Differential diagnosis and treatment infertility with hyperprolactinemia

Abstract

Nfertility in hyperprolactinemia is one of the most frequent causes of treatment of women in the gynecological clinic. Hyperprolactinemia, amenorrhea and menstrual disorders by type of anovulation with/without prolaсtinomаs inherent in this group of patients. Restoration of menstrual and reproductive functions may drugs bromocriptine or cabergoline derivates.

Full Text

Г иперпролактинемия представляет собой клиническое состояние, характеризующееся повышением уровня пролактина в организме женщины, что сопровожда- ется нарушениями менструального цикла (МЦ) и беспло- дием. Частота гиперпролактинемии у пациенток с эндокринными нарушениями МЦ составляет около 40% [1, 2]. Гиперпролактинемия бывает физиологической и патологической. Физиологическое повышение уровня пролак- тина отмечается во время беременности, лактации, при фи- зических нагрузках, стрессе, приеме белковой пищи, меди- цинских манипуляциях, пальпации молочных желез, гине- кологическом обследовании. Патологическая гиперпролактинемия может быть об- условлена опухолями гипофиза или нарушениями эндо- кринного механизма подавления секреции пролактина на гипоталамо-гипофизарном уровне. Органическая гиперпролактинемия возникает при забо- леваниях и/или опухолях гипоталамуса и гипофиза, ее ча- стота среди пациенток, обращающихся к гинекологу, со- ставляет не более 35% случаев. В эту группу входят паци- ентки с опухолями или псевдоопухолями гипоталамуса, ар- териовенозными пороками развития гипоталамо-гипофи- зарной области, повреждениями ножки гипофиза, пролак- тинсекретирующими аденомами гипофиза (пролактино- мами), интраселлярными кистами и синдромом «пустого турецкого седла» [3, 4]. Функциональная гиперпролактинемия диагностируется у больных первичным гипотиреозом, при синдроме поли- кистозных яичников, дисфункции коры надпочечников, циррозе печени, хронической почечной недостаточно- сти, гормонально активных опухолях яичников. В эту же группу входят все виды лекарственной гиперпролактине- мии [5, 6]. Лекарственная гиперпролактинемия, как пра- вило, развивается у пациенток, которые наблюдаются у психиатров, психотерапевтов и неврологов и принимают разные антидепрессанты, нейролептики или наркотиче- ские препараты. Гиперпролактинемия на фоне гипотиреоза развивается в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов, продуци- руемых щитовидной железой, и соответствующее повышение секреции тиреотропного рилизинг-гормона ядрами гипоталамуса. Учитывая, что тиролиберин является одним из факторов, стимулирующих одновременно секрецию пролактина и тиреотропного гормона, повышение его концентрации проводит к одновременной гиперсекреции обоих тропных гормонов у больных гипотиреозом [7]. Не- смотря на повышенный уровень пролактина, терапия дан- ной группы пациенток должна проводиться тиреоидными гормонами. Считают, что повышенный уровень пролактина, который диагностируется у 10-25% женщин с синдромом полики- стозных яичников, появляется в результате постоянного стимулирующего влияния повышенного уровня эстроге- нов на лактотрофы гипофиза. Восстановление менструаль- ной и репродуктивной функции у данной группы пациен- ток проводится агонистами дофамина. Для пациенток с гиперпролактинемией характерно на- рушение МЦ, которое развивается на фоне ановуляции. У подавляющего большинства больных (65%) диагностиру- ется вторичная аменорея. Олигоменорея отмечена у 20-35% женщин. При регулярном ритме менструаций по- стоянно повышенный уровень пролактина выявляется не чаще чем в 2-5%. Галакторея различной степени встреча- ется с разной частотой: при регулярном ритме менструа- ций в 15% случаев, олигоменорее - 52%, аменорее (практи- чески у всех больных) - 98%. Галакторея у 18% больных по- является за несколько лет до нарушения МЦ, 56% - одно- временно с нарушением цикла и 26% - спустя несколько лет после выявления повышенного уровня гормона и нару- шения менструальной функции. Первичное бесплодие ди- агностируется в 1,5-2 раза чаще вторичного, что указывает преимущественно на эндокринный генез нарушения ре- продуктивной функции у пациенток с гиперпролактине- мией. При первичном бесплодии причину нарушения МЦ у подавляющего большинства женщин установить не уда- ется. Вторичное бесплодие больных возникает после абор- тов, самопроизвольных выкидышей или родов [2, 8]. Основными жалобами пациенток при обращении к ги- некологу являются: нарушения МЦ с галактореей или без нее и отсутствие беременности. Диагностика и дифференциальная диагностика гиперпролактиновых состояний в гинекологии Диагноз «гиперпролактинемия» может быть поставлен после определения достоверно повышенного уровня про- лактина в двух образцах плазмы крови [8]. Забор крови про- водят натощак с 8:00 до 11:00. Гинекологические или ульт- развуковые исследования до взятия крови запрещены. Гор- мональное обследование проводят при регулярном ритме менструаций на 2-3-й день цикла, а при аменорее и олиго- менорее - на любой день. Повторное исследование - при регулярном ритме на 2-3-й день следующего цикла, а при ановуляции - через 10-14 дней. Последние годы в некоторых сообщениях высказывается мнение, что для диагностики гиперпролактинемии доста- точно однократного определения уровня пролактина в плазме крови [5]. Мы считаем, что у пациенток с классиче- ской клинической картиной гиперпролактинемии (амено- рея-галакторея) действительно может быть достаточно од- ного гормонального исследования. У пациенток с регуляр- ным ритмом менструаций и олигоменореей, у которых в значительном проценте случаев повышение пролактина носит транзиторный характер, определение гормона должно быть проведено дважды. Алгоритм дифференциальной диагностики при гиперпролактинемии включает в себя: Гормональный скрининг: определение уровня пролак- тина, тиреотропного гормона, свободного тироксина, антител к тиреоглобулину и пероксидазе, фолликуло- стимулирующего и лютеинизирующего гормонов, эстрадиола, тестостерона, кортизола, дегидроэпианд- ростерона и 17-оксипрогестерона. Рентгенологические методы обследования черепа и «турецкого седла». Основной задачей этого этапа яв- ляется подтверждение или исключение опухолевого (органического) генеза заболевания. С этой целью про- водится рентгенография черепа во фронтальной и са- гиттальной проекциях (краниография), которая дает возможность оценить размеры, конфигурацию и осо- бенности «турецкого седла». Краниография - доступ- ный и максимально точный метод, позволяющий по- ставить диагноз макропролактиномы гипофиза. При- знаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров, расширение входа в «турецкое седло», истон- чение и укорочение клиновидных отростков, углубле- ние дна, выпрямление, разрушение спинки седла. С ги- перпролактинемией сочетаются такие органические изменения гипофиза, выявляемые на краниограмме, как пустое «турецкое седло» и кисты гипофиза. Если на краниограмме признаков макропролактиномы не выявлено, проводится компьютерная томография или магнитно-резонансная томография - методы, поз- воляющие диагностировать образование гипофиза ме- нее 1 см, определить его расположение и степень рас- пространения [9]. Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем пациенткам с гиперпро- лактинемией для уточнения состояния оптико-хиаз- мальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы «турецкого седла» вверх (супраселлярно), мо- гут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Сопоставление клинической картины заболевания, уровня пролактина, рентгенологических методов и данных офтальмологического исследования позволяет поставить диагноз функциональной или органической гиперпролак- тинемии. Пациентки с органической гиперпролактине- мией подразделяются на 2 подгруппы - макро- и микро- пролактиномы. Пациенток с макроаденомами гипофиза направляют на консультацию к нейрохирургу. Пациенток с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, обусловленной микропролактиномами, в дальнейшем ле- чит гинеколог или эндокринолог. Анализ базальной концентрации пролактина в плазме крови позволяет предположить причину заболевания [8-10]. Уровень пролактина до 2500-3000 мМЕ/л характерен для группы пациенток с функциональной гиперпролактине- мией. Повышение уровня гормона до 2500-4000 мМЕ/л ди- агностируется в основном при микропролактиномах, ки- стах гипофиза и «пустом турецком седле». Уровень пролак- тина более 4000-5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза. Уровень пролактина менее 1000 мМЕ/л выявляется пре- имущественно у больных с регулярным ритмом менструа- ций и бывает обусловлен психогенными факторами, прие- мом фармакологических препаратов, разными гинеколо- гическими заболеваниями (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, добро- качественные опухоли матки и придатков). В последние годы в гинекологической эндокринологии появилось та- кое определение, как «макропролактинемия», которая диаг- ностируется при умеренном повышении уровня пролак- тина и подтверждается лабораторными методами [10-12]. Макропролактинемия - состояние, при котором в крови определяются биологически неактивные формы пролак- тина с высоким молекулярным весом, не являющиеcя при- чиной эндокринных нарушений и не подлежащие лече- нию агонистами дофамина. О макропролактинемии ду- мают тогда, когда выявляется несоответствие клинической картины заболевания и повышенного уровня гормона. Диагноз функциональной гиперпролактинемии ста- вится после исключения органической патологии гипо- физа [1, 8]. Для клинической картины заболевания в данной группе пациенток характерно нарушение МЦ преимуще- ственно по типу ановуляции, реже - по типу недостаточно- сти лютеиновой фазы. Гинекологические заболевания при лапароскопическом обследовании диагностируются у 68% больных, патология эндометрия - 46% и проявляется в виде наружного генитального эндометриоза, кист яичников, спаечного процесса в органах малого таза, опухолей матки, хронического эндометрита, гиперпластических процессов эндометрия и полипов. У пациенток с гиперпролактине- мией и бесплодием терапию агонистами дофамина следует начинать только после завершения лечения органической патологии. В группу органической гиперпролактинемии входят больные с изменениями со стороны гипофизарной обла- сти: микро- или макроаденомы гипофиза разных размеров, кисты гипофиза или «пустое турецкое седло». В клиниче- ской картине заболевания нарушения МЦ проявляются в виде аменореи (78%), реже - олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируются галакторея различной степени (80%) и бесплодие [4, 9]. Лечение бесплодия при гиперпролактинемии Препараты, схемы и длительность лечения нарушений МЦ при гиперпролактинемии зависят от характера заболе- вания и выбираются индивидуально для каждой пациентки. При макропролактиномах гипофиза методы терапии определяются нейрохирургами, при этом проводятся хи- рургические или лучевые методы в комбинации с меди- каментозными препаратами. Хирургическое лечение - это удаление опухолей гипофиза преимущественно трансфеноидальным доступом. Метод лучевой терапии менее травматичен, но и менее надежен по сравнению с хирургическим вмешательством. Осложнениями хирур- гической и лучевой терапии являются: зрительные нару- шения, паралич глазодвигательных мышц, развитие пан- гипопитуитаризма. В результате лечения этими методами уровень пролактина в плазме крови нормализуется, од- нако восстановление менструальной и репродуктивной функции происходит не у всех больных. При развитии пангипопитуитаризма возникает необходимость прове- дения заместительной гормональной терапии с целью восстановления функции надпочечников, щитовидной железы и яичников. Для восстановления репродуктивной функции у данного контингента больных проводится стимуляция овуляции препаратами гонадотропных гормонов [8]. Пациенткам с функциональной гиперпролактинемией и микроаденомами гипофиза показана терапия медикамен- тозными препаратами. В случае нежелания женщин с мик- ропролактиномами гипофиза длительно проводить тера- пию агонистами дофамина альтернативным методом яв- ляется лучевая терапия. В настоящее время в Российской Федерации зарегистри- рованы и применяются фармакологические препараты для восстановления менструальной и репродуктивной функ- ции (агонисты дофамина). К этим препаратам относят бро- мокриптин и каберголин (Берголак, Достинекс). Показаниями для назначения агонистов дофамина яв- ляются [4, 5|: лечение нарушений, связанных с гиперпролактине- мией (ановуляция, аменорея, олигоменореи в сочета- нии с галактореей); пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром «пустого турецкого седла» в сочетании с ги- перпролактинемией; предотвращение послеродовой лактации/подавление установившейся послеродовой лактации. Бромокриптин подавляет секрецию пролактина посред- ством стимуляции рецепторов дофамина на лактотрофах передней доли гипофиза, не влияя на уровни других гипо- физарных гормонов. В то же время препарат оказывает не- посредственное влияние на опухолевые клетки пролакти- номы. С целью снижения побочных реакций прием препа- ратов начинают с 1/4 таблетки в сутки вместе с едой, вече- ром перед сном. Доза увеличивается постепенно в течение 5-10 дней до необходимой. У пациенток с функциональ- ной гиперпролактинемией суточная доза бромокриптина составляет 2,5-7,5 мг, т.е. 1-3 таблетки в сутки. Продолжи- тельность лечения у пациенток с бесплодием - не менее 6 мес, а с целью регуляции цикла - от 6 мес до 1-1,5 года. При микропролактиномах суточная доза препарата составляет 7,5-10 мг (3-4 таблетки). Терапия проводится по непре- рывной схеме, под ежемесячным контролем снижения уровня пролактина и восстановления МЦ [10]. Побочные реакции при приеме данной группы препаратов про- являются в виде снижения артериального давления, голо- вокружения, тошноты, редко - рвоты. Бромокриптин целе- сообразно применять у пациенток с функциональной ги- перпролактинемией, учитывая, что для регуляции менстру- альной и репродуктивной функции требуются невысокие дозы препарата и незначительная продолжительность те- рапии до наступления беременности. Кроме того, до на- стоящего времени это единственный препарат, на фоне те- рапии которым разрешена беременность. В отличие от указанных препаратов производные кабер- голина являются препаратами прологированного дей- ствия. Отечественный препарат Берголак апробирован и рекомендован для лечения гиперпролактинемии на терри- тории РФ в 2011 г. Берголак - производное эрголина, стимулирует дофами- новые D2-рецепторы лактотрофов гипофиза и в высоких дозах обладает центральным дофаминергическим эффек- том. На фоне терапии этим препаратом снижается содер- жание пролактина в крови, что приводит к нормализации секреции гонадолиберина, гонадотропных гормонов и эстрогенов, восстановлению овуляторного цикла и наступ- лению беременности. Продолжительность периода дей- ствия Берголака составляет 168 ч, в связи с чем его назна- чают 1-2 раза в неделю по 0,25 или 0,5 мг. Доза и длитель- ность лечения зависят от уровня пролактина, а также нали- чия или отсутствия пролактиномы гипофиза. На фоне лечения производными каберголина (Берголак, Достинекс и др.) наступление беременности противопока- зано. Если препараты применяются с целью лечения бес- плодия, их прием должен быть прекращен за месяц до предполагаемого зачатия. При изучении клинической эффективности Берголака у пациенток с гиперпролактинемией установлено, что сни- жение уровня пролактина до нормы через 3 мес лечения ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ наблюдается у 93,4% больных, а через 4 мес - 96,7%. Эффек- тивность производных каберголина с целью восстановле- ния репродуктивной функции в зависимости от вида ги- перпролактинемии составляет 40-78%. Терапия агонистами дофамина с целью восстановления репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактине- мией различного генеза требует соблюдения следующих сроков терапии [2, 8]: у пациенток с функциональной гиперпролактинемией наступление беременности возможно на фоне лечения агонистами дофамина в любом цикле приема препарата; пациенткам с микропролактиномой гипофиза до на- ступления беременности терапия должна проводиться не менее 1 года; при макропролактиномах гипофиза длительность те- рапии до наступления беременности должна состав- лять не менее 1,5-2 лет. У пациенток с пролактиномами гипофиза пролактин мо- жет нормализоваться в течение 4-5 мес терапии, что при- водит к быстрому восстановлению овуляторного МЦ. В этих случаях необходимо рекомендовать предохранение от беременности, причем пациенткам с гиперпролактине- мией показаны только прогестагенные контрацептивы или внутриматочные средства. Комбинированные эстроген-ге- стагенные препараты противопоказаны. У женщин с пролактиномами гипофиза увеличение сро- ков лечения агонистами дофамина обусловлено необходи- мостью максимально уменьшить размеры опухоли или практически ее излечить перед наступлением беременно- сти. Соблюдение указанных сроков лечения у пациенток с бесплодием и пролактиномами гипофиза позволяет макси- мально снизить частоту неврологических и зрительных осложнений, обусловленных рецидивом пролактином ги- пофиза на фоне беременности, и улучшить послеродовое течение заболевания. Применение агонистов дофамина во время беременно- сти, в том числе Берголака и Достинекса, показано женщи- нам, у которых подтвержден рецидив пролактиномы гипо- физа. При функциональной гиперпролактинемии риск по- явления опухоли практически отсутствует, а при микро- пролактиномах составляет не более 1%. Группу риска по ре- цидиву пролактиномы гипофиза во время беременности представляют собой женщины с макропролактиномой ги- пофиза, у которых неадекватно была проведена терапия до наступления беременности (23%) [4, 9]. Миф о необходимости продолжения терапии агони- стами дофамина с целью снижения частоты самопроиз- вольных абортов у пациенток с гиперпролактинемией в анамнезе, к сожалению, свидетельствует об отсутствии зна- ний о характере эндокринных изменений в организме женщины во время беременности. Повышение уровня пролактина с момента имплантации оплодотворенной яйце- клетки и возрастание этого уровня к родам в 6-8 раз яв- ляется нормой. До настоящего времени в мировой литера- туре отсутствуют данные о том, что пролактин на ранних сроках беременности является причиной самопроизволь- ного аборта. Таким образом, сразу же после подтверждения беременности агонисты дофамина должны быть отменены [8, 13]. Повышение же самопроизвольных абортов и осложне- ний при беременности и в родах в данной группе женщин может быть связано с возрастом женщин, наличием высо- кой частоты гинекологической и экстрагенитальной пато- логии и несоблюдением протоколов обследования бес- плодных супружеских пар.