Endometriosis therapy features (clinical lecture)

Abstract

The following article focuses on endometriosis pathogenesis features as well as on treatment of its clinical manifestations. Endometriosis is defined as the presence of functional endometrial tissue outside the uterus, causing diverse progressive symptoms such as infertility, pelvic pain, and dysmenorrhea.Тhe etiopathogenesis and treatment of endometriosis still remains unknown. Тhe disease can be effectively cured by definitive surgery. However, prolonged medical therapy may be needed in most of the cases since conservative surgery is usually performed especially in young women.

Full Text

Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эндометриозе, некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клинических, морфофункциональных, иммунологических, биохимических, генетических вариантов этого заболевания продолжают оставаться предметом научных исследований. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, поражая 17–80% женщин репродуктивного периода. Аденомиоз выявляется в гистологических препаратах у 30% женщин, подвергшихся тотальной гистерэктомии. Частота наружного эндометриоза предположительно составляет 7–10% в общей популяции, достигает 50% у женщин с бесплодием и 80% – с тазовыми болями [1]. Эндометриоз – дисгормональное иммунозависимое и генетически детерминированное заболевание, характеризующееся присутствием эктопического эндометрия с признаками клеточной активности и его разрастанием. Этиопатогенез Этиология эндометриоза окончательно не установлена и до настоящего времени остается предметом дискуссий. Выделяют основные теории происхождения эндометриоидных гетеротопий, однако триггерный фактор данных процессов остается неизвестным. Согласно имплантационной теории перенос эндометрия возникает из полости матки через маточные трубы в брюшную полость во время менструации. Показано, что существует вероятность миграции эндометрия при хирургических вмешательствах на матке и диссеминации эндометриальных клеток гематогенным или лимфогенным путем. Возможно, имплантации и выживанию эндометриоидных имплантов способствуют молекулярно-генетические дефекты самой ткани эндометрия и/или иммунологические нарушения, которые приводят к неспособности иммунокомпетентных клеток, содержащихся в перитонеальной жидкости, элиминировать клетки эндометрия. Метапластическая теория основана на процессе метаплазии мезотелия брюшины и плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия канальцев почек и ряда других тканей в ткань, подобную эндометрию. Дизонтогенетическая теория предполагает развитие эндометриоидной ткани из аномально расположенных зачатков Мюллерова канала при нарушениях эмбриогенеза. На успешное развитие эндометриоидных гетеротопий, несомненно, оказывают влияние дисгормональные процессы, нарушения иммунного баланса, генетическая предрасположенность и неблагоприятные условия внешней среды. Клиническими исследованиями показано участие половых гормонов в патогенетических механизмах развития эндометриоза [2]. В эндометриоидной ткани происходит значительное накопление эстрадиола вследствие повышения его образования и снижения процессов инактивации. Показано нарушение соотношений изоформ эстрогеновых рецепторов (ERa, ERb) и рецепторов прогестерона А и B (ПРА, ПРВ) в эндометриоидной гетеротопии. В очагах эндометриоза установлено снижение уровня экспрессии ERa и повышение экспрессии ERb. Поскольку ПРА в основном действуют как ингибиторы ПРВ, возможно, ключевое значение имеет изменение соотношения их экспрессии (ПРB/ПРA). У больных эндометриозом в перитонеальной жидкости выявляются увеличение уровня цитокинов, хемокинов, факторов роста, простагландинов, металлопротеиназ, изменение активности В-клеток и повышение уровня аутоиммунных антител. Таким образом, воспалительные и иммунные реакции, процессы ангиогенеза и апоптоза в эндометриоидной ткани включаются в патологический механизм, приводящий к усилению локальной продукции эстрогенов и пролиферации клеток, что, в свою очередь, повышает концентрацию провоспалительных медиаторов. Недавние исследования выявили повышение маркеров оксидативного стресса в эктопическом эндометрии [3]. Учитывая патогенетические особенности возникновения гетеротопий, в настоящее время все большее число авторов относят эндометриоз к разряду хронических системных воспалительных заболеваний. Принимая во внимание большую частоту и тяжесть клинического течения наследственных форм эндометриоза, предполагают существование генетической предрасположенности к экспрессии ряда транскрипционных факторов, включая рецепторы эстрогенов, что играет важную роль в патогенезе заболевания. Схожесть процессов молекулярно-генетических нарушений, гормональной и иммунной диcрегуляции при эндометриозе и опухолевых трансформациях вызывает у клиницистов определенную онкологическую настороженность [4]. Показано, что у женщин с эндометриозом риск развития рака яичников на 37% выше, чем в популяции [5]. Кроме того, эндометриоз коррелирует с повышением частоты опухолей эндокринной системы (SIR, standardized incidence ratio, – стандартизованное отношение заболеваемости 1,36, 95% доверительный интервал – ДИ 1,15–1,61), неходжкинской лимфомы (SIR 1,24, 95% ДИ 1,02–1,49) и опухолей