Herbal medicine in the treatment of hyperprolactinemia patients

Abstract

A comparative analysis of the Cyclodynon (Bionorica SE. Germany) and Bromocriptine (Gedeon Richter) effectiveness in 80 hyperprolactinemia patients has shown that in patients with prolactin levels up to 1000 mIU/L the Cyclodynon clinical efficacy is comparable to that of Bromocriptine, with better tolerance and no adverse effects whatsoever.

Full Text

Введение Одной из актуальных современных проблем является рост эндокринных патологий, среди которых особое место занимает нарушение секреции гормона гипофиза – пролактина. Гиперпролактинемия (ГПРЛ) чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста и приводит к нарушению менструальной и репродуктивной функций [1, 2]. Поэтому, несмотря на то что ГПРЛ является эндокринной патологией, достаточно часто пациентки с гиперсекрецией пролактина оказываются на приеме у акушера-гинеколога, и именно ему приходится решать вопросы диагностики и коррекции данного состояния. Медикаментозная терапия агонистами дофамина – основной метод терапии гиперпролактинемических состояний любого генеза. При опухолевом генезе ГПРЛ препаратом выбора является селективный дофаминомиметик каберголин [3]. В практике гинеколога 80% пациентов имеют неопухолевый генез ГПРЛ, в 50% случаев с умеренно (до 1000 мМЕ/л) повышенным уровнем пролактина [4]. Применение у таких пациенток и каберголина, и бромокриптина является высокоэффективным в отношении снижения уровня пролактина, но оба препарата имеют ряд побочных эффектов. Еще не до конца решен вопрос об их безопасности для индукции овуляции, особенно в плане отдаленных последствий на здоровье потомства [5, 6]. Поэтому поиск новых терапевтических возможностей для коррекции ГПРЛ неопухолевого генеза остается актуальной проблемой. В научной литературе имеются данные о пролактинингибирующем действии экстракта из плодов Витекса священного (Vitex аgnus castus) [7]. На фармацевтическом рынке России представлен монокомпонентный лекарственный препарат, состоящий из экстракта плодов Витекса священного, – Циклодинон, эффективность и безопасность которого имеют хорошую доказательную базу, что немаловажно для пациенток, основная цель лечения которых – наступление беременности [8]. Цель исследования – оценить эффективность и переносимость фитопрепарата Циклодинон в коррекции умеренной ГПРЛ у пациенток с нарушением менструальной и/или репродуктивной функции. Материалы и методы В данном исследовании приняли участие 80 пациенток репродуктивного возраста, которые обратились в гинекологическую клинику с жалобами на нарушение менструальной функции и/или бесплодие. При комплексном обследовании у них были установлены хроническая ановуляция и ГПРЛ. Критерии включения: 1. Пациентки репродуктивного возраста с клиническими проявлениями опсоменореи и/или бесплодием (отсутствие беременности более 1 года регулярной половой жизни без контрацепции). 2. Лабораторно подтвержденная стойкая функциональная ГПРЛ (уровень пролактина от 600 до 1000 мМЕ/л). 3. Информированное согласие пациента участвовать в исследовании. Критерии исключения: 1. ГПРЛ более 1000 мМЕ/л. 2. Опухолевый генез ГПРЛ. Основную группу составили 40 пациенток, которым для коррекции ГПРЛ был назначен Циклодинон (таблетки 40 мг лекарственного растительного сырья). Группа сравнения – 40 пациенток с ГПРЛ, которым для коррекции был назначен препарат I поколения агонистов дофамина Бромокриптин-Рихтер, алкалоид спорыньи короткого действия (таблетки по 2,5 мг). Курс лечения составил 6 мес. Оценка клинических, лабораторных данных, нежелательных явлений проводилась через 1, 3 и 6 мес терапии. В работе с больными соблюдались этические принципы, содержащиеся в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Associations Declaration of Helsinki, 1964; 2000 ред.). При обследовании пациенток проводили сбор жалоб и данных анамнеза, общий и специализированный гинекологический осмотр с заполнением специально разработанной для проведения исследования экспертной карты. Диагностическим критерием синдрома ГПРЛ было повышение уровня пролактина выше 600 мМЕ/л в сыворотке крови в раннюю (5–8-й день) фолликулиновую фазу менструального цикла (МЦ). Для исключения транзиторных форм ГПРЛ анализ повторяли двукратно, в одном МЦ с интервалом в несколько дней. В качестве материала для гормональных исследований использовалась сыворотка крови. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак с 8:00 до 10:00 с учетом МЦ женщин (на 5–8-й день спонтанного МЦ). Концентрацию уровня общего пролактина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тиреотропного гормона, свободного тироксина, общего тестостерона и дигидроэпиандростерона определяли методом ELISA при помощи лабораторной системы «Мультискан Мэйджик» с использованием реактивов фирмы DRG® (Prolactin ELISA EIA-1291). Всем пациенткам с повышенным общим уровнем пролактина для установления генеза ГПРЛ проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга. Для оценки состояния органов-мишеней проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) гениталий, молочных желез и щитовидной железы. У бесплодных пациенток оценивалось состояние маточных труб (гидроУЗИ), исключался мужской фактор инфертильности (спермограмма). Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере при помощи пакета прикладной статистики Microsoft Excel 2000 и Statistica 6.1 для Microsoft Office. Для представления данных были использованы следующие показатели: среднее значение, стандартная ошибка среднего значения. Также рассчитывались 95% доверительные интервалы анализируемых показателей (M±m). Учитывая то, что данные не подчинялись закону нормального распределения (по критерию Шапиро–Уилка), мы использовали методы непараметрической статистики. Для количественных признаков сравнительный анализ проводился с помощью критерия Манна–Уитни для двух независимых групп. Качественные признаки были представлены в виде четырехпольных таблиц, применялся критерий хи-квадрат (c2), при малой выборке c2 с поправкой Йетса на непрерывность. За статистически значимые принимались различия при величине р≤0,05. Результаты и обсуждение Возраст пациенток в группах сравнения составил от 28 до 38 лет. Средний возраст – 32,1±0,2 года. Группы были сопоставимы по возрасту, начальному уровню пролактина и клинической картине синдрома ГПРЛ (см. таблицу). Начальный средний уровень пролактина у пациенток основной группы составил 774,0±35,5 мМЕ/л. По данным меноциклограмм и фолликулогенеза, у всех 40 пациенток МЦ был ановуляторным, гипоменструальный синдром присутствовал у 21 (52,5%), бесплодие как основная причина обследования и лечения – 22 (55%), галакторея – 16 (40%). У каждой второй пациентки с галактореей МЦ был регулярный, но во II фазу цикла имела место выраженная масталгия. Пациенткам основной группы был назначен препарат Циклодинон в дозе 40 мг (1 таблетка) ежедневно утром. Начальный средний уровень пролактина у пациенток группы сравнения составил 821±66,0 мМЕ/л. Нарушения МЦ по типу опсоменореи имели место у 18 (45,0%) пациенток, у остальных цикл был регулярным, но ановуляторным. Галакторея выявлена у 18 (45,0%), жалобы на нагрубание молочных желез и масталгию во II фазу цикла предъявляли 5 (12,5%) женщин. Всем пациенткам этой группы был назначен Бромокриптин-Рихтер ежедневно по 2,5 мг/сут. Уже через 1 мес приема препаратов уровень пролактина в двух группах сравнения стал в пределах лабораторных норм у 35 (87,5%) пациенток в основной группе и у всех 40 (100%) пациенток, принимавших бромокриптин (р=0,06); см. рисунок. Жалобы на плохую переносимость препарата в виде тошноты, слабости, сонливости предъявили только пациентки группы сравнения, принимавшие бромокриптин, – 11 (27,5%); c2 =10,5, р=0,001. Через 3 мес терапии средний уровень пролактина у пациенток основной группы составил 535±48 мМЕ/л, в группе сравнения – 428 мМЕ/л (p=0,6). У 3 из 5 пациенток основной группы, у которых уровень пролактина не достиг лабораторных нормативов через 1 мес, данный показатель нормализовался. Нечувствительными к приему Циклодинона оказались 2 (5%) пациентки, у которых и через 3 мес от начала терапии уровень пролактина не снизился, а наоборот, повысился и превысил уровень 1000 мМЕ/л: пациентки были переведены на терапию препаратами каберголина. У всех пациенток, получавших бромокриптин, через 3 мес от начала терапии уровень пролактина был в пределах нормы, но 5 (12,5%) пациенток по-прежнему предъявляли жалобы на тошноту, слабость, сухость во рту, тогда как в группе женщин, принимавших Циклодинон, нежелательных явлений не зафиксировано (c2=3,4; p=0,06). На рисунке наглядно представлено, что первоначальный уровень пролактина через 6 мес терапии статистически значимо снизился в обеих группах (p<0,001), однако скорость снижения уровня пролактина была несколько выше в группе пациенток, получавших бромокриптин. Через 6 мес приема препаратов МЦ нормализовался и стал регулярным (28–31 день) и овуляторным у 35 (87,5%) пациенток основной группы, 37 (92,5%) – группы сравнения (р=0,7), галакторея исчезла у 14 (87,5%) из 16 пациенток основной группы и у всех 18 женщин из группы сравнения (p=0,4). Пациентки обеих групп отметили отсутствие мастодинии (нагрубания молочных желез); масталгия (правда, меньшей интенсивности) сохранялась только у 2 пациенток, по 1 из каждой группы (р=1,0). В таблице наглядно показано, что терапевтическая эффективность препарата Циклодинон в коррекции клинических симптомов, вызванных повышенным уровнем пролактина, статистически равноценна применению бромокриптина. На фоне лечения беременность наступила у 31 (54,3%) пациентки из 57 ее желавших: на фоне приема Циклодинона – у 11 (50,0%) из 22, бромокриптина – у 21 (60,0%) из 35 (c2=0,22; р=0,6) пациенток. Достаточно низкий показатель восстановления фертильности в обеих группах можно объяснить тем, что большинство пациенток с умеренными формами ГПРЛ имеют сочетанные причины инфертильности и повышенный уровень пролактина далеко не всегда является единственной и основной причиной инфертильности, хотя, бесспорно, это маркер общего неблагополучия в работе репродуктивной системы женщины. Таким образом, прием фитопрепарата Циклодинон в течение 6 мес позволяет нормализовать уровень пролактина у пациенток с умеренной ГПРЛ (до 1000 мМЕ/л) в 95,0% случаев. Клинические эффекты Циклодинона у пациенток с умеренно повышенным уровнем пролактина сопоставимы с эффектами бромокриптина при лучшей переносимости препарата и отсутствии нежелательных явлений.