M-cholinolytics and prescription of therapy in urge syndrome

Full Text

Коррекция расстройств мочеиспускания М-холинолитиками на сегодняшний день рассматривается в качестве некоей общепринятой методики. Вместе с тем одной из существенных проблем является нивелирование побочных эффектов, неизбежно возникающих в связи с блокадой мускариновых рецепторов гладкой мускулатуры [1]. Выраженность и длительность нежелательных явлений, безусловно, сугубо индивидуальна, и тем не менее в ряде случаев именно это обстоятельство заставляет прекратить терапию и использовать альтернативные варианты коррекции расстройств мочеиспускания. Помимо этого, сам механизм действия антимускариновой группы лекарственных средств (ЛС) затрагивает парасимпатическую ветвь вегетативной нервной системы (ВНС), что не может не сказаться на управлении такого органа, как мочевой пузырь (МП) [2, 3]. Активация адренорецепторов приводит, помимо сужения артерий и вен, и к высвобождению ацетилхолина. Когда такая ситуация происходит на фоне повышенной чувствительности к медиатору, вполне закономерно ожидать и усиления клинической картины гиперактивного МП (ГАМП). Из опубликованных материалов последнего десятилетия, касающихся вопросов терапии расстройств мочеиспускания, также следует, что ишемия и вазоспазм сопровождают ГАМП [5]. Целью исследования явилось изучение механизма действия М-холинолитиков, а также сравнительный анализ препаратов антимускаринового ряда на основе нейрофизиологической модели (НФМ) регуляции тонуса сосудов органов малого таза при назначении терапии. Материал и методы исследования Для выявления действия парасимпатической части ВНС на тонус сосудов МП нами проанализированы 220 случаев назначения М-холинолитиков женщинам с ГАМП, проходившим терапию длительное время – 8 нед и более. Средний возраст – 43 года (от 27 до 56 лет). Объем проводимого предварительного обследования включал в себя общеклинические лабораторные методы, ультразвуковую диагностику, оценку клинической симптоматики с помощью баллированных таблиц, заполнение дневников мочеиспускания. 29 пациенткам был назначен толтеродин, 148 пациенток получали троспия хлорид, еще 27 больных принимали оксибутинин, оставшиеся 16 – солифенацин. Результаты исследования У 19 пациенток, т.е. в 8,6% всех случаев назначений препаратов было отмечено появление тупой невыраженной постоянной боли в области МП. При отмене М-холинолитика, даже кратковременной, болевой синдром исчезал. Вместе с тем следует отметить, что среди пациенток, получавших препараты из группы третичных аминов (оксибутинин, толтеродин и солифенацин, всего 72 случая), такой эффект был зарегистрирован в 21% случаев. Наибольшее число таких случаев в подгруппе третичных аминов приходится на толтеродин (8 пациенток), на солифенацине подобные нежелательные явления были зафиксированы 3 раза. При назначении оксибутинина упомянутые нежелательные явления возникли у 4 больных (рис. 1). Это немаловажное замечание, особенно если учесть, что появление болевого синдрома отмечено всего в 4 из 148 случаев назначения М-холинолитика из группы четвертичных аминов (троспия хлорид). В доступной литературе нам не удалось встретить указаний на возможность формирования такого эффекта ни на третичных, ни на четвертичных аминах. Обсуждение Сегодня считается общепринятым, что повышенная чувствительность к медиатору ацетилхолину М-рецепторов детрузора обязана активацией парасимпатической ветви ВНС, и потому назначение М-холинолитиков позволяет уменьшить симптоматику ГАМП. Именно поэтому терапия синдрома императивного мочеиспускания строится на назначении третичных или четвертичных аминов, обладающих свойством временной и неполной блокады рецепторов в детрузоре, что позволяет увеличить функциональную емкость МП. Естественно, что с увеличением среднеэффективного объема меняется в лучшую сторону и клиническая симптоматика, уменьшается поллакиурия, исчезают или становятся менее сильными императивные позывы и императивное недержание мочи [1]. М-холинолитики на сегодняшний день считаются препаратами для коррекции расстройств мочеиспускания, протекающих по типу ГАМП (по мнению экспертов Европейского общества урологов, уровень рекомендации «А»). При этом a1-адреноблокаторы имеют значительно меньший уровень «D». Известно, что симпатическая и парасимпатическая ветви ВНС совместно оказывают свое влияние на органы малого таза. Степень их влияния различна, но фармакологическая основа назначения для вегетотропных ЛС разных групп достаточно четко определяется как механизмом действия препарата, так и воздействием на управляющую структуру, которая не обязательно должна быть расположена непосредственно в органе [4]. Обращает на себя внимание противоположность влияния симпатической и парасимпатической частей ВНС на органы малого таза (табл. 1, 2). Мускариновые рецепторы широко представлены в автономных ганглиях и постганглиозных волокнах, которые отходят от этих ганглиев к органам-мишеням. Таким образом, эти рецепторы принимают участие в передаче и модуляции таких парасимпатических эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры и расширение сосудов (И.Хауликэ, 1978). Как следует из приведенных ранее данных, регуляция осуществляется обеими ветвями, при этом всегда возникают оба эффекта – оказывается влияние на тонус гладких мышц и тонус сосудов. В многочисленных исследованиях, касающихся терапии ГАМП, априори предполагается, что М-холинолитики вообще не оказывают воздействия на тонус сосудов МП, хотя, если исходить из современных представлений о регуляции ВНС, такое предположение оказывается ошибочным. В отношении парасимпатической ветви ВНС справедливыми будут следующие моменты. В соответствии с НФМ (НФМ. В.В.Данилов и соавт., 2010) клиническая симптоматика ГАМП обусловлена не просто повышенной чувствительностью М-холинорецепторов к медиатору ацетилхолину, в большей степени она объясняется предганглионарной денервацией, возникающей на уровне поясничного утолщения спинного мозга [6, 7]. В соответствии с законом Кеннона–Розенблюта поражение вставочного парасимпатического нейрона приводит к активации органного нейрона, а следовательно, и к его гиперактивности. В итоге передача импульса на уровне органа происходит при условии повышенной чувствительности к медиатору ацетилхолину, формируется ответ большей интенсивности, чем в норме. Но, кроме этого, при условии потери петли обратной связи через поясничное утолщение спинного мозга наблюдается повышенная афферентация со стороны МП, формируется гиперсенсорность, а как результат – поллакиурия и императивные позывы. Этот патогенетический механизм был ранее описан в работах, и на основе НФМ предложены варианты фармакологической коррекции синдрома ГАМП (В.В.Данилов и соавт., 2010, 2011, 2012). С позиции клинической фармакологии механизмы действия адренергического и холинергического медиаторов, как правило, являются противоположно направленными. Конечно, это не строгий закон, но, если, например, адренергический медиатор обладает стимулирующим действием, то холинергический – тормозящим. Вместе с этим симпатико-парасимпатический антагонизм является в действительности крайне важным для осуществления регуляции. Как известно, мышечная стенка сосудов брюшно-тазовых органов, обладая симпатической иннервацией, при активации нейрона, управляющего ее тонусом, становится не в состоянии адекватно обеспечивать кровообращение в зоне своей ответственности. Это приводит к нарушению питания органа и оказывает влияние на его функцию. Параллельно существующая предганглионарная денервация парасимпатической ветви ВНС приводит к нарушению позыва, в итоге еще больше уменьшая функциональную емкость. Назначение М-холинолитика приводит к увеличению емкости, но при этом, как было указано ранее, в ряде случаев возникает весьма неприятный эффект формирования болевого синдрома с локализацией в области МП. Поиск объяснения этого феномена в литературе, посвященной вопросам вегетативной регуляции, приводит к работе И.Хауликэ. Феномен объясняется тем, что парасимпатическая ветвь ВНС также участвует в регуляции тонуса сосудов МП, приводя к расширению просвета сосудов. Закономерно, что блокада парасимпатического регулятора приводит дополнительно к спазму сосуда, что в итоге усугубляет органную ишемию. На рис. 2 и 3 показаны схемы одновременного воздействия парасимпатической ветви как на детрузор, так и на сосуды МП. Учитывая, что влияние на сосуды со стороны парасимпатической ветви менее выражено по сравнению с симпатической ее частью, то практически при активации симпатоадреналовой системы вазоспазм скрывается за более выраженным влиянием активации a1-адренорецепторов. Поэтому основа эффекта М-холинолитиков при коррекции ГАМП принимается как подавление гиперактивности, а любые сосудистые эффекты остаются «за кадром». Но поскольку мускариновые рецепторы блокируются временно, с отменой холинолитика пропадает клинический эффект. В действительности регуляции кровообращения при монотерапии антимускариновыми ЛС не происходит, и патологический механизм активации симпатической ветви остается за скобками внимания и воздействия. Появление тупых болей над лоном при назначении М-холинолитиков, относящихся к типу третичных аминов, можно отнести к фармакологической особенности этой группы ЛС. Важно то, что принципиально никакая уроселективность не может быть достигнута, поскольку М-холинорецепторы находятся не только в МП, но обязательно и в других органах. Именно поэтому побочные эффекты этой группы ЛС оказываются в числе основных причин отмены назначения. Это обстоятельство наталкивает на мысль, что болевой синдром, возникающий спустя некоторое время после назначения ЛС, например через 1 или 2–3 нед, по нашему мнению, может быть обусловлен центральным механизмом действия М-холинолитиков. Как известно, третичные амины, являясь жирорастворимыми веществами, могут проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от четвертичных водорастворимых препаратов. Этот интересный факт позволяет представить механизм действия М-холинолитиков более основательно, с учетом возможных эффектов, связанных с влиянием на сегментарные и надсегментарные управляющие структуры, расположенные в ЦНС. В настоящее время уделяется много внимания гиперактивности детрузора вследствие активности парасимпатической ветви ВНС и мало – вопросам сосудистой регуляции со стороны той же ветви. Внимательное наблюдение за клинической симптоматикой позволяет сделать вполне обоснованное предположение о том, что именно «центральность» механизма действия М-холинолитика и лежит в основе формирования болевого синдрома. Именно так можно объяснить более частые проявления такого нежелательного эффекта у третичных аминов в сравнении с четвертичными. Разумеется, система нейротрансмиссии достаточно сложна, и точек контроля МП как сегментарного, так и надсегментарного уровня может быть несколько, но в любом случае при длительном назначении М-холинолитика следует учитывать влияние препаратов этой группы ЛС на сосудистый тонус. Кроме того, более привлекательным выглядит назначение препарата с меньшей вероятностью возникновения побочных эффектов, в том числе и болевого синдрома. Заключение Троспия хлорид, как представитель четвертичных аминов, при длительном назначении антимускариновой терапии является более перспективным и безопасным, чем известные варианты третичных аминов. Меньшее влияние на сосуды органов малого таза через сегментарные отделы регуляции вследствие более выраженного периферического эффекта приводит к менее частому проявлению такого нежелательного эффекта, как болевой синдром над лоном. И наоборот, препараты из группы третичных аминов ввиду проникновения через гематоэнцефалический барьер оказывают большее влияние на тонус сосудов, чем можно объяснить формирование частого болевого синдрома.

About the authors

V V Danilov

Email: vadim_danilov@list.ru

S A Luchinsky

V V Danilov

I Yu Volnych

V V Danilov

References

Supplementary files