Agonist D2-dopamine receptors reduces hemoconcentration in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction


Cite item

Abstract

Background. Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) results from increased vascular permeability (VP) caused by ovarian hypersecretion of vascular endothelial growth factor (VEGF), which activates its receptor-2. In animals, the dopamine receptor 2 agonist cabergoline (Cb2) inactivates VEGF receptor-2 and prevents increased VP.Objective. Our objective was to test whether Cb2 reduces hemoconcentration and prevents OHSS in humans.Materials and methods. Cb2 0,5 mg/d (n=65) or a placebo (n=63) was administered from the day of oocyte retrieval (Day 0) until the day of embryo transfer (Day 5). Hemoconcentration were identified markers, such as hematocrit, hemoglobin, red blood cell count, platelet count and indicators of the inflammatory response of leukocytes.Results. Hematocrit (p<0,0001), hemoglobin (p<0,0001) were significantly lower on day 5 after treatment with Cb2 as compared with placebo. The incidence of OHSS was 7 (10,7%) and 19 (30,1%) respectively (p=0,0315). This reduces the risk (ARR) of complications absolute best 19% [CI 5-33%], and decrease the likelihood of ovarian hyperstimulation syndrome (OR) in 3,6 times [CI 1,3-9,3].Conclusion. Given that Cb2 is a well - established and safe medication, this study provides proof of concept for the use of dopamine agonists in the prevention of OHSS in women undergoing assisted reproduction. The preventive effect of selective dopamine D2-receptor agonist, cabergoline during the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome manifests a decrease in the degree of hemoconcentration as one of the major pathophysiological stages of the syndrome.

Full Text

С индром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - состоя- ние, сопровождающееся гиперергической реакцией на введение индукторов овуляции в циклах стимуляции функции яичников. В структуре осложнений программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) данный син- дром занимает ведущее место. Легкие формы СГЯ сопро- вождают около 33% циклов ЭКО и часто описываются как клинически незначимые. Однако нарастание явлений ги- перстимуляции может происходить очень быстро и приво- дить к манифестации клинически значимых степеней тя- жести синдрома, требующих оказания специализирован- ной помощи [1]. Частота средней степени тяжести этого осложнения колеблется от 3 до 6%, тяжелой - от 0,1 до 3% [2]. Среди женщин группы высокого риска заболеваемость СГЯ приближается к 20% [3]. В результате развития гемокон- центрации, гиповолемии, диспротеинемии ятрогенный синдром может осложняться венозными и артериальными тромбозами разной локализации, а также полиорганной недостаточностью, которые могут стать причиной фаталь- ных исходов. Активация синдрома системно-воспалитель- ного ответа (ССВО) на фоне СГЯ приводит к невынашива- нию беременности на ее ранних сроках в 17% случаев, а у 30% женщин - к возникновению более поздних акушер- ских осложнений [4]. На сегодняшний день, несмотря на большое количество превентивных методик, вопрос профилактики и абсолют- ного предотвращения развития СГЯ остается до конца не решенным. В свете современных обсуждений основных па- тофизиологических механизмов развития данного син- дрома, исследователи отмечают ведущую роль сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в запуске сосуди- стой проницаемости, манифестирующей в течение первых 48 ч после введения триггера овуляции - хорионического гонадотропина [5]. Поиск профилактических методов СГЯ, основанных на патогенетическом подходе, заставил обратиться клиници- стов к агонистам Д2-допаминовых рецепторов, а именно к каберголину. В 2001 г. впервые было показано, что препарат снижает количество случаев СГЯ [6]. Превентивная способ- ность каберголина обусловлена его влиянием на снижение уровня фосфориляции рецептора 2-гого типа СЭФР при взаимодействии с СЭФР в эндотелии сосудов. Следствием этих процессов является блокада функций СЭФР и после- дующего запуска каскада внутриклеточных сигналов для повышения сосудистой проницаемости - главного пато- физиологического звена реализации СГЯ [7, 8]. При изуче- нии механизма действия каберголина в группах высокого риска развития СГЯ исследователи пытались найти кли- нико-лабораторное подтверждение его влияния на умень- шение сосудистой проницаемости. В ряде научных работ было отмечено, что этот препарат способен уменьшать сте- пень гемоконцентрации у этого контингента больных [9, 10]. Данное предположение определило цель настоящего исследования - оценку влияния каберголина на клинико- лабораторные показатели сыворотки крови, отражающие выраженность гемоконцентрации у женщин группы высо- кого риска развития СГЯ. Материалы и методы Под наблюдением находились 168 пациенток, выполнявшие программу ЭКО. Группу 1 составили 65 пациенток с высоким риском развития СГЯ, принимавших каберголин в дозе 0,5 мг на следующий день после трансвагинальной пункции (ТВП) в течение 5 дней ежедневно до дня пере- носа эмбрионов (ПЭ) в полость матки; группу 2 - 63 анало- гичные пациентки, не использующие препарат. Контроль- ная группа 3 состояла из 40 женщин без факторов риска ят- рогенного осложнения. В ходе исследования первые 2 группы были разделены на подгруппы в зависимости от развития СГЯ: подгруппу 1а (n=58) и подгруппу 2а (n=44) - женщины без развития синдрома; подгруппу 1б (n=7) и подгруппу 2б (n=19) - с манифестацией СГЯ. Критериями включения в исследование явились: возраст менее 38 лет, регулярный ритм менструаций (21-35 дней), индекс массы тела от 18 до 29, не более 2 безуспешных по- пыток ЭКО в анамнезе, более 15 ооцитов, полученных при ТВП яичников после завершения гонадотропной стимуля- ции, информированное согласие на участие в исследовании. С целью оценки формирования гемоконцентрации, а также для выявления наличия косвенных признаков акти- вации ССВО были изучены следующие параметры клини- ческого анализа крови: гемоглобин, гематокрит, количе- ство эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, скорость осе- дания эритроцитов (СОЭ). Измерение указанных показате- лей проводили на автоматическом гематологическом ана- лизаторе «Sysmex 2000i» (Япония) с использованием стан- дартных программ. Для выполнения определения СОЭ использовался аппарат «Roller 20» ALIFAX (Италия). Для анализа статистической значимости различий между сравниваемыми группами, изучавшихся качественных при- знаков использовали непараметрический критерий Пир- сона c2 (хи-квадрат) и точный критерий Фишера. Для коли- чественных показателей были определены среднее ариф- метическое значение (М), стандартное среднеквадратич- ное отклонение (SD) и стандартная ошибка среднего (m). Между независимыми группами количественные показа- тели оценивали с помощью критерия Краскела-Уоллиса, при выявлении достоверных различий проводили дальней- шую оценку с применением метода Манна-Уитни. Для множественных сравнений различия считали достовер- ными с учетом поправки Бонферрони. Для определения различий зависимых показателей до и после назначения препарата применялся ранговый метод Вилкоксона. При изучении влияния каберголина на вероятность развития разных форм СГЯ определяли снижение абсолютного риска, отношение шансов; достоверность этих показателей подтверждали вычислением доверительного интервала (95% ДИ). Расчет проводили с помощью программы «Statis- tica for Windows» v. 7.0. StatSoft Inc. (США). Результаты и их обсуждение Средний возраст женщин не имел межгрупповых отличий и соответствовал 31,1±3,4 года в группе 1; 31,8±3,1 года - в группе 2; 32,3±3,1 года - в группе 3, варьируя от 26 до 36 лет. Пациентки всех групп не отличались по сома- тическому и акушерско-гинекологическому анамнезу. Ведущими причинами нарушения репродуктивной функции были трубно-перитонеальный и сочетанные фак- торы бесплодия, частота которых в группе 1 составила 41,5 и 26,5%, в группе 2 - 36,5 и 25,3% соответственно. У женщин контрольной группы 3 частота трубно-перитонеального бесплодия составила 42,5%, сочетанных форм - 25%. Стандартный протокол с антагонистами гонадотропин- рилизинг-гормона и рекомбинантным фолликулостимули- рующим гормоном для стимуляции функции яичников был использован у всех женщин, включенных в исследование. Стартовые и курсовые дозы гонадотропинов у пациенток в группе 1 составили 199,5±5,8 МЕ (курсовая 1882,5±59,1), в группе 2 - 210±5,7 МЕ (курсовая 1916,1±54,5), в группе 3 - 250±5,4 (курсовая 2289,5±57,50); p<0,0001 по сравнению с группами риска развития СГЯ. Количество дней гонадот- ропной стимуляции составило 9,5±1,1 в группе 1; 9,8±1,3 - в группе 2; 10,5±1,3 - в группе 3; среднее количество полу- ченных ооцитов - 14,5±0,5 в группе 1 и 14,7±0,6 в группе 2. В группе 3 количество ооцитов составило в среднем 7,3±0,3, что достоверно отличалось от аналогичных значений в группах 1 и 2 (p<0,001). таблица 3. сравнительная характеристика показателей (М±Sd) клинического анализа крови в день проведения твп и пэ у пациенток подгрупп 1а и 2а параметры подгруппа 1а (без сГя с каберголином) (n=58) 2а подгруппа (без сГя и каберголина) (n=44) ранговый тест вилкоксона День твп пэ твп пэ твп-пэ твп-пэ Гемоглобин, г/л 131,5±8,4 129,5±6,7 131,6±10,4 136,2±7,3 0,2430 0,0081 Гематокрит, % 36,4±2,1 35,7±2,1 36,6±2,9 38,3±2,5 0,0674 0,0015 Эритроциты, 1012/л 4,60±0,3 4,65±0,4 4,63±0,35 4,75±0,35 0,4388 0,1462 Лейкоциты, 109/л 9,3±2,4 9,7±2,5 9, 3±2,2 10,1±1,8 0,3685 0,0405 Тромбоциты, 109/л 254,2±58,3 259,6±54,8 249,7±40,6 267,6±50,1 0,6388 0,0504 СОЭ, мм/ч 11,5±7,2 11,8±6,4 12,2±6,3 11,6±6,0 0,8071 0,6169 Показатели клинического анализа крови подгрупп 1а и 2а без развития СГЯ к окончанию гонадотропной стимуляции статистически значимо не различались между собой, однако демонстрировали ряд отличий от соответствующих значений пациенток контрольной группы 3 (табл. 1). Так, на день ТВП у всех женщин с риском развития СГЯ отмечено увеличение количества лейкоцитов и уровня СОЭ в 1,4 раза (p<0,0001 по отношению к показателям жен- щин группы 3), что свидетельствовало о начальных призна- ках активации ССВО к моменту окончания гонадотропной стимуляции. Остальные оцениваемые показатели имели тенденцию к более высоким значениям, однако не до- стигли статистически значимой разницы по отношению к пациенткам без риска развития синдрома. После назначения каберголина у женщин подгруппы 1а показатели клинического анализа крови имели ряд отличи- тельных особенностей по сравнению с аналогичными па- раметрами пациенток подгруппы 2а (не принимавших пре- парат). Данные представлены в табл. 2. Полученные результаты исследования показывают, что ко дню ПЭ (5-м суткам культивирования) и завершению приема каберголина признаки нарастания гемоконцентра- ции отсутствовали, что подтверждалось достоверно более низкими показателями гематокрита и гемоглобина (p<0,0001) по отношению к параметрам женщин под- группы 2а. Необходимо отметить, что значения гемогло- бина и гематокрита в подгруппе 1а приближались к анало- гичным значениям пациенток контрольной группы 3, та- ким образом демонстрируя способность каберголина под- держивать механизм сосудистой проницаемости на физио- логическом уровне. Остальные показатели клинического анализа крови не имели достоверных отличий от значений пациенток подгруппы 2а, не принимавших препарат. В то же время эти женщины имели достоверно более высокие таблица 1. средние показатели (М±Sd) клинического анализа крови у пациенток исследуемых групп в день твп яичников параметры подгруппа 1а - без сГя с каберго- лином (n=58) подгруппа 2а - без сГя и каберго- лина (n=44) Группа 3 - без риска сГя (n=40) тест Манна-Уитни (р<0,017 с использованием поправки бонферрони) тест краскела-Уоллиса p2а-3 p1а-3 Гемоглобин, г/л 131,1±8,4 131,6±10,4 127,4±10,2 0,0654 0,0613 Гематокрит, % 36,4±2,1 36,6±2,9 35,9±2,1 0,2059 0,2495 Эритроциты, 1012/л 4,6±0,3 4,6±0,3 4,4± 0,4 0,0119 0,0086 Лейкоциты, 109/л 9,3±2,4 9,4±2,2 6,6±1,7 p<0,0001 Тромбоциты, 109/л 254,2±58,3 249,7±40,6 227,6±52,8 0,0358 0,0209 СОЭ, мм/ч 11,5±6,0 12,2±6,3 7,6±3,7 p<0,0001 таблица 2. средние показатели (М±Sd) клинического анализа крови у пациенток исследуемых групп в день пэ в полость матки параметры подгруппа 1а - без сГя с каберголином (n=58) подгруппа 2а - без сГя и каберголина (n=44) Группа 3,без риска сГя (n=40) тест Манна-Уитни (p<0,017 с использованием поправки бонферрони) тест краскела-Уоллиса p1-2 p1-3 p2-3 Гемоглобин, г/л 129,5±6,7 136,2±7,3 130,6±9,1 p<0,0001 0,5158 0,0026 Эритроциты, 1012/л 4,65±0,4 4,75±0,35 4,61±0,4 0,5010 0,6277 0,0915 Гематокрит, % 35,7±2,1 38,3±2,5 37,3±2,9 p<0,0001 0,0093 Лейкоциты, 109л 9,7±2,5 10,1±1,8 8,4±2,4 0,3477 0,0233 0,0051 Тромбоциты, 109/л 259,6±54,8 267,6±50,1 222,9±47,7 0,4089 0,0007 0,0001 СОЭ, мм/ч 11,8±6,4 11,6±6,0 8,6±3,7 0,8709 0,0022 0,0058 p1а p2а Р Е П Р О Д У К Ц И Я таблица 4. сравнительная характеристика средних показателей (М±Sd) клинического анализа крови у женщин со средней и тяжелой степенью синдрома и у пациенток без сГя в день пэ параметры подгруппа 1а (n=58) подгруппа 2а (n=44) сГя средней степени тяжести (n=17) сГя тяжелой степени тяжести (n= 9) Метод Манна-Уитни с поправкой бонферрони (р<0,017) 1а сГятяж. 2а сГятяж. 1а сГяср. 2а сГяср. тест краскела-Уоллиса Гемоглобин, г/л 129,5±6,7 136,2±7,3 137,8±7,9 149,3±8,6 p<0,0001 0,0001 0,0002 Гематокрит, % 35,7±2,1 38,3±2,5 39,3±2,8 42,6±3,7 0,0001 0,0003 0,0001 0,1810 Лейкоциты, 109/л 9,7±2,5 10,1±1,8 11,8±6,1 16,5±3,3 p<0,0001 0,0311 0,0749 Тромбоциты, 109/л 259,6±54,8 267,6±50,1 273,1±32,4 336,8±23,4 p<0,0001 p>0,017 СОЭ, мм/ч 11,8±6,4 11,6±6,0 11,9±5,7 22,1±3,5 p<0,0001 p>0,017 уровни всех оцениваемых показателей крови по сравне- нию с такими же параметрами в группе 3, что подтвер- ждало у них сохранение риска развития СГЯ на день ПЭ. Полученные данные показывали способность каберголина уменьшать степень гемоконцентрации, тем самым опосре- дованно снижать риск манифестации ятрогенного син- дрома. Данные внутригруппового сравнения динамики по- казателей клинического анализа крови от дня ТВП ко дню ПЭ представлены в табл. 3. Данные табл. 3 демонстрируют разную динамику показа- телей крови в подгруппе 1а женщин, принимавших кабер- голин, и подгруппе без медикаментозной профилактики. Так, значения оцениваемых параметров в подгруппе 1а не претерпевали существенной динамики, что могло свиде- тельствовать о сдерживающем влиянии каберголина не только на процесс гемоконцентрации, но и на активацию ССВО. Показатели женщин подгруппы 2а имели прямо противоположную динамику и характеризовались досто- верно более высокими значениями в день ПЭ (p<0,05) от- носительно исходных параметров. Таким образом, полу- ченные результаты свидетельствовали о том, что паци- ентки подгруппы 2а в день ПЭ имели высокую степень риска развития осложнения, лабораторным отражением которого являлось нарастание гемоконцентрации - од- ного из основных патофизиологических звеньев СГЯ. Особого внимания заслуживали показатели клиниче- ского анализа крови у пациенток с развитием синдрома. Клинические признаки СГЯ были выявлены у 7 (10,1%) из 65 женщин группы 1 - подгруппа 1а и у 19 (30,7%) из 63 па- циенток группы 2 - подгруппа 2б (p=0,0315), что свиде- тельствовало о значимо большем количестве случаев раз- вития заболевания при отсутствии профилактики каберго- лином. В структуре развившегося СГЯ у 17 женщин от- мечены признаки средней степени тяжести, у 9 - тяжелой степени. Сравнительная характеристика показателей кли- нического анализа крови у женщин с СГЯ и без него пред- ставлена в табл. 4. При изучении данных табл. 4 было выявлено, что степень гемоконцентрации нарастала в зависимости от тяжести развития СГЯ, что подтверждалось увеличением всех оце- ниваемых показателей крови как при средней, так и при тя- желой формах синдрома. Однако статистически значимые различия всех показателей крови прослежены только лишь у пациенток с тяжелой степенью синдрома (p<0,0001; p=0,0003). У пациенток со средней степенью достоверные отличия выявлены лишь в показателях гемоглобина (p=0,0001; p=0,0002) и гематокрита (p=0,0001) по сравне- нию с пациентками без развития синдрома. Также обра- щает на себя внимание, что уровень гематокрита у пациен- ток без назначения каберголина (подгруппа 2а) прибли- жался к значениям этого показателя у женщин со средней степенью синдрома (p=0,1810). Данная особенность может дополнительно свидетельствовать о высокой степени возможности реализации синдрома у пациенток без проведе- ния медикаментозной профилактики. Для клинической оценки эффективности профилактики каберголином было выявлено, что снижение абсолютного риска общего количества случаев СГЯ составило 19% (95% ДИ 5-33%) в группе с проведением медикаментозной про- филактики и таким образом снизило вероятность возник- новения синдрома в 3,6 раза (95% ДИ 1,3-9,3). Необходимо отметить, что преимущественно каберголин оказывал влияние на вероятность развития ранних форм средней степени тяжести, что подтверждено достоверным (p<0,05) снижением абсолютного риска развития ранней формы синдрома, а также синдрома средней степени тяжести на 14% (95% ДИ 3-26%). Однако частота поздней формы СГЯ тяжелой степени снижалась всего на 5% (95% ДИ 5-15%). Заключение Основываясь на результатах проведенного исследования, можно полагать, что каберголин-селективный аго- нист Д2-допаминовых рецепторов эффективен для умень- шения случаев СГЯ в программах вспомогательных репро- дуктивных технологий. Его влияние на клеточном уровне в виде блокады функций СЭФР за счет снижения фосфори- лирования рецептороа 2-го типа СЭФР сопровождается уменьшением процессов гемоконцентрации и активации ССВО на системном уровне. Результаты проведенного ис- следования подтверждают возможность эффективного на- значения каберголина для профилактики ранних и сред- них форм СГЯ.
×

References

  1. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. The management of ovarian hyperstimulation syndrome. Green - top Guideline 2006; 5.
  2. Nastri C.O, Ferriani R.A, Rocha I.A, Martins W.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention. J Assist Reprod Gene 2010;27: 121-8.
  3. Gera P.S. Ovarian hyperstimulation syndrome: steps to maximize success and minimize effect for assisted reproductive outcome. Fertil Steril 2010;94: 173-8.
  4. Сароян Т.Т. Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников. Автореф.дис. ... канд. мед. наук. М., 2009.
  5. Soares S.R. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update 2008;14 (4): 321-33.
  6. Papaleo E. Cabergoline influences ovarian stimulation in hyperprolactinaemic patients with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2001; 16 (11): 2263-6.
  7. Gómez R. Low - dose dopamine agonist administration blocks vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated vascular hyperpermeability without altering VEGF receptor 2-dependent luteal angiogenesis in a rat ovarian hyperstimulation model. Endocrinology 2006; 147: 5400-11.
  8. Youssef M.A. Can dopamine agonists reduce the incidence and severity of OHSS in IVF/ICSI treatment cycles? A systematic review and meta - analysis. Hum Reprod Update 2010; 16: 459-66.
  9. Álvarez C. Dopamine agonist cabergoline reduces hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction.J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2931-37.
  10. Ata B. High dose cabergoline in management of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertility and Sterility 2009; 92 (3): 1168.e1-e4.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies