Omega-3 polyunsaturated fatty acids and active folates: the prospects of integrated use for pregnancy's nutritional support and malformations prevention (literature review)


Cite item

Full Text

Abstract

The active folates and omega-3 polyunsaturated fatty acids (omega-3 PUFAs) effects are often considered separately. At the same time, a pharmacodynamic interaction exists between those essential micronutrients in order to support the full development of the pregnancy and the fetus. Various synergistic interactions of omega-3 fatty acids and folates analysis results, as well as those of fundamental and clinical studies are presented in this paper. The prospects for the combined active folate and omega-3 fatty acids drugs use in pregnancy’s nutritional support and malformations prevention are indicated also.

Full Text

Дефицит активных фолатов в плазме крови приводит к патологиям беременности и порокам развития. Особенно ярко эффекты дефицита фолатов проявляются в группах риска (генетические обусловленные нарушения обмена фолатов, беременность на фоне ревматоидного артрита, пиелонефрита, бронхиальной астмы и др.). Пониженные уровни фолатов в сыворотке крови обусловлены чаще всего недостаточным потреблением фолатсодержащих продуктов, недостаточно полным всасыванием фолатов в кишечнике, воздействием фолатвыводящих лекарств. Дефицит фолатов нарушает биосинтез S-аденозилметионина, необходимого для метилирования ДНК растущих клеток. В результате дефицит фолатов приводит к нарушению процессов роста и развития клеток и формированию дефектов эмбриона (в частности, врожденных пороков сердца, дефектов нервной трубки – ДНТ, дефектов формирования неба, так называемой «волчьей пасти», «заячьей губы» и др.) [1–3]. Для компенсации фолиевого дефицита чаще всего используется неактивная синтетическая фолиевая кислота, которая должна сначала преобразоваться в активные фолаты. С приемом фолиевой кислоты связан так называемый фолиевый парадокс: избыточное потребление синтетической фолиевой кислоты в составе высокодозных препаратов (более 1000 мкг в 1 таблетке) подавляет физиологический метаболизм фолатов и тормозит превращение фолиевой кислоты в биологически активные производные – тетрагидрофолаты (ТГФ) [4]. Иначе говоря, прием избыточного количества синтетической фолиевой кислоты, направленный на компенсацию дефицита активных фолатов, как раз и будет приводить к дефициту активных фолатов, ведь фолиевая кислота ингибирует внутриклеточный транспорт фолатов и их последующие биотрансформации [5]. В отличие от неактивной фолиевой кислоты избыток активных фолатов не тормозит метаболизм фолатов. Поэтому активные фолаты не имеют побочных эффектов, характерных для избыточного потребления фолиевой кислоты. Эффекты приема активных фолатов проявляются независимо от наличия у пациентки генетических дефектов или вариантов полиморфизмов в генах фолатного метаболизма. Защитное действие активных фолатов не блокируется фармацевтическими препаратами, тормозящими метаболизм обычной фолиевой кислоты. Более того, активные фолаты характеризуются выраженным антитератогенным эффектом и в значительной степени нейтрализуют негативные эффекты ретиноидов, окислов азота, вальпроевой кислоты и метотрексата на растущий эмбрион. Кроме того, именно активные фолаты, а не синтетическая фолиевая кислота накапливаются в организме плода [6]. В целом прием активных форм фолатов принципиально важен для адекватной нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития. Как показали проведенные ранее систематические анализы, фолаты ярче проявляют свои защитные биологические эффекты в контексте других эссенциальных микронутриентов. Так, в совокупности с другими витаминами группы В и омега-3 ПНЖК фолаты способствуют профилактике пороков развития плода [5, 7, 8]. Кроме того, фолаты, другие витамины (В2, А, С, D) и определенные микроэлементы (цинк, хром и магний) и омега-3 ПНЖК имеют принципиальное значение для профилактики избыточной массы тела новорожденных [9]. В совокупности с другими витаминами группы В (прежде всего витамины В1, В2, В6 и В12) фолаты проявляют существенные гепатопротекторные свойства витаминов и в преконцепции, и при беременности [2]. Данные доказательной медицины показывают необходимость адекватного содержания омега-3 ПНЖК в рационе будущих матерей. Основным воздействием омега-3 ПНЖК является замедление процессов биотрансформации провоспалительной арахидоновой кислоты (АРК), что приобретает особое значение для нормального течения беременности. В частности, докозагексаеновая омега-3 ПНЖК обладает рядом свойств, благоприятных не только для сердечно-сосудистой системы, но и существенных для нормального внутриутробного и перинатального развития (и прежде всего развития мозга плода). Омега-3 ПНЖК повышают нейропсихический потенциал женщины во время беременности и в период лактации; способствуют оптимальному внутриутробному развитию мозга и зрения; стимулируют когнитивное развитие в период раннего детства [12]. Молекулярно-физиологические механизмы действия активных фолатов Фолатный метаболизм играет важную роль прежде всего в эпигенетических процессах, т.е. в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата – SAM (S-аденозилметионин), который метилирует так называемые CpG-последовательности в ДНК с участием ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии разных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию пороков развития плода. Анализ реактома человека показывает (т.е. совокупности всех биохимических процессов в организме в норме и патологии), что биотрансформации неактивной фолиевой кислоты в активные фолаты осуществляются рядом ферментов (рис. 1), среди которых особо следует отметить дигидрофолатредуктазу – ДГФР (ген DHFR) и метилентетрагидрофолатредуктазу (ген MTHFR). Нарушения активности этих генов и соответствующих белков будут приводить к дефициту активных фолатов внутри клетки. Например, 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) активно передается от матери к плоду через плаценту посредством плацентарного фолатрецептора – ПФР (ген PFR); см. рис. 1. Нарушение активности ПФР, этого плацентарного транспортера фолатов, под воздействием алкоголя является одним из механизмов фетотоксичного и тератоксичного воздействия этанола [16]. Вовлеченный в синтез активных фолатов фермент ДГФР (см. рис. 1) необходим для развития сердца и крупных кровеносных сосудов плода [17]. Снижение активности гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы – МТГФР (ген MTHFR) в эксперименте посредством введения в клетки специальных фрагментов ДНК, которые тормозят экспрессию гена MTHFR, приводило к появлению ДНТ у эмбрионов (см. рис. 1). При делециях гена дотации 5-МТГФ способствовали снижению числа случаев ДНТ при сниженной активности фермента [18]. Активные фолаты и омега-3 ПНЖК характеризуются выраженным защитным действием против тератогенных веществ. Например, метотрексат и аминоптерин являются синтетическими антагонистами фолатов, которые ингибируют фермент ДГФР, тем самым существенно тормозя синтез активных фолатов, и приводят к широкому кругу пороков развития, таких как гидроцефалия, микрофтальмия, расщелина губы и неба, микрогнатия, дисплазия позвоночника, гемимелия, синдактилия, эктродактилия, задержка развития/укорочение переднезадней оси и пороки сердца [19]. Омега-3 ПНЖК предотвращают вызываемое метотрексатом повреждение слизистой оболочки кишечника за счет снижения воспаления [20]. Фолиновая кислота предотвращает вызываемые ретиноидами черепно-лицевые аномалии [21]; активные фолаты снижают токсичность метотрексата [22]. Частота вызываемых вальпроатами ДНТ была снижена с 49 до 12% при совместном подкожном введении вальпроатов с фолиновой кислотой [23]. Омега-3 ПНЖК снижают вызываемые вальпроатами гепатотоксичность, оксидативный стресс и воспаление [24], что указывает на синергидное действие активных фолатов с омега-3 ПНЖК, направленное против ряда тератогенов. 5-МТГФ и другие активные формы фолатов помимо участия в процессах роста клеток через метилирование ДНК оказывают существенное воздействие на жизнедеятельность клеток посредством изменения экспрессии генов клеточного метаболизма углеводов, регуляции клеточного цикла, биосинтеза аминокислот и нуклеотидов для ДНК/РНК, созревания белков, апоптоза и репарации ДНК [25]. Поддержание баланса между всеми этими процессами необходимо для нормофизиологического протекания беременности и профилактики пороков развития. Активные фолаты способствуют снижению риска преждевременных родов. В исследовании когорты из 313 беременных, наблюдавшихся не позднее чем с 16-й недели гестации, были проанализированы образцы крови на 5-MТГФ и 5-формилТГФ (5-ФТГФ). Мультипараметрический анализ с поправками на этническую принадлежность, курение до беременности, образование и ожирение показал, что увеличение в сыворотке крови общего уровня фолатов и сывороточных концентраций 5-МТГФ было связано со значительным снижением риска спонтанных преждевременных родов (p<0,05) [26]. Активные фолаты, а не синтетическая фолиевая кислота, накапливаются в организме плода. Уровни общих фолатов кислоты, ТГФ, 5-МТГФ, формилТГФ, 5,10-метенилТГФ и фолиевой кислоты были измерены в плазме крови 87 женщин после родов и в пуповинной крови (29 образцов), принимавших фолиевую кислоту 400 мкг/сут вплоть до момента родов. В плазме крови беременных, получавших фолиевую кислоту (n=25), отмечено достоверное повышение общих фолатов (p=0,041), 5-МТГФ (p=0,049), формилТГФ (p<0,001) по сравнению с теми, кто не получал (n=61). Было найдено, что сама фолиевая кислота, принимаемая во время беременности, не накапливается в организме плода (в отличие от активных фолатов 5-МТГФ и ТГФ, которые накапливаются у плода) [27]. Использование активного фолата 5-МТГФ более эффективно для предотвращения снижения уровней фолатов в период лактации, чем синтетическая фолиевая кислота. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании группы беременных (n=72) во время беременности все участницы получали фолиевую кислоту (1000 мкг/сут) в составе ванилилминдальной кислоты (ВМК) для нутрициальной поддержки беременности. После родов группа женщин была рандомизирована либо на получение 5-МТГФ (416 мкг/сут), либо фолиевой кислоты (400 мкг/сут) до 16-й недели лактации. На момент окончания исследования средние уровни фолатов в эритроцитах при приеме 5-МТГФ составили 2178 нмоль/л (95% доверительный интервал – ДИ: 1854–2559 нмоль/л), что достоверно выше, чем при приеме фолиевой кислоты (1967 нмоль/л; 95% ДИ 1628–2377 нмоль/л; р<0,05) [28]. Молекулярно-физиологические механизмы цитопротекторного воздействия омега-3 ПНЖК и их производных во время беременности И омега-3 ПНЖК, и активные фолаты необходимы для роста клеток. В то время как роль фолатов в клеточном росте связана в основном с необходимостью метилирования ДНК постоянно делящихся клеток, омега-3 ПНЖК и их производные могут оказывать более специфическое воздействие на торможение апоптоза, рост и дифференциацию клеток посредством разрешения воспаления и синтеза нейропротектинов. Эссенциальные нутриенты омега-3 ПНЖК используются в акушерстве сравнительно недавно. ПНЖК ряда омега-3 включают a-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК). Среди продуктов питания наиболее высокие уровни a-линоленовой ПНЖК найдены в льняном масле, а ЭПК и ДГК – в жире холодноводных рыб. Омега-3 ПНЖК и их производные отличаются выраженным противовоспалительным и цитопротекторным (прежде всего нейропротекторным) эффектами. Противовоспалительный эффект омега-3 ПНЖК важен для поддержки беременности на фоне аллергических заболеваний (бронхиальная астма, аллергический ринит) и воспалительных заболеваний (плацентит, ревматоидный артрит и др.). Противовоспалительный эффект омега-3 с уменьшением активности липоксигеназы (и, следовательно, снижением синтеза провоспалительных лейкотриенов) и также через синтезируемые из омега-3 ПНЖК противовоспалительные резолвины. Синтезируемые из омега-3 ПНЖК резолвины обладают высокой биологической активностью и воздействуют на так называемое «разрешение воспаления» (от англ. resolution of inflammation) – т.