Modern views on urogenital mycoplasma infection

Abstract

The article deals with controversial issues concerning urogenital mycoplasma infection, mycoplasma interaction with various cells of the host organism, the conditions and the realization of the inflammatory response, and also modern treatment strategies.

Full Text

П роблеме взаимосвязи урогенитальной микоплаз- менной инфекции и патологии урогенитального тракта посвящено большое количество публикаций в отечественной и зарубежной литературе. За десять по- следних лет (с 2004 г.) общее количество зарубежных на- учных публикаций в PubMed, посвященных микоплазмен- ной инфекции, было более 5100, а только за последние три года число опубликованных научных работ составило бо- лее 2700. Основными в научном поиске являются такие стратегические направления, как вопросы взаимодействия микоплазм с разными клетками организма-хозяина, усло- вия и пути реализации воспалительного ответа, вопросы эпидемиологии, высокой мутабельности микоплазм, их ре- зистентности к антибиотикам. Проблемы До настоящего времени дискутабельными являются вопросы, касающиеся ежедневной врачебной практики: микоплазменная инфекция - причина или кофактор развития воспалительных заболеваний? должна ли строиться тактика терапии пациента с уче- том присутствия урогенитальных микоплазм? необходимо ли добиваться полной элиминации мико- плазм? необходимо ли лечение полового партнера? почему лишь у части пациентов наличие генитальных микоплазм сопровождается развитием воспаления? от чего зависит риск реализации заболевания? Широкое распространение микоплазм среди здоровых людей разного возраста, с одной стороны, и высокая ча- стота выявления их при разных патологических процессах в акушерстве, гинекологии, педиатрии, урологии, онколо- гии, ревматологии и т.д., с другой стороны, затрудняют ре- шение этого вопроса в настоящее время. Кроме того, уже накопленные данные получены исследователями в разных популяциях и группах с использованием разных методов, что также оказывает влияние на возможность амбивалент- ной оценки полученных фактов. Однако, несмотря на неоднозначность мнений исследо- вателей в отношении патогенной роли Ureaplasma ure- alyticum и Mycoplasma hominis, в этиологической классифи- кации Всемирной организации здравоохранения (2006 г.) и синдромальной классификации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) эти микроорганизмы выделены как воз- можные этиологические агенты неспецифических негоно- кокковых уретритов, воспалительных заболеваний органов малого таза и бактериального вагиноза. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра диагноз урогенитальных инфекционных забо- леваний, вызванных генитальными микоплазмами, устанав- ливается следующим образом: топический диагноз + гриф B96.8. Например: B07.0+B96.8 - вагинит, вызванный уточ- ненным бактериальным агентом (M. genitalium и/или U. ure- alyticum, и/или M. hominis), либо N72.0+B96.8 - цервицит, вы- званный уточненным бактериальным агентом (M. genitalium и/или U. urealyticum, и/или M. hominis). Особенности возбудителя и инфекционного процесса В настоящее время известно более 100 видов микоплазм, человек является хозяином по крайней мере 14 из них: M. buccale, M. faucium, M. fermentans, M. genitalium, M. lipophilum, orale, M. hominis, M. salivanura, M. penetrans, M. pirum, M. pneu- moniae, M. spermatofilium, U. urealyticum, Acholeplasma laidlavii. Большинство микоплазм является, по-видимому, комменса- лами здоровых людей. В настоящее время к абсолютно пато- генным для человека микоплазмам относят 2 вида: M. pneu- moniae и M. genitalium. Установлено, что инфекции, вызываемые микоплазмами, имеют следующие черты: отсутствуют характерные клинические проявления; чаще имеют хроническое рецидивирующее течение; развитие микоплазменной инфекции в значительной степени определяется свойствами и чувствительностью организма-хозяина к инфекции. Установлено, что чело- веческая популяция неоднородна по этому признаку; часто сопровождаются разными иммунопатологиче- скими и аутоиммунными реакциями, которые ослож- няют и во многом определяют течение инфекцион- ного процесса; характер патологического процесса зависит от вход- ных ворот инфекции. Так, М. hominis может вызывать у человека фарингит, пневмонию и заболевания уроге- нитального тракта, менингит, абсцесс почки и т.п. При внутриутробном инфицировании плода инфекция развивается в верхних дыхательных путях, легких, уро- генитальном тракте, центральной нервной системе; ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ для микоплазменных инфекций характерна длитель- ная персистенция возбудителя в инфицированном ор- ганизме. Одной из причин является широкая вариа- бельность мембранных белков, которая в значитель- ной степени связана с наличием в геноме их множе- ственных генных копий с возможностью гомологич- ных рекомбинаций между ними. В последние годы было обнаружено, что более чем в 40% клинических изолятов наблюдается генетическая «мозаика» благо- даря горизонтальному обмену генов, приводящая к ре- комбинациям сероваров у одного и того же индиви- дуума при разных условиях. Секвенирование ДНК ча- стей некоторых гибридных геномов показало, что се- ротип-специфические маркеры передаются горизон- тально между разными серотипами уреаплазм. Вполне возможно, что уреаплазмы существуют не как стабиль- ные серовары в организме-хозяине, а как динамиче- ское сообщество. Благодаря этому увеличиваются ге- нетическое разнообразие микоплазм и, следова- тельно, их способность ускользать от иммунного над- зора хозяина; возникают сложности в диагностике и терапии, возрастает риск рецидивов. В силу этих же причин исследователями допускается возможность различного селективного воздействия на разные клетки-мишени (эндометрий, плацента, амнион) [37, 42, 43]. Известно, что генитальные микоплазмы передаются при половом контакте, прохождении плода через половые пути матери, содержащие микоплазмы. Распространение мико- плазм происходит так же, как других микроорганизмов, пе- редаваемых половым путем, - восходящим и гематоген- ным путем, также доказан трансплацентарный путь инфи- цирования. Имеют значение возраст начала половой жизни, ее характер и активность, число половых партнеров и т.п. Согласно результатам исследований в течение послед- них лет (1998-2014 гг.) частота выявления урогениталь- ных микоплазм в цервикальном канале у практически здо- ровых женщин составляет 13-18%. При этом наблюдаются существенные различия в частоте выявления урогениталь- ных микоплазм в разных странах и разных этногенетиче- ских группах [30, 33, 35, 40]. При патологии урогениталь- ного тракта у женщин частота выявления урогенитальных микоплазм значительно возрастает: патология шейки матки - 25-37%, вагинит - 35-48%, хроническое воспале- ние органов малого таза - 45-64%, бесплодие - 47-65%, цистит - 40-75%, эндометриоз - 45-86% [2, 10, 11, 13, 16, 17, 20, 23, 47-51]. Показано, что восприимчивость к персистенции ряда па- тогенных микроорганизмов у человека может быть связана с наличием у индивида определенных генотипов инфек- ционных агентов, а также полиморфных локусов генов ключевых иммуномодуляторов про- и противовоспали- тельных реакций интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-10. Напри- мер, исследованиями Н.Б.Барановой (2010 г.) установлено, что аллель ИЛ-1B+3954*C и генотипы ИЛ-1В+3954*С/*С и ИЛ-10-1082*G/*G повышают риск персистенции М. hominis, а генотипы ИЛ-1B-5511*T/*T/IL-1RN*I/*J и ИЛ-1B+3954*C/* T/1RN*1/*2 снижают вероятность микоплазменной инфек- ции [1]. С практической точки зрения по-прежнему актуальными являются исследования, посвященные анализу частоты вы- явления урогенитальных микоплазм при разной патологии шейки матки в связи с неуклонным ростом частоты этой патологии. Многочисленные исследования [27, 31, 39, 44, 45] в разных странах показали, что при выявлении уроге- нитальных микоплазм цервицит обнаруживается в 5 раз чаще, чем при их отсутствии, частота их выявления при ASCUS достигает 34,5%, HSIL - 68%. Все эти результаты, не- сомненно, привносят новое понимание в этиопатогенез указанных патологических состояний и расширяют воз- можности и подходы к своевременной этиопатогенетиче- ской терапии. Все больше накапливается данных о весомом значении Ureaplasma spp. и М. hominis при мужском и жен- ском бесплодии [26, 36, 46]. Урогенитальные инфекции во время беременности Особую значимость имеет вопрос выявления урогени- тальных микоплазм при беременности. Установлено, что при неосложненном течении беременности урогениталь- ные микоплазмы выявляются у 13-15% беременных, в то время как при осложненном течении беременности эта ча- стота возрастает до 48-78% [18, 21, 25]. По сводным дан- ным, частота выявления урогенитальных микоплазм при разных осложнениях беременности в течение последних лет достаточно высока: при неразвивающейся беременно- сти они выявляются в 35-56% случаев, привычном невына- шивании - 35-68%, угрожающем выкидыше - 46-60%, пла- центарной недостаточности - 66-78%, угрожающих преж- девременных родах - 33-39%, гестозе - 24-49%, прежде- временном излитии вод - 24-48%, гестационном пиело- нефрите - 19-28%, послеродовом эндометрите - 22-27%, внутриутробном инфицировании - 17-32%, мертворожде- нии - 45-58%, врожденных пороках развития плода - 42-67%, врожденной пневмонии - 30-35%. Частота врож- денных пороков в группе мертворожденных и умерших новорожденных, инфицированных микоплазмами, состав- ляет около 50%, что в 3 раза чаще, чем в группе неинфици- рованных детей (преобладают пороки развития централь- ной нервной системы, сердечно-сосудистой системы) [3, 4, 6, 7, 12, 18, 21, 22, 24, 25]. Наиболее частой патологией при беременности, которая ассоциирована с урогенитальными микоплазмами, яв- ляется внутриутробное инфицирование. Согласно резолю- ции XX Европейского конгресса акушеров-гинекологов (2008 г.), урогенитальные микоплазмы являются триггером в 1/3 случаев преждевременных родов и 1/3 случаев преж- девременного излития вод при недоношенной беременно- сти. При этом клинический или субклинический хориоам- нионит диагностируется в 50% случаев. Последними иссле- дованиями установлено, что при проведении амниоцен- теза у беременных с преждевременным излитием вод в сроках беременности 24-36 нед наиболее частым микро- организмом, определяемым с помощью метода полимераз- ной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, является U. urealyticum - 52%, в остальных случаях выделя- лись M. hominis - 4%, Chlamydia trachomatis - 6%, Streptococ- cus agalactiae - 12%, энтеро- и фузобактерии - 2-4%. Поли- микробные ассоциации были выявлены в 16-20% случаев. Примечательно, что во всех случаях был выявлен высокий уровень белков и молекул воспаления в амниотической жидкости, при этом не было отмечено различий в интен- сивности воспалительного ответа (ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, адипонектин, С-реактивный протеин, интерферон g, лептин, матриксная металлопро- теиназа 9, фактор некроза опухоли a в амниотической жид- кости и др.) в группе пациенток только с микоплазменным инфицированием от группы с полимикробными ассоциа- циями [28, 29, 38, 41]. Микоплазмы, являясь пристеночными паразитами, спо- собны изменять антигенный профиль клеток организма- хозяина, что приводит к развитию иммунопатологиче- ских реакций, они взаимодействуют со многими компо- нентами иммунной системы, индуцируя активацию мак- рофагов и продукцию цитокинов. Согласно существую- щим данным для микоплазм характерно явление незавер- шенного фагоцитоза, которое приводит к длительной ан- тигенной стимуляции клеток мононуклеарной фагоцити- рующей системы, усилению продукции цитокинов, в том числе вызывающих хронизацию воспалительного про- цесса. Микоплазмы могут оказывать цитотоксическое и цитопатическое действие на макрофаги, что приводит к нарушению клеточной кооперации в индукции иммун- ного ответа. Снижение количества антигенпрезентирую- щих клеток за счет окислительного стресса и нарушение функций фагоцитов приводит к недостаточности ини- циирующих механизмов иммунного ответа. Некоторые вирулентные штаммы индуцируют лейкотоксический фактор, вызывающий деструктивные изменения в ядре клеток. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №2 5 Некоторые компоненты микоплазменной клетки могут действовать как суперантигены, и в литературе описаны разные клинические формы выраженных аутоиммунных реакций. Открытие микоплазменных адгезинов, ответ- ственных за прикрепление к клеткам хозяина, значительно способствовало пониманию механизмов патогенеза. В по- следние годы интенсивно изучаются механизмы ухода раз- ных видов микоплазм от иммунного ответа хозяина, об- условленные антигенными вариациями поверхностных компонентов. Показано, что микоплазмы способны также проникать в клетки хозяина и вызывать слияние клеток, апоптоз и даже онкогенные эффекты. Накапливаются дан- ные о причастности M. hominis к развитию рака простаты. Выявлено, что U. urealyticum, M. fermentas и M. penetrans сни- жают скорость и уровень апоптоза, а M. hominis стимули- рует апоптоз [32, 34]. Интенсивно изучаются вопросы персистенции мико- плазм в организме. Этот вопрос имеет большое клиниче- ское значение. До настоящего времени нет полного пони- мания этого сложного процесса, однако постепенно накап- ливаются некоторые данные. Так, показано, что в результате длительного пребывания М. hominis в стрессовых условиях происходит переход бактерий в некультивируемое состоя- ние (ультрамикроформы - сферические, окруженные мем- браной наноструктуры диаметром менее 0,2 мкм), что при- водит к невозможности стандартной диагностики [1, 19]. Другим путем является возможность существования ми- коплазм в составе циркулирующих иммунных комплексов. Показано, что в составе циркулирующих иммунных ком- плексов присутствуют не только антигены M. hominis, но и ее ДНК. В эксперименте из циркулирующих иммунных комплексов выделялись жизнеспособные клетки, образую- щие мини-колонии, идентичные тем, которые выделяли из сыворотки крови [5, 15]. Интересными являются данные о патогенетическом значении длительно сохраняющихся антигенов мико- плазм в сыворотке крови. Имеющиеся результаты свиде- тельствуют о том, что такие антигены вызывают опреде- ленные патологические изменения в организме [8]. Авто- ром установлено, что антигены уреаплазм и М. hominis вы- являются в сыворотке крови пациентов значительно чаще, чем живые клетки и их ДНК в урогенитальном тракте. Полу- чены доказательства существования феномена длительной (до 3 мес) антигенемии в результате введения лаборатор- ным животным бесклеточных препаратов антигенов U. ure- alyticum и М. hominis. Антигены могут сохраняться в орга- низме в корпускулярной форме и принадлежать живым и погибшим клеткам микоплазм в виде растворимых макро- молекулярных соединений, циркулирующих в крови сво- бодно или в составе иммунных комплексов. Очень важным эффектом мембранных антигенов мико- плазм является их перекрестная реакция с мембранами клеток эукариот. Мембранные антигены микоплазм род- ственны антигенам некоторых тканей человека: мозга, под- желудочной железы, печени, легкого. Перекрестные реак- ции между антигенами микоплазмы и антигенами тканей индуцируют синтез аутоантител. Тяжесть инфекционного процесса во многом определяется уровнем аутоантител к инфицированным тканям и степенью вовлечения органов в аутоиммунный процесс [9]. Наши исследования показали, что у беременных с мико- плазменной инфекцией (n=465) частота выявления ауто- иммунных антител была значительно выше по сравнению с беременными без микоплазменной инфекции: антитела к хорионическому гонадотропину человека IgM - 28%, анти- тела к хорионическому гонадотропину человека IgG - 68%; антитела к фосфолипидам - 39% (в группе сравнения - 2, 12 и 5% соответственно). Практические рекомендации Участие урогенитальных микоплазм в развитии большого числа патологических состояний в гинекологии и акушерстве диктует необходимость своевременной диаг- ностики и, при необходимости, этиопатогенетической те- рапии. Показания к обследованию на U. urealyticum и M. hominis [14]: клинические и/или лабораторные признаки воспали- тельного процесса органов урогенитального тракта (уретрит, простатит, цистит, цервицит, воспалительные заболевания органов малого таза, эрозия шейки матки, пиелонефрит, вагинит и др.); рецидивирующие патологические процессы, связан- ные с нарушением баланса вагинального биотопа (бак- териальный вагиноз); прегравидарное обследование половых партнеров; предстоящие оперативные (инвазивные) манипуляции на органах малого таза; наличие отягощенного акушерского или гинекологи- ческого анамнеза (невынашивание беременности, пе- ринатальные потери, бесплодие); осложнения беременности, предполагающие возмож- ность инфицирования плода. Диагностика Методами диагностики урогенитальных микоплазм в настоящее время являются: Культуральный метод, т.е. посев на питательные среды. Этот метод дает возможность оценить количество ми- коплазм, которые содержатся в исследуемом материале. Клинически значимым считается обнаружение U. ure- alyticum или M. hominis в количестве более 104 КОЕ/мл. В качестве исследуемого материала служат материалы из влагалища, цервикального канала шейки матки, уретры, моча, сперма, секционные материалы, а также околоплодные воды, плацента, слизь из носоглотки. Следует подчеркнуть, что до сих пор нет отечествен- ных стандартизированных питательных сред, что зача- стую искажает результаты исследования. Методы амплификации нуклеиновых кислот, в частно- сти ПЦР, упрощают лабораторную диагностику, однако при высокой чувствительности ПЦР и других генных ме- тодик они не могут дать ответ о количестве микоплазм в клиническом образце, а регистрируют лишь факт их присутствия. ПЦР в режиме реального времени обеспечивает не только качественное, но количественное определение копий ДНК микоплазм или уреаплазм в материале, что позволяет более точно определиться в каждой конкретной ситуации. Терапия Показания к назначению патогенетической терапии при выявлении урогенитальной микоплазменной инфекции: наличие клинических и лабораторных признаков вос- палительного процесса органов мочеполовой системы; предстоящие оперативные или другие инвазивные ле- чебно-диагностические манипуляции в области моче- половых органов; отягощенной акушерско-гинекологический анамнез (невынашивание беременности, бесплодие, перина- тальные потери и др.); осложненное течение настоящей беременности, пред- полагающее возможное инфицирование плода; выявление U. urealyticum и M. hominis в титре более 104 КОЕ/мл при культуральном исследовании. Основные цели лечения воспалительных заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами: достижение клинической эффективности лечения (уменьшение или исчезновение клинических симпто- мов заболевания); достижение лабораторной эффективности лечения (эра- дикация M. genitalium, эрадикация или снижение количе- ства U. urealyticum и/или M. hominis менее 103 КОЕ/мл); предотвращение развития осложнений; предупреждение инфицирования других лиц. Выбор препаратов и схем терапии проводится с учетом анам- нестических данных (аллергические реакции, индиви- дуальная непереносимость препаратов, наличие сопут- ствующих инфекций, передаваемых половым путем). Решение о проведении антибактериальной терапии за- болеваний, вызванных U. urealyticum и/или M. hominis у беременных, принимается совместно после оценки предпо- лагаемого риска возникновения патологии беременности и возможного влияния инфекционных агентов на плод. По- казаниями являются: наличие осложнений беременности и лабораторных изменений, свидетельствующих о систем- ных воспалительных изменениях и изменениях в маточно- плацентарной системе (данные ультразвукового исследова- ния, допплерометрии, гемостазиограммы, клинического анализа крови, показателей генетических маркеров). Опти- мальными сроками для проведения терапии являются 17-19 нед беременности в связи с возможностью проведе- ния терапии в начале второго «витка плацентации». Препараты выбора Многоцентровые международные исследования (Италия, 2013; Германия, 2010; Китай, 2013; Венгрия, 2010; Хорватия, 2013) показали, что урогенитальные микоплазмы имеют наибольшую чувствительность к доксициклину, джозами- цину и др. Схемы лечения урогенитальных инфекционных заболе- ваний, вызванных M. genitalium вне беременности [14]: джозамицин по 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней; или доксициклина моногидрат по 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней; или азитромицин 500 мг внутрь в 1-й день, далее по 250 мг/сут в течение 4 дней. Схемы лечения урогенитальных инфекционных заболе- ваний, вызванных U. urealyticum и M. hominis вне беремен- ности [14]: доксициклина моногидрат по 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней; джозамицин по 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней; левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Лечение беременных [14]: джозамицин по 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней. Установление клинико-микробиологических критериев излеченности урогенитальных инфекционных заболева- ний, вызванных генитальными микоплазмами, проводится не ранее чем через 3 нед после окончания лечения (мето- дом ПЦР для M. genitalium и культуральным методом или ПЦР в режиме реального времени с количественным опре- делением для U. urealyticum и M. hominis). При отрицатель- ных результатах обследования или при выявлении U. ure- alyticum или M. hominis в количестве менее чем 103 КОЕ/мл пациенты дальнейшему наблюдению не подлежат. При отсутствии эффективности лечения урогениталь- ных инфекционных заболеваний, вызванных M. genitalium, необходимо назначение другого антибактериального пре- парата. При сохранении клинических проявлений заболе- вания и выявлении на контрольном обследовании U. ure- alyticum и/или M. hominis в количестве более 104 КОЕ/мл ре- комендуется назначение другого антибактериального пре- парата. При отсутствии клинических проявлений заболева- ния и выявлении U. urealyticum и/или M. hominis в количе- стве более 104 КОЕ/мл возможно динамическое наблюде- ние пациента с оценкой клинической картины заболева- ния и лабораторных показателей, при необходимости - повторное назначение терапии. Ведение половых партнеров Необходимы проведение клинико-лабораторного обследования и назначение лечения половым партнерам пациентов с выявленными урогенитальными инфек- ционными заболеваниями, вызванными M. genitalium. Половые партнеры лиц, у которых выявлены U. ure- alyticum и/или M. hominis, подлежат лечению при нали- чии у них клинической симптоматики воспалительного процесса мочеполовых органов и при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе у партнерши. В период лечения и диспансерного наблюдения реко- мендуется воздержаться от половых контактов или ис- пользовать барьерные методы контрацепции до уста- новления критерия излеченности. Заключение Несмотря на пристальный интерес специалистов разных профилей, вопросы микоплазменной инфекции как в ши- роком понимании, так и непосредственно в акушерстве и гинекологии довольно далеки от окончательного решения. Патогенные свойства генитальных микоплазм все еще окончательно не изучены и не определены. Проблемы бес- симптомной колонизации, рецидивов, персистенции, раз- вития воспалительных и/или аутоиммунных осложнений и других не позволяют в настоящее время ограничиваться только выявлением M. hominis или U. urealyticum, не оцени- вая количественные параметры присутствия этих микро- организмов, их ассоциации с другими микроорганизмами, а главное - особенности организма-хозяина, в котором происходит развитие процесса.