Pregravidal preparation for women with hyperhomocysteinemia

Full Text

Гомоцистеин (ГЦ) – это аминокислота, которая не поступает в организм человека с пищей, а является продуктом превращения метионина, содержащегося в мясных и молочных продуктах. ГЦ входит в число восьми незаменимых аминокислот, необходимых организму человека для синтеза белка. ГЦ постоянно образуется, но его избыток может обратно превратиться в метионин. Метаболизм ГЦ происходит внутри клеток при участии нескольких ферментов (метилентетрагидрофолатредуктазы – МТГФР, метионинсинтазы, метилтрансферазы, цистатионсинтазы и др.) и их кофакторов – витаминов В1, В6, В12, фолиевой кислоты [1, 2]. Пути метаболизма ГЦ представлены на рис. 1. При нарушениях метаболизма ГЦ происходит его накопление сначала в самой клетке, затем ГЦ выходит во внеклеточное пространство, а далее попадает в просвет кровеносных сосудов, что приводит к состоянию гипергомоцистеинемии (ГГЦ). Причины для возникновения ГГЦ могут быть врожденные и приобретенные. В 1962 г. был открыт синдром гомоцистеинурии, связанный с дефицитом фермента цистатион-синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформация костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболий. K.McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями ГЦ в крови и обнаружил связь ГГЦ с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Результаты многочисленных исследований позволили установить, что наличие гомоцистеинемии повышает риск развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий и может в ряде случаев являться прогностическим маркером летального исхода. Умеренное повышение уровня ГЦ в плазме крови приводит к раннему развитию окклюзивных заболеваний сосудов, нервно-психических заболеваний, а также осложнений беременности, возникновению дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий у плода и новорожденного [3–6]. Врожденная ГГЦ Врожденная ГГЦ может возникать вследствие генного полиморфизма, приводящего к повреждению и других ферментов, которые участвуют в метаболизме ГЦ: МТГФР, метионинсинтазы и нарушенной активности метионинсинтазы из-за генетических нарушений метаболизма витамина В12. Наиболее частый ферментный дефект, связанный с умеренным повышением общего ГЦ плазмы, – это точечная мутация в кодирующем регионе гена фермента МТГФР. В европейской популяции 10–13% населения являются гомозиготами, а 20–40% – гетерозиготами по этой мутации, и при снижении фолатов в пище у них умеренно повышается уровень общего ГЦ плазмы. Степень выраженности ГГЦ при гетерозиготном состоянии варьирует, так как фенотипическое проявление данной мутации зависит от многих факторов [1–3]. Приобретенная ГГЦ Приобретенная ГГЦ, по данным литературы, может возникнуть при ряде хронических заболеваний (эндокринные заболевания, опухоли, ревматоидный артрит, псориаз, болезни желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, нарушение функции почек и др.), вследствие неправильного питания (повышенное потребление мясных, молочных и других богатых метионином продуктов, высокое потребление кофе, недостаток фолатов и витаминов группы В), вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем), при низкой физической активности, стрессе, на фоне приема определенных лекарственных препаратов (цитостатиков, противосудорожных средств, гормональных контрацептивов и др.). Возможны комбинации нескольких причин ГГЦ, наследственных и приобретенных факторов у одной и той же больной [2, 3]. Нормальным уровнем ГЦ в крови считают 8–10 мкг/л, о тенденции к ГГЦ говорят при наличии 10–15мкг/л, состояние при уровне ГЦ более 15 мкг/л расценивают как ГГЦ, причем выделяют 3 степени ее тяжести: легкая – 15–30 мкг/л; умеренная (средней тяжести) – 30–50 мкг/л и тяжелая – при уровне ГЦ более 50 мкг/л [1]. Последствия ГГЦ: • повреждение эндотелия; • активация агрегации тромбоцитов; • увеличение прокоагулянтной активности; • возникновение тромбозов; • оксидативный стресс и связанные с ним атеросклероз, умственная отсталость при синдроме Дауна; • нарушение обмена оксида азота; • нарушение процессов метилирования, лежащих в основе тератогенеза и канцерогенеза. Высокие концентрации ГЦ в крови приводят к повреждению эндотелия сосудов, что отражается на состоянии системы гемостаза. На фоне ГГЦ происходит угнетение синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты (протеин С и протеин S), которые, в свою очередь, не оказывают прессорного воздействия на активность факторов V и VIII. Активации свертываемости крови способствует также снижение активности антитромбина III и гепарина, в результате чего происходит повышение активности тромбина. Возникающие изменения в плазменном звене гемостаза сопровождаются также повышением агрегации тромбоцитов, так как происходит активация реакций арахидонового каскада из-за повышения чувствительности тромбоцитов к аденозиндифосфату (АДФ) в результате угнетения экто-АДФ-азы и к тромбину вследствие ускорения мобилизации арахидоната из липидов мембраны, а повышенная адгезивность за счет увеличения на эндотелии фактора Виллибрандта. При этом существуют также сведения о том, что в крови возрастает антигенность к активатору ингибитора плазмина-1 (В.С.Ефимов, А.К.Цакалоф) [1, 2, 7]. Возникающие при ГГЦ снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора, окиси азота, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток предрасполагают к эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе многих патологических состояний [3]. Акушерская патология На фоне ГГЦ у беременных женщин развивающиеся расстройства микроциркуляции и микротромбообразование способствуют нарушению маточно-плацентарного кровообращения и развитию таких разнообразных акушерских патологий [1, 7], как: • пороки развития у плода (дефект спинномозговой трубки, пороки сердца, нижних конечностей и др.); • невынашивание беременности; • плацентарная недостаточность; • хроническая гипоксия плода; • гипотрофия плода; • преждевременная отслойка плаценты; • гестоз. Установлено, что даже умеренное повышение уровня ГЦ в плазме крови до и в начале беременности может способствовать возникновению дефектов нервной трубки, дефектов сердечной перегородки, ротолицевых расщелин, косолапости [1, 5, 6]. У здоровых женщин уровень ГЦ в крови снижается в конце I триместра беременности, что способствует нормальному фетоплацентарному кровотоку. Если же, начиная с ранних сроков беременности, у пациентки имеется ГГЦ, возникают нарушения плацентации, что приводит к невынашиванию беременности [4, 8]. Генерализованная микроангиопатия в дальнейшем обусловливает развитие плацентарной недостаточности и гестоза (преэклампсии), сопровождающейся хронической гипоксией, гипотрофией плода [9–11]. Cостояние ГГЦ c тромбированием сосудов плаценты может привести к преждевременной отслойке плаценты во II–III триместрах беременности или в начале родов [12]. В многочисленных исследованиях, проведенных за последние 20 лет, доказано, что повышенный уровень ГЦ в крови снижается при назначении пациентам фолиевой кислоты и витаминов группы В [7, 13]. В Кохрановском руководстве (2010 г.) приводятся данные 4 исследований с участием 6425 женщин (J.Lumley, L.Watson, M.Watson, C.Bower). Результаты исследований продемонстрировали, что добавки фолатов в период до зачатия и после него снижали частоту дефектов нервной трубки у плодов (относительный риск 0,28, доверительный интервал 0,13–0,58) и значительно не увеличивали частоту выкидышей, внематочной беременности или мертворождений, хотя несколько повышали частоту многоплодной беременности [14]. Собственное исследование Целью исследования было определение эффективности мероприятий по прегравидарной подготовке на течение беременности и родов у женщин с ГГЦ. Материалы и методы Критерием включения в исследование явилось выявление у пациенток, планирующих беременность, ГГЦ. Уровень ГЦ в плазме крови определяли методикой жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией по методике L.Smolin, J.Shneider (1988 г.) в модификации В.С.Ефимова (2001 г.) [1]. Обследованные образцы крови подвергали химической обработке, в процессе которой происходило отделение ГЦ от белка. Полученный раствор, содержащий ГЦ, подвергали хроматографии. Концентрацию ГЦ определяли с помощью компьютерной программы по величине площади пика с использованием калибровочного графика. Нормальным считали уровень ГЦ 8–10 мкг/л. При наличии повышенной концентрации ГЦ проводили обследование на наличие мутации в гене фермента МТГФР (C677T), для чего вначале выделяли ДНК из периферической крови (методом B.Lindblom, G.Holmlund, 1988). Концентрацию ДНК определяли спектрофотометрически, после чего проводили полимеразную цепную реакцию, продукты которой анализировали электрофорезом в 3% агарозном геле с использованием стандартного трис-ацетатного буфера (T.Maniatis и соавт., 1982; Л.И.Патрушев и соавт., 1993) [1]. Под наблюдением находились 136 пациенток. В 1-ю группу были включены 30 женщин с ГГЦ на фоне мутации МТГФР, во 2-ю – 71 пациентка с ГГЦ без наличия данной мутации. Также в исследование были включены 35 женщин с нормальным уровнем ГЦ в плазме крови (контрольная группа). Помимо исследования на уровень ГЦ и мутацию МТГФР, всем пациенткам было проведено всестороннее клинико-лабораторное и инструментальное обследование, в процессе выполнения которого выявлены возможные факторы риска для ГГЦ (см. таблицу). При выявлении ГГЦ у пациенток, планирующих в ближайшие месяцы беременность, назначали коррегирующую терапию – фолиевую кислоту 3 мг/сут, а также поливитаминный комплекс Витрум Пренатал Форте по 1 таблетке в сутки, содержащий более высокие дозы витаминов группы В по сравнению с другими поливитаминными препаратами (В1 – 3мг, В2 – 3,4 мг, В6 – 10 мг, В12 – 12 мкг, фолиевая кислота – 800 мкг). Дозу фолиевой кислоты назначали, используя данные литературы [5, 7–9, 13]. Результаты и их обсуждение При обследовании женщин с ГГЦ были выявлены следующие факторы риска: анемия, прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), заболевания ЖКТ, недостаток в пище фолатов, высокое потребление кофе (более 2 чашек в день), курение (см. таблицу). Как видно из таблицы, все факторы риска для развития ГГЦ встречались достоверно чаще у пациенток 1 и 2-й групп, имеющих повышенный уровень ГЦ в плазме крови, по сравнению с пациентками контрольной группы, у которых уровень ГЦ был в пределах нормы, причем частота встречаемости факторов риска во 2-й группе пациенток, не имеющих мутации фермента МТГФР, была выше, чем в 1-й группе пациенток (с наличием данной мутации). Примерно 2/3 пациенток 2-й группы имели одновременно от 2 до 4 разных факторов риска ГГЦ. При беседе пациенткам было рекомендовано отказаться от курения, ограничить прием кофе, обогатить свой рацион продуктами, содержащими фолаты, прекратить прием оральных контрацептивов, обследоваться и лечиться по поводу анемии и заболеваний ЖКТ. Кроме того, с целью коррекции уровня ГЦ в крови женщинам, планирующим беременность, назначали фолиевую кислоту по 1 мг (1 таблетка) 3 раза в день и Витрум Пренатал Форте по 1 таблетке 1 раз в день в течение 3 мес. Одновременно при выявлении в процессе обследования изменений в гемостазиограмме, обусловленных активацией системы гемостаза, проводилась и коррекция данных нарушений. Так, при обнаружении гиперкоагуляции пациенткам назначали низкомолекулярный гепарин фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1 раз в день курсом на 10 дней с последующим обследованием состояния системы гемостаза, а при наличии признаков изменений в стенках вен (варикозной болезни) – флеботонизирующий препарат Флебодиа 600, содержащий диосмин, по 1 таблетке утром в течение 1 мес. Контроль за проводимой терапией проводили ежемесячно. Заслуживает внимания тот факт, что уровень ГЦ прогрессивно снижался в процессе лечения (рис. 2). Как показали наши исследования, значительное уменьшение средней концентрации ГЦ в плазме крови отмечалось уже через 1 мес от начала лечения. Так, если до лечения 40% наших пациенток имели легкую ГГЦ, а 60% умеренную, то уже через 1 мес умеренная ГГЦ имела место всего у 15% женщин, легкая – 55%, а у 30% уровень ГЦ в крови стал нормальным. Через 2 мес от начала лечения умеренная ГГЦ сохранялась у 3,3% пациенток, легкая – 21,7%; а нормальный уровень ГЦ зарегистрирован у 75% обследованных женщин. Через 3 мес от начала лечения умеренная ГГЦ отмечалась у 2,3% пациенток, легкая – 12,2% обследованных и нормальный уровень ГЦ – 85,5% женщин. Снижение уровня ГЦ в плазме крови более быстро происходило у пациенток, не имеющих мутации фермента МТГФР, чем у имеющих данную мутацию (рис. 3). Особенно быстро снижался уровень ГЦ у пациенток, не имеющих мутации фермента МТГФР в 1-й месяц лечения: от среднего уровня 25,0±1,1 мкг/л до 10,2±0,8 мкг/л (фактически до нормальных значений), тогда как у пациенток, имеющих мутацию фермента МТГФР, средние уровни ГЦ снизились от 33,5±1,2 мкг/л только до 25,1±1,3 мкг/л, что соответствует легкой ГГЦ. Учитывая более медленное снижение уровня ГЦ в плазме крови у пациенток с врожденной ГГЦ, курс прегравидарной подготовки у них должен быть более длительным – не менее 3 мес с контролем уровня ГЦ и состояния системы гемостаза в динамике. Таким образом, прегравидарная подготовка при ГГЦ должна обязательно включать определение исходного уровня ГЦ в плазме крови с последующей его коррекцией. Доза фолиевой кислоты в сутки для снижения повышенной концентрации ГЦ составляет 3–5 мг. При выявлении гиперкоагуляции или активации внутрисосудистого свертывания пациенткам также назначают коррекцию гемостаза (низкомолекулярные гепарины, дезагреганты, флеботоники). Следует отметить, что, помимо традиционно применяющихся монопрепаратов фолиевой кислоты, для комплексной профилактики ГГЦ хорошо себя зарекомендовал лекарственный витаминно-минеральный комплекс Витрум Пренатал Форте, который содержит 13 витаминов, в том числе фолиевую кислоту и витамины группы В в оптимальных дозировках, а также 10 микроэлементов, многие из которых участвуют в процессах свертывания крови. Витрум Пренатал Форте рекомендуется применять как в период преконцепции, так и на протяжении всей беременности постоянно и без перерывов. Уже более 10 лет данный витаминно-минеральный комплекс успешно применяется в акушерской практике, обладает гипоаллергенностью, что особенно важно в период беременности. Благодаря проведению адекватной прегравидарной подготовки у большинства пациенток удается нормализовать уровень ГЦ в крови и снизить риск акушерских осложнений при возникновении беременности.

About the authors

L A Ozolinya

Email: ozolinya@yandex.ru

A Z Kashezheva

References

Supplementary files