е. процесс физиологического окончания воспаления [29]. Резолвины производятся при ингибировании циклооксигеназы-2, способствуют снижению активности провоспалительных лимфоцитов и снижению их цитокинеза к очагам воспаления. Цитопротекторный эффект омега-3 ПНЖК (в большей степени ДГК) важен для защиты центральной нервной системы (ЦНС) плода и клеток сетчатки глаза. Диетарная поддержка препаратами ДГК в эксперименте способствует улучшению когнитивных функций и увеличивает уровни нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе [33]. Нейропротектины синтезируются именно из ДГК, омега-3 ПНЖК, имеющей принципиальное значение для развития и функции растущего мозга плода. Области головного мозга различаются в содержании ДГК, с наиболее высокими уровнями в лобной коре и обонятельной луковице [34]. Обеспеченность ДГК во время беременности влияет на уровни экспрессии белков, связывающих жирные кислоты (БСЖК) в плаценте. В исследовании здоровых беременных (n=136) участницы получали 500 мг/сут ДГК во 2-й половине беременности. Уровни мРНК транспортных белков FATP-1 и FATP-4 в плаценте были прямо пропорциональны уровням ДГК и в плазме матери, и в фосфолипидах клеток плаценты (рис. 2) [39]. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 181 новорожденный получал одну из 4 питательных смесей сразу после рождения в течение 12 мес: 0, 0,32, 0,64 и 0,96% ДГК. Показатели когнитивного развития были выше у детей, получавших формулу с ненулевым содержанием ДГК (104 и 98 баллов; р=0,02). Таким образом, пищевые добавки с ДГК в течение первого года жизни способствуют повышению когнитивного развития в 18-месячном возрасте [40]. Особое значение имеет прием омега-3 ПНЖК во время беременности для профилактики рождения детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), зачастую сопровождающимся органическими повреждениями мозга (кисты, особенно в лобных долях). Прием омега-3 ПНЖК во II и III триместрах может приводить к ликвидации уже сформированных кист в разных отделах мозга к моменту родов [41]. Потребление ДГК связано с изменениями в функциональной активности нейронных сетей коры головного мозга, вовлеченных в поддержку процесса внимания [42]. В исследовании 132 детей 7–12 лет с СДВГ показан значительный положительный эффект лечения омега-3 ПНЖК (ДГК) в соответствии с оценкой родителями и учителями основных симптомов СДВГ, невнимательности, гиперактивности/импульсивности [43]. Важно отметить, что обеспеченность витаминами группы В, особенно фолатами и пиридоксином, также имеет важное значение для профилактики аутизма и СДВГ [5]. По данным Всемирной организации здравоохранения, низкая масса тела при рождении является важнейшей причиной смертности в раннем возрасте. Крупномасштабное исследование 12 373 беременных показало, что низкие концентрации омега-3 ПНЖК в плазме крови были связаны с более низкой массой тела новорожденных (отношение шансов 1:4) [44]. Омега-3 ПНЖК способствуют предотвращению преждевременных родов. Анализ данных когорты 182 беременных показал, что увеличение уровня ПНЖК в плазме крови на каждый 1% соответствовало увеличению срока вынашивания на 1,5 дня [45]. Другая работа, включившая анализ данных для 341 новорожденного, показала, что новорожденные с более высокими уровнями ДГК в плазме крови пуповины имели более длительные сроки гестации, чем новорожденные с более низкими концентрациями омега-3 [46]. Таким образом, как активные фолаты и другие витамины группы В (В12, В6, В2), так и омега-3 ПНЖК оказывают существенное воздействие на процессы выживания клеток и характеризуются другими физиологическими свойствами, которые важны для поддержания физиологического протекания беременности. Имеющиеся данные показывают, что между активными фолатами, витаминами группы В и омега 3 ПНЖК существует определенный фармакодинамический синергизм. Фундаментальные и клинические исследования, указывающие на существование синергизма между активными фолатами и омега-3 ПНЖК Соотношение между активными фолатами и омега-3 ПНЖК двунаправленно. Иначе говоря, дефицит активных фолатов негативно влияет на метаболизм ПНЖК. И наоборот, недостаточность омега-3 ПНЖК приводит к нарушениям метаболизма фолатов. Дефицит активных фолатов изменяет метаболизм ПНЖК и тем самым способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений [47]. Следует отметить, что определенные факторы диеты могут одновременно влиять на метаболизм фолатов и омега-3 ПНЖК. Например, диетарный метионин стимулирует метаболизм омега-6 ПНЖК. В эксперименте диета, богатая метионином, не только способствовала увеличению уровней гомоцистеина (что соответствует нарушению фолатного метаболизма), но и приводила к росту уровней провоспалительной