головного мозга (SIR 1,22, 95% ДИ 1,04–1,41). По своим гистопатологическим характеристикам рак, связанный с эндометриозом, в 40–55% случаев является эндометриоидным, в 20–40% – светлоклеточным, серозные и муцинозные подтипы рака выявляются реже – менее 10% [6]. Способность эндометриоидной ткани к инфильтративному росту с проникновением в окружающую ткань и ее последующей деструкцией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительнотканной капсулы, тенденция к метастазированию сближают эндометриоз с опухолевым процессом. Вероятно, эндометриоз и рак имеют общие провоцирующие их развитие механизмы или факторы, включая генетическую предрасположенность, иммунную и ангиогенную дисрегуляцию, а также воздействие токсинов окружающей среды. Классификация В зависимости от локализации эндометриоидных гетеротопий выделяют генитальный эндометриоз (аденомиоз, наружный эндометриоз) и экстрагенитальный эндометриоз. Аденомиоз подразделяется на диффузную и узловую формы. Учитывая степень тяжести патологического процесса, выделяют стадии (I–IV) диффузной формы аденомиоза, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза (В.И.Кулаков, Л.В.Адамян, 1998) [7]. Согласно классификации Американского общества фертильности оценку поражения брюшины, яичников, облитерации позадиматочного пространства, спаечного процесса в области яичников проводят в баллах. Степень тяжести заболевания оценивают по сумме набранных баллов. Гистологическая классификация предполагает существование трех морфоклинических форм заболевания: • эндометриоидных имплантов на поверхности брюшины малого таза и яичников (перитонеальный эндометриоз); • кист яичников, выстланных слизистой эндометрия (эндометриомы); • солидных образований сложной структуры, включающих наряду с эндометриоидной тканью жировую и мышечно-фиброзную ткани (ректовагинальные эндометриоидные узлы). Общими гистопатологическими характеристиками этих образований являются присутствие эндометриальных стромальных и эпителиальных клеток, персистирующие геморрагии внутри очага и признаки воспаления. Выявленные нарушения могут возникать отдельно или в комбинации и коррелировать с повышением риска бесплодия или хронической тазовой боли. Проявления Клиническая картина при разных формах эндометриоза имеет свои особенности. При наличии аденомиоза возникают нарушения менструального цикла, включающие гиперполименорею и межменструальные кровяные выделения. Систематическая кровопотеря нередко приводит к выраженной анемизации пациентки и нарушению трудоспособности. У больных эндометриозом матки возможно появление тазовых болей, усиливающихся в перименструальные дни. Контактные кровяные выделения характерны для эндометриоза шейки матки. При наличии наружного генитального эндометриоза пациентки, как правило, предъявляют жалобы на постоянные тазовые боли и боли при половом акте, усиливающиеся накануне и во время менструации. В ряде случаев могут возникать дизурические явления. Характерным симптомом эндометриоза считают бесплодие. Выявлено, что у женщин с эндометриозом частота наступления беременности снижена до 2–10% в месяц, у здоровых женщин она достигает 15–20% [8]. Полагают, что основными причинами возникающего во время эндометриоза бесплодия являются повреждения анатомии органов тазового дна, нарушение овуляции и имплантации, эндокринные и иммунные расстройства. Экстрагенитальные формы эндометриоза могут проявляться кровохарканьем, спаечной болезнью брюшной полости, кровяными выделениями из пупка, мочевого пузыря и прямой кишки, особенно в перименструальный период. Диагностика Диагностика эндометриоза основывается на оценке жалоб, бимануального исследования, анамнестических данных, результатах ультразвукового исследования малого таза. При показаниях проводят магнитно-резонансную и спиральную компьютерную томографию. По мнению ряда авторов, в настоящее время применение гистеросальпингографии для диагностики аденомиоза становится менее актуальным. При подозрениях на эндометриоз шейки матки проводят кольпоскопию и гистероцервикоскопию. Разработана гистероскопическая классификация степени распространенности аденомиоза (В.Г.Бреусенко и соавт., 1997), однако ряд исследователей полагают, что эффективность гистероскопической диагностики внутреннего эндометриоза является спорной. Лапароскопия остается лидером в диагностике наружного генитального эндометриоза и зачастую переходит в лечебно-диагностическую манипуляцию. При подозрении на экстрагенитальные формы эндометриоза проводят гастро-, колоно-, цистоскопию. Дифференциальную диагностику разных форм эндометриоза производят с опухолями яичников, тубоовариальными образованиями, миомой матки, злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастазами хорионкарциномы. При наличии маточных кровотечений показано проведение гистероскопии с гистологическим исследованием соскоба. Возможности терапии Эффективность и преимущество хирургического лечения эндометриоза на сегодняшний день не вызывает сомнений. Показано, что назначение длительного курса гормонотерапии при изначально тяжелых формах эндометриоза без последующего хирургического лечения неэффективно. «Золотым стандартом» лечения больных эндометриозом является лапароскопия [9]. В репродуктивном возрасте основной целью терапии считается восстановление репродуктивной функции, в пре- и постменопаузе – коррекция жалоб путем радикального удаления патологической ткани. Однако хирургическое лечение не всегда целесообразно или приемлемо для больной. В случае невозможности оперативного лечения, а также для профилактики рецидивов в послеоперационном периоде возможно назначение медикаментозной терапии, включающей нестероидные противовоспалительные препараты, гормональные и антигормональные препараты. Рассматривается вопрос применения ингибиторов ароматазы, прогестагенов нового поколения и антиоксидантов [10]. Как правило, курс лечения составляет 6–9 мес, поэтому актуален индивидуальный подход к назначению препаратов с учетом возможных побочных действий. Широко применяются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, эффективность которых основана на блокаде гонадотропной секреции гипофиза. Учитывая возможное появление побочных действий при приеме препаратов этого класса, включающих вегетососудистые расстройства и снижение минеральной плотности костной ткани, рекомендовано назначение add-back-терапии [2]. Производные андрогенов (гестринон) и антигонадотропины (даназол) блокируют синтез гонадотропинов и вызывают атрофические изменения эндометрия, среди побочных эффектов отмечаются возникновение андрогензависимой дерматопатии, гиперлипидемии, гипертензии и увеличение массы тела. Механизм действия аналогов прогестерона (дидрогестерон) основан на торможении пролиферации эндометрия и децидуализации, рекомендован прием препаратов этой группы с 5 по 25-й день менструального цикла или в непрерывном режиме. Эффективность действия синтетических гестагенов (норэтистерон) обусловлена торможением пролиферации, децидуализацией и атрофией эндометрия, среди побочных действий выделяют увеличение массы тела, гиперлипидемию, отеки. Прием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в непрерывном режиме тормозит пролиферацию эндометрия и блокирует овуляторный пик гонадотропинов, нежелательные явления включают возникновение гиперкоагуляции и задержку жидкости. Множество схем и методик лечения больных эндометриозом при бесплодии, в том числе на этапе подготовки к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), вызывают дискуссии [11]. В настоящее время, опираясь на результаты многочисленных клинических исследований с учетом доказательной медицины, разработаны рекомендации по лечению эндометриоза при бесплодии [9], согласно которым супрессия функции яичника в качестве монотерапии для улучшения фертильности при минимальном или среднетяжелом эндометриозе неэффективна (Ia). Супрессия функции яичника перед проведением ВРТ с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (Ia) или непрерывного режима приема средств комбинированной оральной контрацепции за 3–4 мес (IIa) до проведения экстракорпорального оплодотворения повышает частоту наступления клинической беременности. Супрессия функции яичника после проведения хирургического вмешательства по поводу эндометриоза с последующей выжидательной терапией не имеет позитивного влияния на частоту наступления беременности (Ia). Проведение индукции овуляции и внутриматочной инсеминации при минимальной и легкой формах эндометриоза увеличивает частоту наступления беременности (Ib). Применение методов ВРТ эффективно у больных эндометриозом и является методом выбора при наличии трубного, мужского факторов бесплодия, а также при возрасте пациентки старше 35 лет (III). Показано, что лапароскопическая аблация эндометриоидных инфильтратов вместе с адгезиолизисом – эффективный метод лечения бесплодия при I–II стадии эндометриоза (Ia). Эффективность хирургического лечения среднетяжелых и тяжелых форм эндометриоза с целью улучшения фертильности неизвестна (III). Лапароскопическая эксцизия при наличии яичниковых эндометриом предпочтительнее дренирования и коагуляции (Ia). Установлено, что до проведения экстракорпорального оплодотворения предпочтительно хирургическое иссечение овариальных эндометриом диаметром более 3–4 см (III). Учитывая высокую частоту и степень тяжести маточных кровотечений у пациенток с аденомиозом, приводящих к формированию латентного недостатка железа или развитию железодефицитной анемии, показано проведение антианемической терапии. Одним из современных антианемических средств является препарат Актиферрин®, который содержит комбинацию сульфата железа (железо II) и D-, L-серина. a-Аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению в системный кровоток, что приводит к восстановлению нормального содержания железа в организме, а также позволяет уменьшить дозу железа, обеспечивая лучшую переносимость препарата. Препарат Актиферрин® выпускается в виде капель для приема внутрь, капсул и сиропа. Режим дозирования для взрослых: по 1 капсуле 1–2 раза в сутки под контролем уровней гемоглобина и сывороточного железа. Таким образом, проблема лечения больных эндометриозом является сложной и до конца не решенной. Не вызывает сомнения, что непрерывные исследования механизмов патогенеза, иммунологических и генетических основ заболевания, разработка новых методик хирургического лечения, схем коррекции клинических проявлений эндометриоза и оптимизация профилактических мероприятий улучшат эффективность терапии и повысят качество жизни пациенток.