Sravnitel'noe kontroliruemoe randomizirovannoe issledovanie otsenki effektivnosti dvukhetapnogo lecheniya bakterial'nogo vaginoza

Full Text

Бактериальный вагиноз (БВ) – это самое распространенное нарушение экосистемы влагалища у женщин репродуктивного возраста, при котором нормальная микрофлора влагалища, представленная преимущественно лактобациллами, замещается высокими концентрациями другой, преимущественно анаэробной микрофлоры. Термин БВ начали применять около 30 лет назад, и сначала считалось, что это достаточно безобидное состояние, характеризующееся избыточным ростом анаэробных микроорганизмов, который можно легко подавить антимикробными препаратами. Однако исследования последних лет показали, что БВ – это заболевание, которое может вызывать серьезные нарушения репродуктивного здоровья женщины: цервицит [1], повышенный риск инфицирования Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorhoeae, вирусом герпеса 2-го типа и ВИЧ [2–5], воспалительные заболевания органов малого таза [6–9], целый ряд осложнений беременности (ранние [10] и поздние выкидыши [11–13], преждевременные роды [12, 14, 15], амниониты и хориоамниониты [16]) – и для которого характерны высокие показатели рецидивирования. Таким образом, адекватная диагностика и терапия БВ необходимы не только для того, чтобы избавить женщину от беспокоящих ее симптомов, но также для того, чтобы снизить риск осложнений, связанных с этим заболеванием, включая осложнения беременности. Рекомендации и исследования Согласно международным рекомендациям, в лечении БВ используют метронидазол и клиндамицин – препараты, подавляющие развитие анаэробных микроорганизмов [17, 18]. Однако лечение БВ до сих пор остается трудной задачей, так как даже применение метронидазола не всегда способствует элиминации анаэробных бактерий и нормализации клинической картины заболевания. Именно поэтому проводятся исследования, целью которых является поиск эффективных схем терапии БВ. Наиболее физиологичными по регулирующему влиянию на микрофлору и механизму терапевтической активности справедливо считаются препараты живых бактерий физиологического микробиоценоза влагалища, свободные от побочного действия химических препаратов. В настоящее время уже накоплен большой мировой опыт применения пробиотиков для нормализации собственной лактофлоры после применения антибактериальных препаратов. Поскольку попытки восстановить микробиоценоз влагалища с помощью разных штаммов лактобацилл (при их пероральном или местном применении) предпринимаются давно и слишком часто безуспешно, большой интерес представляют результаты исследования, проведенного в августе 2012 г. в Норвегии [26]. Пациенткам была предложена расширенная схема антибиотикотерапии с последующим применением препаратов, содержащих лактобациллы. За результатами лечения наблюдали в течение 2 лет. В рамках исследования капсулы с лактобациллами применялись как вагинально, так и per os. При интравагинальном введении лактобацилл у 17 из 43 наблюдаемых женщин эти микроорганизмы колонизировали влагалище. При приеме лактобацилл внутрь ни у одной женщины они не были выявлены в отделяемом влагалища. Последние стандарты CDC не рекомендуют пероральное применение препаратов, содержащих лактобациллы, ввиду их неэффективности [27]. С целью успешного лечения БВ необходимы выявление и устранение причины развития этого состояния, поиск новых современных препаратов для элиминации анаэробных бактерий, создание препаратов местного воздействия, восстанавливающих нормальный физиологический микробиоценоз влагалища. Эффективной терапия БВ может быть признана, если пациентка не имеет жалоб и нет рецидива в последующем. Собственное исследование Целью нашего исследования явилась оценка клинической и микробиологической эффективности и безопасности двухэтапного лечения БВ с применением пробиотика Гинофлор Э. В исследовании LACTABEST принимали участие три центра: ФГУ «Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, г. Москва; ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России, г. Москва; ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта» СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург. В данной статье приводятся результаты, полученные в нашем учреждении. Материалы и методы Всего были обследованы и пролечены 116 женщин. В нашем институте в исследование вошли 60 небеременных женщин в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст – 30 лет, с установленным по критериям Amsel диагнозом БВ. Проводилось исследование эффективности и безопасности схем терапии БВ с применением препарата Гинофлор Э для восстановления вагинальной микрофлоры. Препарат Гинофлор Э (производство Швейцария) – таблетки вагинальные: эубиотик + эстроген. Одна таблетка содержит следующие активные вещества: лиофилизат Lactobacillus acidophilus 50,00 мг (не менее 100 млн жизнеспособных бактерий), эстриол 0,03 мг и вспомогательные вещества – лактозы моногидрат и др. Исследование проводилось в 2 этапа. На I этапе пациентки получали противоинфекционную терапию. На II этапе после применения антисептиков все женщины (60 человек) были разделены на 2 подгруппы: 28 женщин получали Гинофлор Э таблетки вагинальные 1 раз в день 6 дней и 32 женщины не получали восстановительной терапии. Рандомизация проходила на основании рандомизационного списка, разработанного сотрудниками медицинского отдела ООО «Инвар». Клиническим материалом для исследования служило отделяемое влагалища, полученное в зеркалах с боковых сводов влагалища. Использовались микроскопические методы исследования с оценкой микробиоценоза влагалища, определением количества полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения светового микроскопа, отношения лейкоцитов к клеткам вагинального эпителия, наличия или отсутствия лактобацилл, наличия ключевых клеток. Кроме того, применяли молекулярно-биологическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (тест Фемофлор, производитель – компания «ДНК-технология», Москва) с выявлением лактобацилл, большого количества факультативных и облигатных анаэробов, а также ПЦР в режиме реального времени для идентификации лактобацилл. Клиническая и микробиологическая оценка эффективности препарата I этапа исследования проводилась сразу после лечения в сравнении с клиническими и микробиологическими признаками до начала лечения. Клиническая оценка эффективности препарата II этапа исследования (Гинофлор Э) проводилась после его завершения на 1–2-е сутки (13–14-й день от начала исследования) в сравнении с клиническими и микробиологическими признаками до этапа восстановления микрофлоры и в сравнении с группой, не получавшей восстановительной терапии. Оценивались как жалобы пациенток на дискомфорт в области влагалища, зуд, жжение, наличие выделений из влагалища, так и объективные клинические симптомы БВ, а также лабораторные показатели (количество лейкоцитов и ключевых клеток в отделяемом влагалища, качественный и количественный состав влагалищной микрофлоры, наличие лактобацилл). Безопасность и переносимость препарата оценивались на основании регистрации побочных эффектов, связанных с его применением. Все 60 женщин обратились с жалобами на выделения из половых путей. Согласно критериям Amsel, всем женщинам был установлен диагноз БВ. При физикальном осмотре у всех женщин имели место патологические выделения из влагалища. У всех женщин отмечен положительный аминный тест (появление запаха аммиака при соединении 1 капли выделений, помещенных на стекло, и 1 капли 10% раствора КОН), рН влагалищных выделений – более 4,5. При микроскопическом исследовании вагинальных выделений выявлены единичные лейкоциты (1–3–5 в поле зрения светового микроскопа), наличие ключевых клеток, отсутствие или значительное уменьшение количества лактобацилл. До лечения все пациентки предъявляли жалобы на выделения из влагалища. В 1-й группе 50% пациенток жаловались на обильные, 46,43% – на умеренные, и 3,57% – на скудные выделения из влагалища. Во 2-й группе жалобы на обильные, умеренные и скудные выделения из влагалища были, соответственно, у 43,75, 46,88 и 9,38% женщин. Результаты исследования и обсуждение После I этапа лечения число женщин, предъявляющих жалобы на выделения из влагалища, значительно уменьшилось. Известно, что при БВ отсутствует местная воспалительная реакция вагинального эпителия (если он не сопровождается трихомониазом или кандидозом) [19]. Поэтому количество лейкоцитов в поле зрения микроскопа незначительно. Во всех группах пациенток до лечения антисептическими препаратами количество лейкоцитов было незначительным (до 5–10 в поле зрения светового микроскопа). После лечения количество лейкоцитов существенно не изменилось во всех группах. Более объективный критерий оценки эффективности терапии БВ – это наличие или отсутствие ключевых клеток в вагинальном отделяемом. У всех женщин до лечения были выявлены ключевые клетки в отделяемом влагалища. После лечения в 1 и 2-й группе у 100% женщин ключевые клетки не были обнаружены. Очень важный показатель эффективности терапии БВ – наличие или отсутствие лактобацилл в отделяемом влагалища [21–24]. До лечения БВ у большинства женщин отсутствовали лактобациллы. После I этапа лечения у всех женщин в отделяемом влагалища они были выявлены. К сожалению, такое состояние микробиоценоза влагалища, когда лактобациллы преобладают в сравнении с другими микроорганизмами и при микроскопическом исследовании отделяемого влагалища покрывают сплошь все поля зрения, не наблюдалось ни у одной женщины после проведенной терапии антисептическими средствами. Поэтому важно было провести II этап лечения, направленный на восстановление нормального микробиоценоза влагалища. Причем важно было понять, какие лактобациллы присутствуют во влагалище женщин при БВ до и после лечения [25]. Поскольку известно, что Lactobacillus iners может присутствовать как при физиологическом микробиоценозе влагалища, так и при дисбиозах, в том числе и при БВ, микроскопическое исследование отделяемого влагалища не всегда говорит о нормализации микрофлоры даже при выявлении лактобацилл без их идентификации [20]. На рис. 1 представлена частота выявления лактобацилл по данным ПЦР в режиме реального времени в вагинальном отделяемом женщин с БВ в количестве более чем 108 ГЭ/мл. Как видно из данных, приведенных на рис. 1, при БВ преобладает L. iners (85%). Другие виды лактобацилл также могут присутствовать в составе вагинального биотопа при БВ, но у меньшего числа женщин. Поэтому микроскопическое исследование отделяемого влагалища, проведенное до и после лечения БВ, не позволяющее определить конкретный вид лактобацилл, не всегда может дать представление о микробиоценозе влагалища. Важным критерием, позволяющим оценить эффективность терапии БВ, является появление лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, а это, в первую очередь, Lactobacillus crispatus. Мы оценили частоту выявления лактобацилл до назначения Гинофлора Э, сразу после проведенного лечения и через 1 мес после окончания терапии. При этом проводилось сравнение с группой женщин, не получавших восстановительного лечения. Как видно из рис. 2, по данным ПЦР-исследования сразу после окончания применения местных антисептических препаратов лишь у 54–68% женщин были выявлены лактобациллы. Сразу после применения препарата Гинофлор Э лактобациллы стали выявляться у 81% женщин. В эти же сроки у 71% женщин, не получавших пробиотики, также выявлялись лактобациллы. Возможно, это было связано с действием антисептиков, а возможно, с наличием L. iners. Через 1 мес после окончания терапии у 72,6% женщин, применявших Гинофлор Э, и у 49% женщин, не использующих пробиотики, лактобациллы присутствовали в отделяемом влагалища, различие достоверно, р<0,05. Что касается видового состава лактобацилл, то, как показано на рис. 3, сразу после лечения антисептиками частота выявления L. crispatus была небольшой. Сразу после проведения терапии частота выявления этого вида лактобацилл увеличилась незначительно, а через 1 мес после окончания лечения в группе женщин, получавших Гинофлор Э, частота обнаружения L. crispatus была существенно выше, чем в группе женщин, не получавших пробиотики. Заключение Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности схем терапии БВ LACTABEST с последующей оценкой эффективности и безопасности применения препарата Гинофлор Э для восстановления вагинальной микрофлоры показало высокую эффективность и безопасность исследуемого препарата. Согласно предварительным данным, у пациенток прием Гинофлора Э привел к достоверному улучшению: спустя 1 мес после терапии Гинофлором Э число пациенток с нормальным количеством лактобацилл в отделяемом влагалища было почти в 1,5 раза выше, чем в группе, не получавшей терапии на II этапе. Препарат Гинофлор Э способствует восстановлению физиологического микробиоценоза влагалища после лечения БВ антисептическими препаратами. Терапевтическая и микробиологическая эффективность применения препарата Гинофлор Э в дозе по 1 вагинальной таблетке 6 дней составила 80,8% сразу после окончания терапии и 72,6% через 2–3 нед после окончания лечения. В контрольной группе (без применения препарата Гинофлор Э) сразу после лечения физиологический микробиоценоз влагалища отмечен в 71,4% случаев, через 1 мес после окончания лечения – только в 48,9%. Отмечено, что в группе с применением препарата Гинофлор Э раньше восстанавливаются лактобациллы, в основном L. crispatus, и их количество не уменьшается после окончания лечения. Таким образом, исследование LACTABEST подтвердило, что вагинальные таблетки Гинофлор Э, применяемые по 1 таблетке 1 раз в день 6 дней, позволяют восстановить вагинальную микрофлору, особенно L. crispatus, после лечения БВ, что является надежной защитой от рецидива данного заболевания.

About the authors

Alevtina Mikhaylovna Savicheva

Email: savitcheva@mail.ru

Kira Valentinovna Shalepo

Veronika Viktorovna Nazarova

Yuliya Nikolaevna Menukhova

References

Supplementary files