелесообразно, так как в этом состоянии C. trachomatis не проявляют метаболическую активность, а эффективные против этих микроорганизмов антибиотики оказывают лишь бактериостатическое действие. В этих случаях рекомендуется коррекция выявленных нарушений иммунного статуса. Перед назначением препаратов целесообразно оценить чувствительность к иммуномодуляторам (интерфероновый статус). Критерий излечения УХ – отрицательные результаты лабораторного исследования при отсутствии клинических проявлений заболевания. МАНК неспособны отличить живые микроорганизмы от мертвых. До 4–6 нед после лечения результаты обследования могут оставаться положительными, поскольку в организме сохраняются остатки микроорганизмов. Поскольку перенесенный хламидиоз повышает риск последующего заражения ИППП, можно назначить повторное обследование через 3 мес. Контрольное культуральное исследование должно проводиться у каждого из половых партнеров. Из-за риска получения ложноотрицательных результатов это исследование необходимо проводить не ранее чем через 14 сут после завершения терапии. Метод прямой иммунофлуоресценции следует применять не ранее чем через 4–6 нед после окончания терапии. Выявление C. trachomatis при контрольном обследовании говорит о необходимости повторного курса антибактериальной терапии с тщательным подбором препаратов. Особенность структуры и наличие уникального жизненного цикла хламидий позволяют на настоящий момент определить их как суперпатоген. Таким образом, среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, особая роль отводится C. trachomatis. Этот патоген в настоящее время вышел на первое место среди бактериальных возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем. Причем частота урогенитального хламидиоза постоянно растет. В свою очередь ВЗОМТ приводят к серьезным осложнениям, к их числу относятся бесплодие, эктопическая беременность, роды и инфекции новорожденных, невынашивание, развитие фетоплацентарной недостаточности, внутриутробное инфицирование плода, послеродовые воспалительные заболевания, неонатальные инфекции. Тяжесть этих осложнений и затраты на их лечение служат обоснованием для внедрения программ скрининга на ИППП, а раннее начало правильной антимикробной терапии позволяет существенно снизить частоту ВЗОМТ и их последствий, причиной которых может служить ХИ. И в этой связи перспективным является включение азитромицина (Сумамеда) в схемы лечения ВЗОМТ, поскольку этот препарат активен в отношении основных возбудителей ВЗОМТ и обеспечивает быстрое создание максимальных концентраций в очаге воспаления.

About the authors

V N Prilepskaya

Email: VPrilepskaya@mail.ru

E R Dovletkhanova

References

Supplementary files