омега-6 ПНЖК АРК в фосфолипидах печени [48]. Поэтому негативные последствия богатой метионином диеты могут быть существенно нивелированы при приеме омега-3 ПНЖК. Молекулярные эффекты воздействия фолатов на биологическую активность омега-3 ПНЖК могут включать воздействие фолатов на экспрессию генов биосинтеза, метаболизма углеводов, регуляции клеточного цикла и апоптоза. Кроме того, развивающаяся на фоне дефицита активных фолатов гипергомоцистеинемия вызывает гиперметилирование промотора гена D6-десатуразы (Fads2) и снижает уровень экспрессии этого гена, вовлеченного в метаболизм омега-3 ПНЖК [49]. Следует также отметить, что синтетическая фолиевая кислота, которая не является эндогенным фолатом, в действительности снижает уровни ДГК в плазме (р<0,05) [50]. По данным экспериментальных и клинических исследований, недостаточность омега-3 ПНЖК приводит к нарушениям метаболизма фолатов. В эксперименте омега-3 ПНЖК способствуют снижению уровня гомоцистеина и восстанавливают уровни метилирования ДНК [50]. Омега-3 ПНЖК включаются в состав фосфолипидов. Как известно из молекулярной биологии, фосфолипиды являются промежуточными сигнальными молекулами в многочисленных внутриклеточных каскадах передачи сигнала (G-белокзависимые каскады, протеинкиназа, С-зависимые каскады). Эти сигнальные каскады участвуют в регулировании экспрессии многочисленных генов, в том числе генов, кодирующих белки, и транспорта, и метаболизма жирных кислот, с одной стороны, и роста и дифференциации клеток, метаболизма фолатов – с другой [52]. И активные фолаты, и омега-3 ПНЖК оказывают воздействие на процессы роста и дифференциации клеток плаценты и плода. Важным молекулярно-физиологическим механизмом, влияющим на рост и дифференциацию клеток и одновременно включающим активные фолаты и омега-3 ПНЖК, является синтез фосфолипидов – фосфатидилэтаноламиновых, фосфатидилсериновых, фосфатидилхолиновых и др. Напомним, что активные фолаты необходимы для синтеза фосфатидилэтаноламиновых, фосфатидилсериновых и фосфатидилхолиновых частей фосфолипидов (см. рис. 1) [53], в то время как жирнокислотная часть фосфолипидов синтезируется из омега-3 ПНЖК. Образно говоря, для построения особых сигнальных фосфолипидов в мембране необходимы два вида «стройматериалов»: омега-3 ПНЖК (из которых синтезируется липидная часть фосфолипида) и активные фолаты (которые необходимы для синтеза фосфатной части фосфолипида). Пренатальный статус беременной по ДГК влияет на оценку неврологического статуса детей в возрасте 4–5 лет. В исследовании [54] группа здоровых беременных начиная с 20-й недели беременности и до родов была рандомизирована на прием (1) 500 мг/сут ДГК + 150 мг/сут ЭПК; (2) 400 мкг/сут 5-МТГФ; (3) ПНЖК+5-МТГФ или (4) плацебо. Затем в возрасте 5 лет все дети прошли неврологическую оценку по шкале Хемпеля [55], включающую оценки тонкой моторики, двигательной функции, осанки и мышечного тонуса, рефлексов и визуально-моторного поведения с последующим расчетом баллов неврологической оценки оптимальности развития. В подгруппе детей со значениями баллов, соответствующих оптимальному развитию в возрасте 5 лет, уровни ДГК и ДГК-фосфолипидов в эритроцитах пуповины на момент родов были достоверно выше (см. таблицу). Другой пример: совместное назначение активных фолатов и омега-3 ПНЖК во время беременности способствует улучшению когнитивного развития детей в возрасте 6–7 лет. В многоцентровом исследовании беременные были рандомизированы на 4 группы и получали (1) 500 мг/сут ДГК + 150 мг/сут ЭПК, (2) 400 мкг/сут 5-МТГФ, (3) ДГК+5-МТГФ или (4) плацебо начиная с 20-й недели беременности до родов. Оценка когнитивной функции детей проводилась по тесту K-ABC, предназначенному для детей 2,5–12,5 года. Результаты теста показали, что дети, чьи матери имели более высокий процент ДГК в эритроцитах при родах, имели достоверно более высокие показатели по шкале K-ABC (лучшие 50% результатов). Кроме того, более высокое отношение АРК:ДГК в фосфолипидах эритроцитов матери при родах было связано со сниженным показателем когнитивного развития [56]. Омега-3 ПНЖК могут регулировать экспрессию генов посредством непосредственной активации факторов транскрипции: рецепторов – активаторов пролиферации