Benefits of using combined oral contraceptive with drospirenone in 24+4 overweight adolescents

Abstract

Combined oral contraception is known as a reliable method of birth control that can provide additional benefits to health and quality of life . Reliability and the main characteristics of combined oral contraceptives do not differ significantly. At the same time, there is a group of women with special medical needs who have questions when choosing hormonal medications, safety and additional benefits issues should be treated with special care. Among these potential users with special needs, no doubt, are teenagers , and among the various problems that reduce the commitment of contraception - the likely problem of weight gain stands out. Given the propensity for uncontrolled weight gain , due to inherent physiological insulin resistance of puberty period , it is necessary to use drugs with optimal metabolic profile for the girls who are prone to being overweight or already are overweight . Among these medications the combinations containing drospirenone and ethinyl estradiol microdozes can be found.

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) признаны одной из самых эффективных обратимых форм контрацепции среди существующих в настоящее время. Кроме доказанного контрацептивного дей- ствия, они благоприятно влияют на менструальный цикл, делая менструальные кровотечения регулярными и менее интенсивными, а также устраняя симптомы дисменореи. Однако многие женщины, которым необходима контра- цепция, прекращают прием оральных контрацептивов по причине возникновения побочных эффектов, в числе ко- торых прибавка в массе тела, или по совету врача отказы- ваются от КОК из-за возможных рисков, ассоциированных с ожирением и использованием гормональных препара- тов. Избыточная масса тела Между тем вопрос контрацепции при избыточной массе тела приобретает все большую актуальность. Ожирение - самое распространенное следствие нарушения питания в развитых странах, превратившееся за последние десятиле- тия в серьезную медицинскую и социальную проблему [1]. Оно сопровождается разнообразными эндокринными из- менениями, в том числе нарушениями метаболизма андро- генов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гор- моны (ГСПГ), инсулина, глюкозы, соматотропного гор- мона, факторов роста. Эндокринные изменения, связанные с избыточным количеством жировой ткани, играют нема- ловажную роль в нарушении функции яичников. В то же время применение КОК у женщин с избыточной массой может привести к неблагоприятным метаболическим последствиям. Патогенез взаимосвязи нарушений метабо- лизма и гормональных альтераций сложен и не до конца изучен. Одним из наиболее значимых его механизмов счи- тается инсулинорезистентность (ИР). Все типы ожирения сопровождаются накоплением липи- дов в скелетных мышцах как внутри мышечных волокон, так и между ними. Метаболиты свободных жирных кислот (ацил-КоA, диглицериды, церамид) увеличивают внутри- клеточную концентрацию протеинкиназы C, которая бло- кирует фосфорилирование субстрата инсулинового ре- цептора на ранних этапах передачи сигнала и способ- ствует ИР. В отличие от жира подкожной клетчатки этот тип жира, как и накапливающийся в полостях тела, обла- дает высокой метаболической активностью и становится причиной множественных нарушений. Именно поэтому висцеральное ожирение сопряжено с большим риском разных эндокринных и метаболических расстройств, в ос- нове которых лежат ИР и, как ее следствие - гиперинсули- немия [2]. В свою очередь, стероидные гормоны влияют на разви- тие и функции жировой ткани. Эстрогены, вероятно, вме- сте с прогестероном усиливают отложение жира в подкож- ной клетчатке на бедрах и ягодицах (ожирение по жен- скому типу у женщин детородного возраста с сохранным менструальным циклом) и ускоряют пролиферацию ади- поцитов. В экспериментах in vitro показано, что 17β-эстра- диол в физиологической концентрации способствует ре- пликации ДНК и пролиферации клеток-предшественников адипоцитов, тогда как 17β-эстрадиол не влияет на этот про- цесс. Ожирение по мужскому типу, ассоциированное у жен- щин с избыточным накоплением