Gestogen intrauterine hormonal contraception in women of senior reproductive age

Full Text

В настоящее время наиболее популярным в мире мето- дом предохранения от беременности являются ком- бинированные оральные контрацептивы (КОК), так, в Западной Европе этот метод используют 48,2% женщин [1]. Накопленный клинический опыт использования комбинированной контрацепции показал, что помимо высокой контрацептивной эффективности они оказывают благо- приятное влияние на здоровье женщины [2–7]: регулируют менструальный цикл, снижают объем менструальной кро- вопотери, тяжесть предменструального синдрома и дисме- нореи, других расстройств, ассоциированных с менстру- альным циклом, частоту железодефицитных анемий. Кроме того, были показаны лечебные или профилактиче- ские эффекты при эндометриозе, миоме матки, кистах яич- ников, акне и себорее. Применение КОК снижает риск воз- никновения рака яичников и эндометрия, доброкачествен- ных заболеваний молочных желез, миомы матки и эндо- метриоза, кист яичников, воспалительных заболеваний ор- ганов таза (ВЗОТ), потерю костной ткани в перименопаузе. Но, несмотря на высокую эффективность, обратимость и другие положительные свойства этого метода, ему присущи недостатки, обусловленные дозозависимыми влияниями эстрогенного компонента. Риски приема комбинированных контрацептивов (КОК, накожный пластырь, влагалищное кольцо) опосредованы изменением печеночного метабо- лизма [8] и повышением синтеза ряда белков. Особую озабо- ченность вызывает связь между приемом комбинированных контрацептивов и развитием венозных тромбозов и тром- боэмболических осложнений, причем степень активации свертывания крови не зависит от пути введения этинилэ- страдиола [9]. По данным Всемирной организации здраво- охранения, использование КОК у женщин с нарушениями в системе гемостаза повышает риск возникновения тромбоза в 2–20 раз. Женщины с ожирением (индекс массы тела более 29,9 кг/м2), использующие в качестве противозачаточного средства КОК, также подвергаются повышенному риску тромбоэмболических осложнений в сравнении с женщи- нами, не пользовавшимися КОК, хотя абсолютный риск та- кого осложнения остается низким [10]. Несмотря на то, что использование современных низкодозированных КОК меньше ассоциировано с риском инфаркта миокарда и ин- сульта по сравнению с ранее созданными высокодозирован- ными препаратами, у курящих женщин старше 35 лет не- значительно повышен риск инфаркта миокарда, а у курящих ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 15 | №6 11 либо имеющих артериальную гипертензию женщин – риск инсульта. При этом риск развития инфаркта миокарда воз- растает с увеличением количества сигарет, выкуриваемых в течение одного дня. В случае сочетания нескольких факто- ров повышенного риска, каждый из которых может суще- ственно увеличивать вероятность развития сердечно-сосу- дистых заболеваний, использование КОК может повышать совокупный риск до неприемлемого уровня [10]. Возрастные особенности и их влияние на выбор контрацепции Разумеется, большинство женщин репродуктивного возраста достаточно здоровы для того, чтобы применять КОК. Но по мере приближения к менопаузе с течением лет накап- ливаются соматические болезни, определяющие повышение риска приема комбинированной контрацепции, и сам про- цесс старения организма увеличивает риски заболеваний, ве- роятность развития которых связывают с эстрогенным ком- понентом в составе КОК. Среди коморбидных состояний, увеличивающих тромботический риск у женщин старше 35 лет, упоминаются артериальная гипертензия, мигрень, ожи- рение, диабет, системная красная волчанка, ишемическая бо- лезнь сердца, курение, хирургические вмешательства, тре- бующие иммобилизации, и персональная история венозной тромбоэмболии [11]. Другая группа противопоказаний к на- значению комбинированной контрацепции включает желч- нокаменную болезнь (без холецистэктомии), гиперлипиде- мию и заболевания печени, сопровождающиеся нарушением ее функции [8]. Следует помнить, что возраст тоже увеличи- вает тромботический риск, поэтому длительный прием КОК, не сопровождавшийся осложнениями, не служит основа- нием для исключения вероятности тромбоза/тромбоэмбо- лии. Утрата компенсаторных возможностей по мере старе- ния организма может привести к тому, что внешние стрессо- вые факторы, например, длительные перелеты, иммобилиза- ция, ранее не влиявшие на здоровье, после 35 лет окажутся потенциально опасными в совокупности с приемом комби- нированных контрацептивов. Таким образом, использование эстрогенсодержащих контрацептивов ограничивается про- тивопоказаниями и зависимыми от этинилэстрадиола по- бочными эффектами, а также иными обстоятельствами, спо- собными спровоцировать нежелательные эффекты КОК. Препараты, содержащие аналог натурального эстрадиола, ве- роятно, обладают лучшим профилем безопасности и перено- симости, но свидетельств меньшего тромботического потен- циала орального эстрадиола в составе КОК пока не получено, и до накопления достаточного количества данных противо- показания к применению КОК с эстрадиолом остаются иден- тичными с противопоказаниями, которые обозначены для КОК с этинилэстрадиолом [12]. Учитывая совпадение двух негативных тенденций – воз- растные риски и риски, связанные с ухудшением состояния здоровья, – именно для женщин старшей репродуктивной группы следует предусмотреть стратегию контрацептив- ного выбора, обеспечивающего оптимальный профиль безопасности наряду с высокой эффективностью. Беременность: шансы, риски и проблемы Несмотря на жизненный опыт и опыт предохранения от беременности, женщины старшей репродуктивной группы не отличаются от молодых женщин по соотношению же- ланных и нежеланных беременностей [13]. Например, в США в 2006 г. в разряд нежеланных попали 48% беременно- стей женщин 40 лет и старше, по сравнению с 41% в воз- растной группе 25–29 лет. Примерно 46% этих беременно- стей были прерваны с помощью искусственного аборта, причем частота аборта в группе 40-летних женщин оказа- лась сопоставимой с женщинами 20–24 лет [13, 14]. И все- таки, в отличие от более молодой популяции, незапланиро- ванная беременность у женщины, перешагнувшей 40-лет- ний рубеж, редко завершается родами. Это объясняется фи- зиологическими особенностями – частота самопроизволь- ных выкидышей в данном возрастном периоде значи- тельно повышается по сравнению с молодыми женщинами [15]. Одновременно растет риск врожденных аномалий у ребенка, что также является значимой социальной и меди- цинской проблемой. Беременность и роды у женщин старше 40 лет осложняются чаще, чем у молодых женщин. Хотя это повышение риска можно связать с увеличением распространенности в пременопаузе артериальной гипер- тензии, ожирения и диабета, крупное исследование, прове- денное в Швеции, идентифицировало возраст как незави- симый фактор риска [16, 17]. Для здоровых женщин риск осложнений беременности минимален, но тем не менее он, как и риск аборта, должен быть оценен с позиций сравнения с риском контрацепции. В целом, риски, ассо- циированные с беременностью, намного превышают риски эффективных контрацептивных методов, и осо- бенно у женщин, отягощенных соматической патологией. Следовательно, контрацепция сохраняет свою актуаль- ность и в медицинском, и в социальном плане и должна проводиться у сексуально активных женщин вплоть до окончания перименопаузы. Рассуждения о естественном снижении фертильности как об аргументе в пользу отказа от контрацепции несостоя- тельны. Вероятность наступления беременности у сексу- ально активных, не использующих контрацепцию женщин в 40–44 года составляет 30% в год, снижаясь до 10%, но не ис- чезая, в группе 45–49-летних женщин [18]. Дополнительные факторы – снижение частоты половых актов, эректильная дисфункция у партнера [19] тоже уменьшают вероятность за- чатия, но увеличивают его непредсказуемость в случае изме- нений личной жизни и появления новых партнеров. Смена жизненных обстоятельств может определить необходи- мость контрацепции, но обеспечение методом предохране- ния от беременности женщин старшей возрастной группы выполняется не всегда. Консультирование по контрацепции ориентировано, в основном, на молодую популяцию, и осо- бые требования, касающиеся подбора противозачаточного метода для женщины в пременопаузе, далеко не всегда из- вестны медицинскому персоналу. Нет ни одного контрацептивного метода, имеющего в ка- честве противопоказания исключительно возрастной фак- тор. Это относится и к гормональной контрацепции, на- значение которой в пременопаузе вызывает особые опасе- ния. Но если эти опасения отчасти оправданы для комби- нированной гормональной контрацепции, то назначение чисто прогестагенных средств в большинстве случаев не повышает риска соматических заболеваний. Прогестагенные контрацептивы Прогестагенные контрацептивы (ПК) – вид гормональной контрацепции, создание которого было продиктовано не- обходимостью исключить эстрогенный компонент как при- чину побочных эффектов и осложнений, обусловленных главным образом задержкой жидкости и повышением свер- тываемости крови, и улучшить переносимость контрацепции. Благодаря исключению эстрогенного компонента ПК имеют ряд преимуществ: отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов, лучшая переносимость, меньшее системное влия- ние на организм и возможность применения во время лакта- ции [2]. Это делает их надежной альтернативой КОК и другим эстроген-гестагенным контрацептивам. Кроме того, ПК обла- дают неконтрацептивными положительными эффектами при дисменорее, овуляторных болях, ВЗОМТ, анемии, гениталь- ном эндометриозе и других заболеваниях [2]. Оральные ПК включают мини-пили и дезогестрелсодер- жащие контрацептивные таблетки, выделенные из класса мини-пили в связи с доказанной способностью подавлять овуляцию с эффективностью, сравнимой с КОК [20]. Ос- новным механизмом действия оральных ПК считается сгу- щение цервикальной слизи [21], что не обеспечивает высо- кой степени надежности у молодых женщин, но в премено- паузе, сочетаясь с возрастным снижением фертильности, этого механизма действия оказывается достаточно для эф- фективного предохранения от беременности. По сравне- нию с молодыми женщинами, у которых индекс Перля чи- сто прогестагенных оральных контрацептивов достигает 3,1, у женщин в возрасте старше 40 лет его величина состав- ляет 0,3 [8]. Однако, как и прием всех ПК, прием оральных прогестинов часто сопровождается непредсказуемыми ма- точными кровотечениями, особенно в течение первых ме- сяцев применения. Но в случае оральных ПК легкость пре- кращения метода гораздо чаще обусловливает отказ от него, чем при использовании инъекционных, внутрима- точных прогестагенных средств или имплантатов, долго- временное действие или особенности введения которых вынуждают женщин перетерпеть период адаптации. Инъекционные контрацептивы в России представлены депонированной формой медроксипрогестерона ацетата (ДМПА). Одна внутримышечная инъекция препарата обес- печивает контрацептивный эффект на 3 мес со степенью надежности до 99,7% [2]. Метод инъекционной контрацеп- ции имеет ряд преимуществ, главное из которых состоит в обеспечении высокоэффективной длительной, конфиден- циальной контрацепции, не связанной с половым актом или ежедневным контролем со стороны женщины. Недо- статки ДМПА обусловлены выраженным прогестагенным и остаточным глюкокортикоидным эффектами медрокси- прогестерона. У 96,6% женщин на фоне применения ДМПА наблюдаются нарушения менструального цикла. Чаще это необильные ациклические кровяные выделения продолжи- тельностью более 15 дней, к 6-му месяцу использования у 20% женщин возникает аменорея [2]. В некоторых клиниче- ских исследованиях было отмечено уменьшение плотно- сти костной ткани у женщин перименопаузального воз- раста (40–49 лет) при длительном применении ДМПА. Связи с возникновением остеопоротических переломов не прослеживалось, но при доступности других методов инъ- екционную контрацепцию не стоит рекомендовать жен- щинам старшего репродуктивного возраста, имеющим факторы риска развития остеопороза [22]. Риск примене- ния превышает преимущества метода при сахарном диа- бете с ангиопатиями, инсульте или церебральных наруше- ниях в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени [10]. К препаратам для парентерального введения относятся, помимо инъекционных форм, имплантаты – капсулы из инертного материала, содержащие прогестагены. Имплан- таты представляют собой рилизинг-системы, которые вво- дятся под кожу плеча, после чего начинают медленно высво- бождать прогестаген. В России зарегистрирован имплантат с этоногестрелом, рассчитанный на длительность примене- ния в течение 3 лет [23]. Имплантаты обеспечивают надеж- ную контрацепцию, при этом эффективность метода не за- висит от пользователя. Двухгодичное исследование этоноге- стрела демонстрирует, в отличие от ДМПА, отсутствие нега- тивного влияния на костную ткань: нет уменьшения показа- телей минеральной плотности костной ткани. К недостаткам метода можно отнести то, что ввести и удалить имплантат может только специально обученный гинеколог. У некото- рых женщин могут наблюдаться андрогензависимые побоч- ные эффекты 19-норстероидов (акне, себорея, увеличение массы тела, влияние на углеводный обмен), обусловленные остаточной андрогенной активностью прогестина III поко- ления. Кроме того, возможны болезненность и покраснение в месте введения имплантата. Существует ряд ограничений и противопоказаний к использованию имплантата. Инте- ресно, что контрацептивная надежность парентерального метода снижается при использовании антиэпилептических лекарственных средств [11], аналогично тому, как это про- исходит при оральном приеме гормональных средств. Из этого следует, что, несмотря на парентеральный путь введе- ния, печень принимает участие в реализации действия это- ногестрела. Среди побочных эффектов имплантата с этоно- гестрелом числится высокая частота непредсказуемых кро- вотечений в течение первого года. Предполагается, что об- щая кровопотеря при его использовании должна снижаться, но клинических исследований для подтверждения этой ги- потезы до сих пор не проведено [24]. Левоноргестрел-рилизинг-система Уникальным средством прогестагенной контрацепции является левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) – Мирена®, совмещающая в себе надеж- ное предохранение от беременности, лечебные эффекты и отличный профиль безопасности. Мирена® представляет со- бой Т-образную систему, вертикальный стержень которой является резервуаром диаметром 2,8 мм и длиной 19 мм и содержит левоноргестрел. Резервуар покрыт полидиметил- силоксановой мембраной, через которую высвобождается 20 мкг левоноргестрела в сутки. Длительность использова- ния ЛНГ-ВМС – 5 лет, хотя результаты наблюдательных ис- следований демонстрируют сохранение противозачаточ- ного потенциала до 7 лет использования. В мире популярность ЛНГ-ВМС немногим уступает КОК. В большом проспективном исследовании, после ликвидации таких барьеров, как стоимость и доступность метода, 45% женщин предпочли использовать Мирену [25]. Основной ме- ханизм действия ЛНГ-ВМС связан с локальным влиянием ле- воноргестрела на эндометрий, что проявляется торможе- нием пролиферации, атрофией эпителия и децидуоподоб- ной реакцией стромы. Эти изменения обеспечивают невоз- можность имплантации; дополнительный механизм дей- ствия – увеличение вязкости цервикальной слизи – препят- ствует проникновению сперматозоидов в полость матки. Ле- воноргестрел оказывает незначительное системное дей- ствие, проявляющееся в подавлении овуляции в небольшом числе циклов. Овуляторные циклы на фоне использования ЛНГ-ВМС сохраняются у 85–95% женщин. Мирена® обеспечивает высокоэффективную длительную контрацепцию (индекс Перля 0,1), эффективность которой не зависит от пользователя. Мирена® обладает рядом поло- жительных неконтрацептивных эффектов: уменьшает объем менструальной кровопотери, выраженность дисменореи, в том числе при генитальном эндометриозе, снижает риск раз- вития железодефицитной анемии. Показания к назначению ЛНГ-ВМС, помимо контрацепции, включают идиопатиче- скую меноррагию и защиту эндометрия от гиперплазии при проведении менопаузальной гормонотерапии. Преимущества Для женщин пременопаузального периода жизни прогестагенная контрацепция с использованием ЛНГ-ВМС имеет особые преимущества. Первое из них связано с тем обстоя- тельством, что перименопауза ассоциирована с высокой частотой аномальных маточных кровотечений, в том числе сопровождающихся тяжелой кровопотерей. В боль- шинстве случаев эти кровотечения не имеют под собой ор- ганического субстрата, но значительно нарушают качество жизни женщин, ограничивают их социальную активность, влияют на физическое самочувствие и другие сферы жизни. Контроль маточных кровотечений считается одной из стратегических задач ведения женщин в период мено- паузального перехода. Мирена® в многочисленных исследованиях демонстри- ровала свою способность контролировать тяжелые маточ- ные кровотечения вне зависимости от их причины, т.е. была эффективной в случаях дисфункциональных маточных кровотечений, идиопатической меноррагии, миомы матки (исключая субмукозную миому), гиперплазии эндометрия, аденомиоза. Систематический обзор рандомизированных клинических исследований, опубликованный в 2009 г., по- казал, что ЛНГ-ВМС эффективнее уменьшает кровопотерю, чем другие прогестины и прогестинсодержащие препараты [26]. Мирена®, согласно результатам сравнения ее лечебных и побочных эффектов с лечебными и побочными эффек- тами гистерэктомии, считается приемлемой альтернативой гистерэктомии в терапии тяжелых маточных кровотечений [27, 28]. Это признание должно повлечь за собой следующий шаг. Коль скоро профилактика лучше лечения, а веро- ятность аномальных маточных кровотечений в перимено- паузе крайне высока, то введение ЛНГ-ВМС должно пред- отвращать маточные кровотечения, а не становиться спосо- бом их терапии. Таким образом, применение Мирены по прямым контрацептивным показаниям обеспечит женщину двойной профилактикой: предохранит от нежеланной бе- ременности и предотвратит кровотечения. При оптимальном варианте развития событий Мирена® должна стать заключительным противозачаточным мето- дом, используемым женщиной. Ее контрацептивный потенциал в пременопаузе превышает по длительности те 5–7 лет, на протяжении которых левоноргестрел высвобождается в концентрации, достаточной для предохранения от беремен- ности молодых женщин. Недавно появившаяся ВМС, содер- жащая 13,5 мг левоноргестрела, который высвобождается со скоростью 14 мкг/сут, рассчитана на 3 года применения, по истечении которых левоноргестрел, тем не менее, продол- жает высвобождаться в количестве 5 мкг/сут [29]. Соотнеся это с Миреной, содержащей 52 мг левоноргестрела при ско- рости высвобождения 20 мкг/сут, можно понять, что дли- тельность контрацептивного действия Мирены сильно за- нижена. К сожалению, исследований, позволяющих устано- вить истинный противозачаточный потенциал Мирены, до сих пор проведено не было. Для женщин в пременопаузе, впрочем, это не так уж важно. Каждый последующий год жизни несет дополнительное снижение фертильности, и не- большое уменьшение противозачаточного действия ЛНГ-ВМС на этом фоне не будет выглядеть значимым. Второе преимущество Мирены связано с возможностью длительного контроля пролиферации эндометрия. Это свойство ЛНГ-ВМС, ставшее основой ее применения в онко- логической практике, может успешно использоваться в ме- нопаузальной гормональной терапии (МГТ). Отсутствие ро- ста эндометрия на фоне использования Мирены вместе с препаратами трансдермального эстрадиола было проде- монстрировано в нескольких клинических исследованиях [30]. Появлялись даже предложения применять ЛНГ-ВМС для первичного назначения женщинам в постменопаузе в каче- стве компонента МГТ, но такой уход от контрацептивных показаний, вероятно, не целесообразен. Однако следует при- ветствовать использование Мирены для прогестагенного прикрытия эстрогенной терапии в постменопаузе, тогда как в пременопаузе ЛНГ-ВМС применялась как контрацепция. Нет более легкого перехода от контрацепции к МГТ, чем пе- реход, осуществляемый с помощью Мирены. Появление приливов жара у женщины, использующей ЛНГ-ВМС в пре- менопаузе, сигнализирует об эстрогенном дефиците и ста- новится поводом к назначению оральных или трансдер- мальных препаратов аналогов натурального эстрадиола. От- сюда вытекает еще одно преимущество ЛНГ-ВМС: при ее ис- пользовании нет необходимости задумываться о сроках прекращения контрацепции, поскольку контрацепция есте- ственным образом превращается в МГТ. Заключение Таким образом, использование ЛНГ-ВМС у женщин старшей возрастной группы можно считать оптимальным спо- собом предохранения от беременности, сочетающим в себе высокую эффективность, удобство применения, безопасность, дополнительные лечебно-профилактиче- ские свойства и уникальную возможность перехода на иной вид терапии у женщин, вступивших в постмено- паузу, – МГТ. Сложившаяся практика назначения Мирены женщинам, имеющим патологические симптомы в преме- нопаузе, должна быть изменена: нет никакой целесообраз- ности в ожидании появления этих симптомов при наличии возможности предотвратить их появление, своевременно рекомендовав ЛНГ-ВМС с целью предохранения от неже- ланной беременности.

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

References

Supplementary files