пероксисом (гены группы PPAR) [52] и других факторов транскрипции (PXR, CAR, LXR, FXR, RARG, RREB1, ретиноидных рецепторов RXRA и др.) [51]. В исследовании популяционной когорты (n=3875) определенные варианты гена фактора транскрипции PPARG были ассоциированы с повышенными уровнями гомоцистеина в плазме крови [60]. И наоборот, посредством PPAR-белков активные фолаты могут влиять на эффекты омега-3 ПНЖК – нарушения фолатного метаболизма приводят к снижению уровней фактора транскрипции PPARA [61]. Таким образом, при повышенном уровне гомоцистеина у беременной следует не только восполнять дефицит активных фолатов, но и омега-3 ПНЖК. С практической точки зрения, важно отметить, что добавление в диету ДГК и активных фолатов оказывает позитивное влияние на выживание клеток плаценты. Рацион здоровых беременных (n=55) был дополнен омега-3 ПНЖК и/или 5-МТГФ; были исследованы показатели роста клеток (ядерный антиген клеточной пролиферации, PCNA) и апоптоза (p53, цитокератин-18) [62]. В группах, получавших омега-3 ПНЖК и/или 5-МТГФ, были отмечены достоверно более высокие уровни активных фолатов плазмы матери по сравнению с плацебо. Внутриядерный антиген пролиферации клеток (proliferation cell nuclear antigen, PCNA) является маркером роста и размножения клеток. Более активный рост клеток плаценты соответствует пролонгированию беременности до нормального срока. В работе [62] образцы плацентарной ткани были получены в течение 15 мин после родов, что минимизировало метаболические изменения в тканях. Уровень PCNA в клетках плаценты при употреблении беременными добавок омега-3 + 5-МТГФ был достоверно выше на 66% (p<0,05), чем в группе плацебо (рис. 3), в то время как уровни маркеров апоптоза p53 и цитокератина 18 оставались неизменными. В целом полученные данные позволяют предположить, что именно сочетание омега-3 ПНЖК с активным фолатом 5-МГТФ оказывает максимальное воздействие на процессы роста клеток плаценты [62]. Заключение Дефициты макро- и микронутриентов во время беременности, особенно в ранние сроки, связаны с развитием плацентита, гипотрофии плода, увеличением риска врожденных аномалий ЦНС и органов зрения. Потребность организма в фолатах во время беременности увеличивается, поскольку фолаты в комплексе с другими витаминами группы В принципиально важны для роста и развития плода. Эссенциальные омега-3 ПНЖК повышают нейропсихический потенциал самой женщины во время беременности и в период лактации, предотвращая послеродовую депрессию, способствуют оптимальному развитию мозга не только внутриутробно, но на многие годы вперед (в период детства и отрочества). В настоящей работе показано, что между фолатами и омега-3 ПНЖК существуют яркие неразрывные синергидные взаимодействия. Ставшее «модным» в последнее время увлечение каким-то отдельным микронутриентом (будь то только йод или только фолиевая кислота, или только омега-3 ПНЖК и т.д.) является именно модой. Действительность, установленная в результате анализа реактома человека, фундаментальных и клинических исследований, гораздо более многогранна. С одной стороны, биологические эффекты активных фолатов осуществляются посредством синтезируемого из фолатов S-аденозилметионина, участвующего в реакциях метилирования ДНК при участии рибофлавина (витамин В2), никотинамида (витамин РР), пиридоксина (витамин В6) и цианокобаламина (витамин В12). Фолаты непосредственно воздействуют на экспрессию генов метаболизма углеводов, регуляции клеточного цикла и апоптоза. Развивающиеся на фоне дефицита активных фолатов нарушения метилирования ДНК будут нарушать экспрессию генов, кодирующих ферменты метаболизма омега-3 ПНЖК. С другой стороны, противовоспалительные, антиапоптотические и нейропротективные эффекты омега-3 ПНЖК обусловлены их производными – резолвинами и нейропротектинами. Омега-3 ПНЖК и их производные включаются в состав фосфолипидов, которые действуют как промежуточные сигнальные молекулы и также взаимодействуют с разными факторами транскрипции. Эти взаимодействия оказывают непосредственное влияние на экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм фолатов и гомоцистеина. В Российской Федерации зарегистрирован пока единственный ВМК для беременных, содержащий одновременно активные фолаты, ДГК и ЭПК, и витамины, обслуживающие фолатный цикл, – препарат Фемибион. При назначении Фемибиона беременной осуществляется одновременная нутриентная коррекция (1) активными фолатами (метафолином), (2) комплексом витаминов В2, В6, В12, РР (обслуживающих фолатный цикл) и (3) нейропротекторной пропорцией омега-3 ПНЖК (ДГК>>>ЭПК). Фармакологический дизайн Фемибиона учитывает не только многочисленные данные фундаментальных и клинических исследований об «упущенных» жизненно важных микронутриентах (метафолин, ДГК), но и данные реактома человека, указывающие на потенцирование противовоспалительного, антитератогенного, нейротрофического и нейропротекторного действия этих микронутриентов. Эти микронутриенты оказывают положительное воздействие на мозг и формирующийся иммунитет плода, а также на противовоспалительный ответ и нейротрофический ресурс ЦНС матери.
×

References

  1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Авдеева Н.В., Спиричев В.Б. Применение витаминов и микроэлементов у беременных в разных странах. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011; 10 (5): 62–71.
  2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лисицына Е.Ю. Гепатопротекторные свойства витаминов в преконцепции и при беременности. Земский врач. 2011; 4: 23–8.
  3. Greenberg J.A. Folic Acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention. Rev Obstet Gynecol 2011; 4 (2): 52–9.
  4. Dary O. Nutritional interpretation of folic acid interventions. Nutr Rev 2009; 67 (4): 235.
  5. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. МЦНМО, 2012.
  6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. Фундаментальные исследования, доказательная медицина и перспективы использования активных фолатов в акушерстве и гинекологии. Фарматека. 2013; 3: 14–24.
  7. Серов В.Н., Торшин И.Ю., Громова О.А. Потриместровый подход к назначению витаминно - минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать – плацента – плод. Гинекология. 2010; 6: 24–34.
  8. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? Рос. мед. журн. «Акушерство и гинекология». 2012; 21: 1122–7.
  9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Нутрициальный подход к профилактике избыточной массы тела новорожденных. Гинекология. 2010; 5: 56–64.
  10. Simopoulos A.P. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233 (6): 674–88.
  11. Lesi C, Zoni L, Zanna D. Lipids in enteral nutrition: does an optimal ratio between omega-6 and omega-3 exist? Minerva Gastroenterol Dietol 1997; 43 (4): 169–73.
  12. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и когнитивное развитие детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2011; 1: 66–72.
  13. Peet M. Eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia and depression: rationale and preliminary double - blind clinical trial results. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003; 69 (6): 477–85.
  14. Applebaum J. Homocysteine levels in newly admitted schizophrenic patients. J Psychiat Res 2004; 38 (4): 413–6.
  15. Lorgeril de M. Dietary prevention of post - angioplasty restenosis. From illusion and disillusion to pragmatism. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2003;13 (6): 345–8.
  16. Henderson G.I. Maternal - to - fetal transfer of 5-methyltetrahydrofolate by the perfused human placental cotyledon: evidence for a concentrative role by placental folate receptors in fetal folate delivery. J Lab Clin Med 1995; 126 (2): 184–203.
  17. Sun S, Gui Y. Dihydrofolate reductase is required for the development of heart and outflow tract in zebrafish. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2011; 43 (12): 957–69.
  18. Hansen D.K, Barbee S.A. Antisense modulation of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase expression produces neural tube defects in mouse embryos. Reprod Toxicol 2001; 15 (1): 21–9.
  19. Lee M.S. Disruption of the folate pathway in zebrafish causes developmental defects. BMC Dev Biol 2012; 12: 12.
  20. Koppelmann T. Reversal of severe methotrexate - induced intestinal damage using enteral n-3 fatty acids. Br J Nutr 2013; 109 (1): 89.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies