Contraceptives with folate – new possibilities for prophylaxis of fetal congenital abnormalities

Full Text

Из истории контрацепции известно, что в 1957 г. Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств – FDA (США) был одобрен первый комбинированный оральный контрацептив (КОК) Enovid для лечения невынашивания беременности и нарушений менструального цикла. Затем, в 1960 г., FDA впервые одобрило применение его для контрацепции. Уже с начала 1970-х годов КОК эмпирически использовались не только с целью предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной и профилактической. В настоящее время КОК используются для профилактики заболеваний репродуктивной системы. Доказано, что КОК являются эффективной профилактикой рака эндометрия, яичников, колоректального рака, хориокарциномы, функциональных кист яичников, миомы матки и остеопороза [1]. Из современных КОК наиболее популярны в настоящее время в Европе препараты, содержащие дроспиренон (Ярина®, Джес®) ввиду их дополнительного благоприятного влияния на состояние кожи, волос, массу тела и т.д. [2]. В последние годы разработаны два новых КОК с добавлением фолатов: • Джес® Плюс, в состав которого входит 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, а также 451 мкг Метафолина (левомефолат кальция). Препарат применяется в режиме 24/4. • Ярина® Плюс, в состав которого входит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона и также 451 мкг Метафолина, применяется в режиме 21/7. Основная цель их создания – это профилактика пороков развития плода, которая обеспечивается повышением уровня фолатов в организме женщин репродуктивного возраста на фоне контрацепции и после ее отмены благодаря приему обогащенных фолатами контрацептивов. Дефекты нервной трубки (ДНТ) – это группа врожденных пороков развития плода, формирующихся в течение первых недель эмбрионального развития. ДНТ формируются, когда нервная трубка не закрывается полностью в течение первых 28 дней после зачатия, т.е. тогда, когда женщина еще не знает, что она беременна. В мире ежегодно более 300 тыс. детей рождаются с расщелиной позвоночника и анэнцефалией. ДНТ является причиной как заболеваемости, так и смертности новорожденных [3, 4]. ДНТ являются наиболее распространенными врожденными дефектами, уступая только врожденным сердечным аномалиям. Анэнцефалия и расщелина позвоночника являются наиболее частыми видами ДНТ. Анэнцефалия – наличие открытой нервной трубки в области головы с полным или частичным отсутствием мозга и свода черепа. Расщелина позвоночника характеризуется обнажением или выходом содержимого спинного мозга (оболочек и/или нервной ткани) через костный дефект. Таким образом, ДНТ – это результат аномалий формирования нервной трубки, процесса, который обычно завершается в течение первых 28 дней после зачатия; рис.1 [3–5]. Исходы ДНТ в значительной степени варьируют в зависимости от типа дефекта: • анэнцефалия несовместима с жизнью, все дети с данной патологией являются мертворожденными или погибают вскоре после рождения; • в противоположность этому большинство новорожденных с расщелиной позвоночника выживают; • многие выжившие дети с расщелиной позвоночника становятся инвалидами (нарушение контроля функции мочевого пузыря и кишечника, гидроцефалия, нарушение способности к обучению); • проблемы со здоровьем значительно снижают качество жизни у лиц с расщелиной позвоночника [4–6]. Закономерно возникает вопрос – как снизить заболеваемость ДНТ? • Установлено, что применение фолатных добавок в период зачатия в значительной степени снижает риск развития ДНТ. • Несмотря на внедрение в последние годы методов повышения уровня фолатов в период зачатия – употребление пищи, богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использование фолатных добавок, – значительного снижения частоты возникновения ДНТ не произошло. Эти данные подтвердили необходимость создания дополнительных стратегий, которые обеспечили бы достаточный уровень потребления фолатов у женщин репродуктивного возраста с целью снижения ДНТ [4, 5]. Рекомендации по использованию фолатных добавок в период до зачатия Многие организации здравоохранения рекомендуют использовать фолатные добавки. В США, согласно существующим рекомендациям, все женщины, планирующие беременность или способные забеременеть, должны принимать добавки фолиевой кислоты в дозе 400–800 мкг. Прием добавок фолиевой кислоты следует начинать за 1 мес и более до зачатия и продолжать ежедневно на протяжении первых 2–3 мес беременности [7]. Государственные органы стран Европы и/или национальные общества рекомендуют использование добавок фолиевой кислоты в период зачатия в дозе 400 мкг ежедневно на протяжении 1 мес и более до зачатия и в течение первых 3 мес беременности [8, 9]. В 2006 г. Y.Lamers и соавт. предложили увеличить рекомендованный период применения добавок фолиевой кислоты с 4 до 12 нед и более с целью достижения максимального снижения риска ДНТ [10]. В США и большинстве стран Европы государственные органы рекомендуют прием добавок фолиевой кислоты в дозе 4−5 мг/сут женщинам, имеющих беременности с ДНТ в анамнезе [5, 8, 9]. Вместе с тем почти во всех европейских странах, за исключением Нидерландов, было обнаружено, что лишь минимальное количество женщин принимают пищевые добавки с фолиевой кислотой в течение всего рекомендованного периода до и после зачатия. Самый высокий уровень применения фолатов до и после зачатия был отмечен в Нидерландах, Швейцарии, Венгрии и Норвегии (30–51% женщин). Чрезвычайно низкий уровень применения – менее 10% – во Франции, Германии и Италии (специальный отчет EUROCAT, 2009). Обоснование комбинации КОК и фолатов: • Кохрановский обзор пяти рандомизированных исследований выявил протективный эффект ежедневного применения добавок фолиевой кислоты в профилактике ДНТ. • При потреблении пищи, богатой фолатами, обогащение продуктов питания и использовании фолатных добавок – снижение частоты возникновения ДНТ было меньшим, чем ожидалось. • Ясна медицинская необходимость в создании дополнительных стратегий, которые обеспечат достаточный уровень потребления фолатов у женщин репродуктивного возраста. • На совещании FDA в 2003 г. было выдвинуто предположение, что КОК могут служить обоснованным методом доставки фолатных добавок женщинам детородного возраста [11–14]. Доказано, что риск возникновения ДНТ снижается при повышении концентрации фолатов в крови. Так как фолаты участвуют в реализации ряда незаменимых функций организма, они способствуют нормальному развитию организма и внутриутробному росту плода. Риск беременности, осложненной ДНТ, снижается при повышении уровня фолатов в эритроцитах. Концентрация фолатов в эритроцитах 906 нмоль/л и более (400 нг/мл) ассоциирована с очень низким риском ДНТ (0,8 на 1 тыс. новорожденных); рис. 2 [15, 16]. В последние годы использовались 3 возможных пути повышения потребления фолатов женщинами: 1. Прием пищи, естественно богатой фолатами. 2. Использование продуктов питания, специально обогащенных синтетической фолиевой кислотой. 3. Прием фолатов в виде витаминных добавок. Как показал анализ, даже при реализации данных стратегий снижение частоты развития ДНТ во многих странах было ниже, чем ожидалось [12]. К сожалению, большое количество современных женщин недостаточно осведомлены о пользе применения добавок фолиевой кислоты и рекомендованном периоде их использования. Международное наблюдательное исследование показало, что 54% женщин, прекративших применение контрацептивов с целью планирования беременности, делают это без предварительной консультации с медицинским работником, что означает отсутствие возможности обсудить необходимость достижения достаточного уровня фолатов в период зачатия. В европейском наблюдательном исследовании 56% женщин, планировавших первую беременность, прекратили использовать контрацептивы без консультации со своим лечащим врачом. В дополнительном международном наблюдательном исследовании лечащие врачи сообщали, что лишь 49% пациенток проинформировали их о планировании беременности [17–19]. Согласно результатам проведенных исследований во всем мире у 36% женщин первая беременность была незапланированной. В европейском наблюдательном исследовании этот показатель был равен 38%. Наименьшая частота возникновения незапланированной беременности наблюдалась в Нидерландах (16%), а наивысшая – в Великобритании (46%) и Турции (47%) [17, 18]. Своевременное применение фолатов – быстрое возвращение фертильности Женщина может забеременеть сразу после прекращения приема КОК (рис. 3): • 21,1% женщин беременеют после 1 цикла приема фолатов; • 45,7% женщин беременеют после 3 циклов приема фолатов. Поскольку поддержание достаточного уровня фолатов необходимо и после зачатия, прием фолатов следует начинать как можно раньше после отмены препарата Джес® Плюс, в случае если препарат Джес® Плюс отменен с целью планирования беременности [20]. Доказано, что ежедневное применение препарата Ярина® Плюс ведет к значительному повышению уровня фолатов в эритроцитах и плазме крови. После 24 нед применения у 95% женщин уровень фолатов в эритроцитах был выше 906 нмоль/л, что ассоциировано с низким риском развития ДНТ [18, 21, 22]. Согласно результатам международного исследования прием оральных контрацептивов (ОК) с Метафолином способен снизить частоту ДНТ на 23,7–31,4% по сравнению с приемом обычных ОК. Поскольку беременность может наступить на фоне приема ОК или вскоре после их отмены, добавление в препарат Метафолина способно снизить риск ДНТ у плода (American Society for Reproductive Medicine, 2010. Denver). В результате другого международного исследования у здоровых женщин, нуждающихся в контрацепции, прием этинилэстрадиола (20 мкг)/дроспиренона (3 мг)/левомефолата кальция (0,451 мг) обеспечивает клинически значимое повышение фолатов в организме, снижение уровня гомоцистеина в плазме, хорошо переносится [2]. Таким образом, обоснованием комбинации препаратов Джес® Плюс и Ярина® Плюс считается то, что женщины детородного возраста, использующие данные препараты, являются представительницами популяции, в которой достаточный уровень содержания фолатов может принести наибольшую пользу. В противоположность подходу, связанному с обогащением продуктов питания, который охватывает всю популяцию, добавление фолатов в препараты Джес® и Ярина® представляет собой более целевой подход. А также добавление фолатов к препаратам Джес® и Ярина® предоставляет лечащим врачам уникальную возможность консультирования, позволяя подчеркнуть пользу применения фолатов у женщин, которые пока не планируют беременность или которые не осведомлены о пользе фолатов [23, 24]. Было показано, что у 21,1% обследованных женщин из тех, кто раньше использовал КОК, беременность наступала уже в первом цикле после прекращения использования КОК, у 45,7% – в третьем цикле отмены КОК. Регулярный прием комбинации КОК с фолатом ведет к повышению уровней фолатов уже в период прекращения использования КОК [23, 24]. Чрезвычайно важно, что сразу же после прекращения приема КОК с фолатом в организме женщины уровень фолатов уже будет достаточно высоким и сохранится на таком уровне в течение нескольких недель после отмены КОК [11, 12]. Исследования показали, что КОК с фолатом существенно повышает уровни фолата в организме. Поэтому его количество, содержащееся в КОК с фолатом, снижает риск ДНТ в случае наступления беременности на фоне приема препарата или вскоре после прекращения его приема [4–6]. Таким образом, в настоящее время, принимая только контрацептивы с фолатами, без других фолатных добавок, женщина может получать достаточную дозу фолатов для последующего зачатия здорового ребенка, внося определенный вклад в здоровье будущих детей и ограждая их от врожденных пороков развития, связанных с ДНТ.

About the authors

V N Prilepskaya

E I Ivanova

L L Bostandjan

References

Supplementary files