висцерального жира, на- блюдается при нарушениях овариальной функции, что свя- зывают с недостаточностью как эстрогенов, так и прогесте- рона. Прямой связи между уровнем андрогенов и андроид- ным ожирением у женщин не обнаружено, а концентрация биологически активного тестостерона не влияет на показа- тель окружности талии. Более вероятно, что гиперандроге- ния у женщин развивается в результате ожирения по муж- скому типу, нежели является причиной ожирения. Предрасполагающие факторы К развитию гиперандрогении при ожирении предрасполагают ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. Связыва- ние инсулина с собственными рецепторами и рецепто- рами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в яич- никах стимулирует синтез андрогенов in vivo и увеличи- вает чувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ) in vitro. Накопление овариальных андрогенов тормозит рост доминантного фолликула и препятствует пиковым выбросам эстрадиола, ЛГ и овуляции. В результате возни- кают гипопрогестеронемия и условная недостаточность эстрогенов. Относительный дефицит эстрадиола, впрочем, быстро компенсируется жировой тканью, способной обра- зовывать его из тестостерона с помощью ароматаз, экс- прессированных в основном в строме жировой ткани. В синтезе эстрогенов участвуют также печень и другие ор- ганы. Основной источник для синтеза эстрогенов в пери- ферических тканях - андростендион, интенсивность пре- вращения которого в эстрон у женщин любого возраста прямо пропорциональна массе тела. Под действием арома- тазы 0,74% андростендиона превращается в эстрон и около 0,15% тестостерона - в эстрадиол. Взаимопревращение эстрона и эстрадиола в жировой ткани было доказано in vivo и in vitro. У женщин детородного возраста около 5% эстрона превращается в эстрадиол и около 15% эстрадиола - в эстрон, активность 17β-гидрокси- стероиддегидрогеназы, конвертирующей этот процесс, выше у женщин в сравнении с мужчинами. Синтез эстра- диола из эстрона интенсивнее происходит в жировой клет- чатке большого сальника, чем в подкожной клетчатке. Дегид- роэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат не- конкурентно ингибируют этот процесс, из чего следует, что надпочечниковые андрогены, вероятно, влияют на метабо- лизм эстрогенов. В экспериментах in vitro показано, что у здоровых жен- щин доля свободного эстрадиола составляет 2-3%, а сво- бодного тестостерона - 1,5-2%. На метаболизм и актив- ность половых гормонов значительное влияние оказывает изменение уровня ГСПГ. При снижении концентрации белка повышается экскреция тестостерона и эстрадиола и увеличивается количество их свободных молекул. Ско- рость превращения тестостерона в андростендион и ди- гидротестостерон повышается при повышении доли сво- бодного тестостерона и не зависит от его общего уровня. Уровень ГСПГ зависит от многих факторов, в том числе концентрации стероидных и пептидных гормонов. Напри- мер, глюкокортикоиды способствуют уменьшению, а тире- оидные гормоны - увеличению его концентрации у здоро- вых людей. Назначение эстрогенов (особенно внутрь и особенно этинилэстрадиола) приводит к усилению син- теза ГСПГ в печени. Существуют возрастные особенности секреции ГСПГ. В детстве концентрация данного глобулина одинакова у мальчиков и девочек, а в период полового со- зревания заметно снижается у лиц мужского пола и в не- значительной степени - женского. Вероятно, это связано с повышением уровня инсулина в подростковом возрасте, а также с усилением синтеза андрогенов, которые у мужчин способствуют дальнейшему снижению концентрации ГСПГ. У здоровых женщин содержание ГСПГ не зависит от уровня андрогенов. При ожирении у них уровень ГСПГ снижается, что может быть обусловлено гиперинсулине- мией. У женщин детородного возраста независимо от массы тела доля свободного тестостерона прямо пропор- циональна уровню инсулина натощак и после глюкозотолерантного теста. Частота импульсной секреции инсулина и его концентрация натощак также влияют на уровень ГСПГ. Роль жировой ткани в осуществлении разных процессов, происходящих в репродуктивной системе, становится осо- бенно наглядной при избыточной массе тела и ожирении, которое сопровождается у подростков ранним наступле- нием менархе. У детей в целом, а у девочек препубертат- ного возраста в частности ожирение повышает риск нару- шений менструального цикла и ановуляции. При ожире- нии у девочек ускоряются рост и созревание скелета, веро- ятно, вследствие повышения уровня инсулина и ИФР-1, а также снижения уровня ИФР-связывающих белков (не- смотря на низкое содержание соматотропного гормона). Инсулин и ИФР влияют на стероидогенез в яичниках и мо- гут нарушать половое созревание. Гиперинсулинемия при ожирении у детей может иметь значение в развитии нару- шений овуляции в препубертатном возрасте. Преждевре- менное адренархе и гиперандрогения в период полового созревания чаще приводят к гиперинсулинемии у женщин детородного возраста, выраженность которой прямо про- порциональна уровню свободных андрогенов. Существует прямая взаимосвязь уровня инсулина, размеров яичников и скорости синтеза андрогенов у девочек-подростков с ги- перандрогенией. В свою очередь, гиперандрогения у под- ростков при ожирении и других метаболических наруше- ниях оказывает длительное негативное воздействие на ре- продуктивную функцию. За пределами репродуктивной си- стемы сочетание гиперандрогении и ожирения у женщин также становится фактором риска нарушений здоровья, в частности, серьезно отягощая прогноз по развитию сер- дечно-сосудистых заболеваний [3]. При выраженном влиянии на эндокринный гомеостаз и функции репродуктивной системы ожирение не оказывает существенного воздействия на контрацептивную эффек- тивность гормонов. Предположения о вероятном сниже- нии противозачаточной активности комбинированных гормональных средств не нашло подтверждения в рандо- мизированных клинических исследованиях [4]. Но во- просы подбора наиболее безопасного контрацептивного средства, в оптимальном варианте положительно влияю- щего на здоровье подростка с ожирением, сохраняют акту- альность. Выбор КОК: особенности дроспиренона На сегодняшний день наилучшим выбором КОК для подростков с избыточной массой тела и ожирением, бес- спорно, являются микродозированные лекарственные средства, содержащие дроспиренон. Это производное спи- ронолактона, сходное по структуре с ним, имеет фармако- логический профиль, максимально близкий к профилю на- турального прогестерона. Прогестерону присуща, помимо главной, прогестагенной, небольшая антиандрогенная и антиминералокортикоидная активность, у дроспиренона все эти эффекты выражены в значительно большей сте- пени [5, 6]. Доза дроспиренона 3 мг эквивалентна 25 мг спи- ронолактона, следовательно, дроспиренон может противо- действовать вызванной эстрогеном стимуляции ренин-ан- гиотензин-альдостероновой системы, задействованной в накоплении висцерального жира. Второе преимущество дроспиренона для женщин с ожи- рением (состояние, ассоциированное с гиперандроге- нией) состоит в его антиандрогенной активности. Анти- андрогенные прогестины в составе КОК - ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, диеногест и дроспиренон - конкурентно ингибируют рецепторы андрогенов в зависи- мых тканях, связывают 5α-редуктазу, уменьшают конвер- сию тестостерона в активный метаболит дигидротестосте- рон. Помимо этого, антиандрогенные прогестины не пре- пятствуют эстрогензависимому повышению уровня ГСПГ и не взаимодействуют с этим белком, так как переносятся альбумином и, следовательно, не вытесняют тестостерон из связи с ГСПГ [7]. Положительное влияние КОК, содержа- щих дроспиренон, на выраженность симптомов гипер- андрогении сравнимо с таковым при использовании КОК, ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ содержащих ципротерона ацетат [8, 9]. Лечебный эффект в отношении угревой сыпи доказан в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, а также сравни- тельных исследованиях, в которых в качестве контроля ис- пользовалась местная топическая терапия [10, 11]. У боль- ных с синдромом поликистозных яичников прием КОК с дроспиреноном снижает уровень ЛГ, общего и свободного тестостерона, повышает концентрацию ГСПГ, уменьшает размеры яичников [12]. На основе дроспиренона были разработаны контрацеп- тивы, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспи- ренона, в их числе - препарат Димиа®. Препарат предна- значен для орального одноразового ежедневного приема в течение 24 дней (активные таблетки) с последующим четы- рехдневным безгормональным интервалом (таблетки пла- цебо) - режим 24+4. Удлиненная схема приема контрацеп- тива и сокращенный безгормональный интервал приводят к более выраженному подавлению функции яичников, что увеличивает эффективность метода гормональной контра- цепции [13], причем в подростковой популяции сравни- тельные исследования выявили более значимое влияние данного режима на подавление циклической овуляторной активности при сопоставлении с наблюдениями на фоне применения других КОК и со взрослыми женщинами [14]. Индекс Перля микродозированного КОК в режиме 24+4 (Димиа®) в реальной практике составляет 1,29, уточненный индекс Перля (исключение ошибок пользователя) - 0,72. Эти результаты сравнимы с результатами, полученными при приеме низкодозированных КОК, принимаемых в тра- диционном режиме: 21 день активной терапии, после чего следует 7 дней безгормонального интервала. Клинически значительных отклонений массы тела от ис- ходного уровня во время приема КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиa®) у женщин с исходно нормальной массой тела не наблюдается, но в некоторых исследова- ниях было замечено небольшое уменьшение массы тела при наблюдении в течение 1 года, варьирующее между 0,22±1,74 и 0,41±2,40 кг. При этом средние значения липид- ных параметров оставались в пределах нормальных лабо- раторных величин. Двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания, посвященные оценке эффек- тивности и безопасности КОК, содержащих дроспиренон, в сравнении с другими КОК, показали, что этот вид гормо- нальной контрацепции способствует снижению массы тела [15-17], вероятно, обусловленной антиминералокор- тикоидной активностью прогестина. Прием КОК с дроспи- реноном в течение 6-12 мес сопровождался снижением массы с последующей стабилизацией и отсутствием воз- вращения к исходным показателям. По некоторым данным, у 15,3% пациенток отмечается снижение массы тела к окон- чанию 6-го цикла приема на 3,5-4,5 кг, и только у 2,8% вы- является прибавка массы на 1,8-2,3 кг [8]. Было бы неразумным расценивать действие дроспире- нона на массу тела в качестве лечебного эффекта. К тому же, собственного действия, нормализующего углеводный и жировой обмен у КОК с дроспиреноном, как и у других КОК, нет. Применение любых КОК при избытке массы тела сопровождается негативными тенденциями в мета- болизме холестерина [18]. Нельзя говорить о возможно- сти коррекции массы тела и метаболизма с помощью КОК, содержащих дроспиренон. Сравнение влияния мет- формина и КОК с дроспиреноном на углеводный и жиро- вой обмен у девушек с ожирением и олигоменореей про- демонстрировало лучшие результаты при назначении метформина [19]. Уповая на положительные свойства дроспиренона, не стоит также отказываться от соблюде- ния гипокалорийной диеты с ограничением жиров и от повышения физической активности. Никакие медика- менты не смогут нормализовать метаболизм, если паци- ент не будет придерживаться правил здорового образа жизни. Известно, что назначение инсулиносенситайзеров и редукция массы тела приводят к снижению андроген- ного биосинтеза. Однако обратное неверно: снижение уровня андрогенов, если оно достигается не с помощью коррекции метаболизма, не улучшает чувствительности тканей к инсулину и не влияет на массу тела. Это лишний раз подтверждает отсутствие значительного влияния анд- рогенов на жировой и углеводный обмен. Преимущества дроспиренонсодержащих препаратов Метаанализ исследований по проблеме влияния КОК на массу тела подытожил накопленные на сегодняшний день наблюдения и подтвердил преимущества препаратов, со- держащих дроспиренон, перед КОК, в состав которых вхо- дят другие прогестины [16]. Таким образом, КОК с дроспи- реноном целесообразно рекомендовать с целью контра- цепции женщинам, имеющим избыточную массу тела, в от- сутствие противопоказаний к назначению комбинирован- ной гормональной контрацепции. Механизмы развития ожирения и влияния дроспиренона на редукцию массы тела продолжают изучаться. Относи- тельно новым является представление о том, что у женщин с гиперандрогенией наблюдается повышенная частота на- рушений пищевого поведения. Пищевая потребность отно- сится к разряду первичных, гомеостатических, витальных потребностей животных и человека. Пищевая мотивация имеет черты наследственно детерминированного ин- стинктивного поведения и в то же время сопряжена с пси- хологическими проблемами мотивированного поведения в целом, с социальными факторами. При ожирении нару- шения пищевого поведения, какого бы генеза они ни были, носят разнообразный характер, чаще включая варианты эмоциогенных и экстернальных расстройств и сопровож- даясь другими психопатологическими особенностями. Су- ществует мнение, что аномальный эндокринный фон прямо влияет на развитие нарушений пищевого поведе- ния - так, гиперандрогения ассоциирована с нервной бу- лимией [17]. Эта гипотеза поддерживается наблюдением: использование антагониста рецепторов андрогенов флута- мида приводит к уменьшению симптомов у пациентов с бу- лимией [18]. В реализации влияния антиандрогенов на центры пище- вого поведения, предположительно, участвуют эндогенный холецистокинин и грелин. Холецистокинин - пептид, сек- ретируемый кишечником в ответ на прием пищи, ингиби- рует пищевую активность у животных и людей. Грелин яв- ляется пептидом, стимулирующим аппетит, и выделяется слизистой оболочкой желудка при голодании. При були- мии уровень холецистокинина снижен, а уровень грелина повышен [19]. При использовании КОК с дроспиреноном женщинами с нарушенным и нормальным пищевым пове- дением наблюдается разная реакция секреции холецисто- кинина. У пациенток с булимией отмечается повышение уровня пептида, в то время как у здоровых женщин прием КОК сопровождается редукцией секреции холецистоки- нина. Секреция грелина на фоне использования КОК не ме- няется [20]. Вероятно, повышение аппетита и изменение пищевых привычек, отмечаемые некоторыми женщинами на фоне применения КОК, связаны именно со снижением уровня холецистокинина. Такая реакция на КОК может привести к прибавке массы тела, но при использовании КОК с дроспиреноном эта тенденция нивелируется анти- минералокортикоидным эффектом препарата. У женщин с нарушенным пищевым поведением реакция на прием КОК с дроспиреноном принципиально иная, и снижение массы тела в случае ее исходного избытка может быть объяснена с позиций модификации пищевого поведения, приводящей к уменьшению потребления пищи. Ответственность за такую модификацию можно разде- лить между антиандрогенным и антиминералокортикоид- ным эффектами дроспиренона. Андрогены стимулируют аппетит, и у женщин с синдромом поликистозных яични- ков обнаруживается редукция постпрандиальной секреции холецистокинина, ассоциированная с повышенным уров- нем тестостерона [21]. Гиперандрогения рассматривается как один из факторов нарушения пищевого поведения у женщин, следовательно, антиандрогенный потенциал про- гестина может оказывать лечебное действие у этой катего- рии больных. Антиминералокортикоидный эффект дрос- ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ пиренона на пищевое поведение изучен в меньшей сте- пени, но, вероятно, и он вносит свой вклад в контроль пи- щевого поведения. Заключение Не познанные до конца центральные эффекты КОК, содержащих дроспиренон, могут оказаться особенно полез- ными в регуляции менструальной функции у подростков с избыточной массой тела, так как известно, что эта возраст- ная категория отличается частым формированием ней- роэндокринной дисфункции с вовлечением вегетативной нервной системы, обусловленным незрелостью гипотала- мических структур и высокой вегетативной лабильностью. Наличие избыточной массы тела еще более отягощает ано- мальный нейровегетативный фон подростков [22]. Эф- фекты коррекции психоэмоционального и нейровегета- тивного статуса могут внести позитивный вклад в сниже- ние кардиометаболического риска. Таким образом, применение микродозированного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиа®) у подростков с ожирением обосновано не только с позиций контрацеп- ции, но и с целью улучшения и сохранения общего и ре- продуктивного здоровья.
×

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

P A Nabiyeva

References

  1. Christakis N.A, Fowler J.H. The spread of obesity in a large social network over 32 years. N Engl J Med 2007; 357: 370-9.
  2. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.
  3. Assessment of Cardiovascular Risk and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the Polycystic Ovary Syndrome: A Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (5): 2038-49. Doi: 1210/jc.2009-2724.
  4. Kaunitz A.M, Mishell D.R, Foegh M. Increase in US Pearl Index (PI) over time not due to obesity in a recent large contraceptive study. Eur J Contracept Reprod Health Care 2012; 17 (Suppl. 1): S34.
  5. Lemay A, Poulin Y. Oral contraceptives as anti - androgenic treatment of acne. J Obstet Gynaecol Can 2007; 24 (7): 559-67.
  6. Oelkers W, Helmerhorst F.M, Wuttke W. Effect of an oral contraceptives containing drospirenone on the rennin - angiotensin - aldosterone system in healthy female volunteers. Gynecol Endocrinol 2006; 14: 204-13.
  7. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2008; 61 (1-2): 151-7.
  8. Басова О.Н., Волков В.Г. Опыт применения комбинированного орального контрацептива, содержащего дроспиренон. Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2009; с. 259-60.
  9. Набока М.В., Иванюк В.Н. Клиническая эффективность комбиниованного орального контрацептива с антиандрогенным эффектом в комплексной терапии угревой болезни. Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2009; с. 368-9.
  10. Савельева И.С. Контрацепция у подростков: лечебные аспекты. Гинекология. 2004; 2 (6): 185-8.
  11. Sondheimer S.J. Oral contraceptives: mechanism of action, dosing, safety, and efficacy. Cutis 2008; 81 (1): 19-22.
  12. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the treatment of PCOS. Hum Reprod Update 2005; 11 (3): 277-91.
  13. Dinger J, Minh T.D, Buttmann N et al. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol 2011; 117: 33-40.
  14. Dinger J. Comparative effectiveness of combined oral contraceptives in adolescents. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37: 118.
  15. Bertolini S, Elicio N, Cordera R et al. Effects of three low - dose oral contraceptive formulations on lipid metabolism. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 66 (4): 327-32.
  16. Gallo M.F, Lopez L.M, Grimes D.A et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: 39-45.
  17. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of unique progestogen. Contraception 2006; 41: 875-86.
  18. Сумятина Л.В. Метаболические эффекты микро - и низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин с избыточной массой тела и умеренным ожирением. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006.
  19. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Московкина А.В. и др. Сравнительная оценка эффективности применения метформина и комбинированных оральных контрацептивов в лечении девушек - подростков с ожирением и олигоменореей. Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2009; с. 250-1.
  20. Naessén S, Carlström K, Garoff L et al. Polycystic ovary syndrome in bulimic womenan evaluation based on the new diagnostic criteria. Gynecol Endocrinol 2006; 22: 388-94.
  21. Sundblad C, Landon M, Eriksson T et al. Effects of the androgen antagonist flutamide and the serotonin reuptake inhibitor citalopram in bulimia nervosa: a placebo - controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 85-8.
  22. Monteleone P, Fabrazzo M, Tortorella A et al. Circulating ghrelin is decreased in non - obese non - binge eating women, but not in patients with bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 243-50.
  23. Naessén S, Carlström K, Byström B et al. Effects of antiandrogenic oral contraceptive on appetite and eating behavior in bulimic women. Psychoneuroendocrinology 2007; 32: 548-54.
  24. Hirschberg A.L, Naessén S, Stridsberg M et al. Impaired cholecystokinin secretion and disturbed appetite regulation in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2004; 19: 58-9.
  25. Болотова Н.В., Калинченко С.Ю., Лазебникова С.В. и др. Использование сочетанных физиотерапевтических методик для лечения ожирения у девочек. Доктор.Ру. Эндокринология. 2010; 7 (58):56-60.

Statistics

Views

Abstract: 106

PDF (Russian): 36

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies