Agonist D2-dopamine receptors reduces hemoconcentration in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction

Full Text

С индром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - состоя- ние, сопровождающееся гиперергической реакцией на введение индукторов овуляции в циклах стимуляции функции яичников. В структуре осложнений программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) данный син- дром занимает ведущее место. Легкие формы СГЯ сопро- вождают около 33% циклов ЭКО и часто описываются как клинически незначимые. Однако нарастание явлений ги- перстимуляции может происходить очень быстро и приво- дить к манифестации клинически значимых степеней тя- жести синдрома, требующих оказания специализирован- ной помощи [1]. Частота средней степени тяжести этого осложнения колеблется от 3 до 6%, тяжелой - от 0,1 до 3% [2]. Среди женщин группы высокого риска заболеваемость СГЯ приближается к 20% [3]. В результате развития гемокон- центрации, гиповолемии, диспротеинемии ятрогенный синдром может осложняться венозными и артериальными тромбозами разной локализации, а также полиорганной недостаточностью, которые могут стать причиной фаталь- ных исходов. Активация синдрома системно-воспалитель- ного ответа (ССВО) на фоне СГЯ приводит к невынашива- нию беременности на ее ранних сроках в 17% случаев, а у 30% женщин - к возникновению более поздних акушер- ских осложнений [4]. На сегодняшний день, несмотря на большое количество превентивных методик, вопрос профилактики и абсолют- ного предотвращения развития СГЯ остается до конца не решенным. В свете современных обсуждений основных па- тофизиологических механизмов развития данного син- дрома, исследователи отмечают ведущую роль сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в запуске сосуди- стой проницаемости, манифестирующей в течение первых 48 ч после введения триггера овуляции - хорионического гонадотропина [5]. Поиск профилактических методов СГЯ, основанных на патогенетическом подходе, заставил обратиться клиници- стов к агонистам Д2-допаминовых рецепторов, а именно к каберголину. В 2001 г. впервые было показано, что препарат снижает количество случаев СГЯ [6]. Превентивная способ- ность каберголина обусловлена его влиянием на снижение уровня фосфориляции рецептора 2-гого типа СЭФР при взаимодействии с СЭФР в эндотелии сосудов. Следствием этих процессов является блокада функций СЭФР и после- дующего запуска каскада внутриклеточных сигналов для повышения сосудистой проницаемости - главного пато- физиологического звена реализации СГЯ [7, 8]. При изуче- нии механизма действия каберголина в группах высокого риска развития СГЯ исследователи пытались найти кли- нико-лабораторное подтверждение его влияния на умень- шение сосудистой проницаемости. В ряде научных работ было отмечено, что этот препарат способен уменьшать сте- пень гемоконцентрации у этого контингента больных [9, 10]. Данное предположение определило цель настоящего исследования - оценку влияния каберголина на клинико- лабораторные показатели сыворотки крови, отражающие выраженность гемоконцентрации у женщин группы высо- кого риска развития СГЯ. Материалы и методы Под наблюдением находились 168 пациенток, выполнявшие программу ЭКО. Группу 1 составили 65 пациенток с высоким риском развития СГЯ, принимавших каберголин в дозе 0,5 мг на следующий день после трансвагинальной пункции (ТВП) в течение 5 дней ежедневно до дня пере- носа эмбрионов (ПЭ) в полость матки; группу 2 - 63 анало- гичные пациентки, не использующие препарат. Контроль- ная группа 3 состояла из 40 женщин без факторов риска ят- рогенного осложнения. В ходе исследования первые 2 группы были разделены на подгруппы в зависимости от развития СГЯ: подгруппу 1а (n=58) и подгруппу 2а (n=44) - женщины без развития синдрома; подгруппу 1б (n=7) и подгруппу 2б (n=19) - с манифестацией СГЯ. Критериями включения в исследование явились: возраст менее 38 лет, регулярный ритм менструаций (21-35 дней), индекс массы тела от 18 до 29, не более 2 безуспешных по- пыток ЭКО в анамнезе, более 15 ооцитов, полученных при ТВП яичников после завершения гонадотропной стимуля- ции, информированное согласие на участие в исследовании. С целью оценки формирования гемоконцентрации, а также для выявления наличия косвенных признаков акти- вации ССВО были изучены следующие параметры клини- ческого анализа крови: гемоглобин, гематокрит, количе- ство эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, скорость осе- дания эритроцитов (СОЭ). Измерение указанных показате- лей проводили на автоматическом гематологическом ана- лизаторе «Sysmex 2000i» (Япония) с использованием стан- дартных программ. Для выполнения определения СОЭ использовался аппарат «Roller 20» ALIFAX (Италия). Для анализа статистической значимости различий между сравниваемыми группами, изучавшихся качественных при- знаков использовали непараметрический критерий Пир- сона c2 (хи-квадрат) и точный критерий Фишера. Для коли- чественных показателей были определены среднее ариф- метическое значение (М), стандартное среднеквадратич- ное отклонение (SD) и стандартная ошибка среднего (m). Между независимыми группами количественные показа- тели оценивали с помощью критерия Краскела-Уоллиса, при выявлении достоверных различий проводили дальней- шую оценку с применением метода Манна-Уитни. Для множественных сравнений различия считали достовер- ными с учетом поправки Бонферрони. Для определения различий зависимых показателей до и после назначения препарата применялся ранговый метод Вилкоксона. При изучении влияния каберголина на вероятность развития разных форм СГЯ определяли снижение абсолютного риска, отношение шансов; достоверность этих показателей подтверждали вычислением доверительного интервала (95% ДИ). Расчет проводили с помощью программы «Statis- tica for Windows» v. 7.0. StatSoft Inc. (США). Результаты и их обсуждение Средний возраст женщин не имел межгрупповых отличий и соответствовал 31,1±3,4 года в группе 1; 31,8±3,1 года - в группе 2; 32,3±3,1 года - в группе 3, варьируя от 26 до 36 лет. Пациентки всех групп не отличались по сома- тическому и акушерско-гинекологическому анамнезу. Ведущими причинами нарушения репродуктивной функции были трубно-перитонеальный и сочетанные фак- торы бесплодия, частота которых в группе 1 составила 41,5 и 26,5%, в группе 2 - 36,5 и 25,3% соответственно. У женщин контрольной группы 3 частота трубно-перитонеального бесплодия составила 42,5%, сочетанных форм - 25%. Стандартный протокол с антагонистами гонадотропин- рилизинг-гормона и рекомбинантным фолликулостимули- рующим гормоном для стимуляции функции яичников был использован у всех женщин, включенных в исследование. Стартовые и курсовые дозы гонадотропинов у пациенток в группе 1 составили 199,5±5,8 МЕ (курсовая 1882,5±59,1), в группе 2 - 210±5,7 МЕ (курсовая 1916,1±54,5), в группе 3 - 250±5,4 (курсовая 2289,5±57,50); p<0,0001 по сравнению с группами риска развития СГЯ. Количество дней гонадот- ропной стимуляции составило 9,5±1,1 в группе 1; 9,8±1,3 - в группе 2; 10,5±1,3 - в группе 3; среднее количество полу- ченных ооцитов - 14,5±0,5 в группе 1 и 14,7±0,6 в группе 2. В группе 3 количество ооцитов составило в среднем 7,3±0,3, что достоверно отличалось от аналогичных значений в группах 1 и 2 (p<0,001). таблица 3. сравнительная характеристика показателей (М±Sd) клинического анализа крови в день проведения твп и пэ у пациенток подгрупп 1а и 2а параметры подгруппа 1а (без сГя с каберголином) (n=58) 2а подгруппа (без сГя и каберголина) (n=44) ранговый тест вилкоксона День твп пэ твп пэ твп-пэ твп-пэ Гемоглобин, г/л 131,5±8,4 129,5±6,7 131,6±10,4 136,2±7,3 0,2430 0,0081 Гематокрит, % 36,4±2,1 35,7±2,1 36,6±2,9 38,3±2,5 0,0674 0,0015 Эритроциты, 1012/л 4,60±0,3 4,65±0,4 4,63±0,35 4,75±0,35 0,4388 0,1462 Лейкоциты, 109/л 9,3±2,4 9,7±2,5 9, 3±2,2 10,1±1,8 0,3685 0,0405 Тромбоциты, 109/л 254,2±58,3 259,6±54,8 249,7±40,6 267,6±50,1 0,6388 0,0504 СОЭ, мм/ч 11,5±7,2 11,8±6,4 12,2±6,3 11,6±6,0 0,8071 0,6169 Показатели клинического анализа крови подгрупп 1а и 2а без развития СГЯ к окончанию гонадотропной стимуляции статистически значимо не различались между собой, однако демонстрировали ряд отличий от соответствующих значений пациенток контрольной группы 3 (табл. 1). Так, на день ТВП у всех женщин с риском развития СГЯ отмечено увеличение количества лейкоцитов и уровня СОЭ в 1,4 раза (p<0,0001 по отношению к показателям жен- щин группы 3), что свидетельствовало о начальных призна- ках активации ССВО к моменту окончания гонадотропной стимуляции. Остальные оцениваемые показатели имели тенденцию к более высоким значениям, однако не до- стигли статистически значимой разницы по отношению к пациенткам без риска развития синдрома. После назначения каберголина у женщин подгруппы 1а показатели клинического анализа крови имели ряд отличи- тельных особенностей по сравнению с аналогичными па- раметрами пациенток подгруппы 2а (не принимавших пре- парат). Данные представлены в табл. 2. Полученные результаты исследования показывают, что ко дню ПЭ (5-м суткам культивирования) и завершению приема каберголина признаки нарастания гемоконцентра- ции отсутствовали, что подтверждалось достоверно более низкими показателями гематокрита и гемоглобина (p<0,0001) по отношению к параметрам женщин под- группы 2а. Необходимо отметить, что значения гемогло- бина и гематокрита в подгруппе 1а приближались к анало- гичным значениям пациенток контрольной группы 3, та- ким образом демонстрируя способность каберголина под- держивать механизм сосудистой проницаемости на физио- логическом уровне. Остальные показатели клинического анализа крови не имели достоверных отличий от значений пациенток подгруппы 2а, не принимавших препарат. В то же время эти женщины имели достоверно более высокие таблица 1. средние показатели (М±Sd) клинического анализа крови у пациенток исследуемых групп в день твп яичников параметры подгруппа 1а - без сГя с каберго- лином (n=58) подгруппа 2а - без сГя и каберго- лина (n=44) Группа 3 - без риска сГя (n=40) тест Манна-Уитни (р<0,017 с использованием поправки бонферрони) тест краскела-Уоллиса p2а-3 p1а-3 Гемоглобин, г/л 131,1±8,4 131,6±10,4 127,4±10,2 0,0654 0,0613 Гематокрит, % 36,4±2,1 36,6±2,9 35,9±2,1 0,2059 0,2495 Эритроциты, 1012/л 4,6±0,3 4,6±0,3 4,4± 0,4 0,0119 0,0086 Лейкоциты, 109/л 9,3±2,4 9,4±2,2 6,6±1,7 p<0,0001 Тромбоциты, 109/л 254,2±58,3 249,7±40,6 227,6±52,8 0,0358 0,0209 СОЭ, мм/ч 11,5±6,0 12,2±6,3 7,6±3,7 p<0,0001 таблица 2. средние показатели (М±Sd) клинического анализа крови у пациенток исследуемых групп в день пэ в полость матки параметры подгруппа 1а - без сГя с каберголином (n=58) подгруппа 2а - без сГя и каберголина (n=44) Группа 3,без риска сГя (n=40) тест Манна-Уитни (p<0,017 с использованием поправки бонферрони) тест краскела-Уоллиса p1-2 p1-3 p2-3 Гемоглобин, г/л 129,5±6,7 136,2±7,3 130,6±9,1 p<0,0001 0,5158 0,0026 Эритроциты, 1012/л 4,65±0,4 4,75±0,35 4,61±0,4 0,5010 0,6277 0,0915 Гематокрит, % 35,7±2,1 38,3±2,5 37,3±2,9 p<0,0001 0,0093 Лейкоциты, 109л 9,7±2,5 10,1±1,8 8,4±2,4 0,3477 0,0233 0,0051 Тромбоциты, 109/л 259,6±54,8 267,6±50,1 222,9±47,7 0,4089 0,0007 0,0001 СОЭ, мм/ч 11,8±6,4 11,6±6,0 8,6±3,7 0,8709 0,0022 0,0058 p1а p2а Р Е П Р О Д У К Ц И Я таблица 4. сравнительная характеристика средних показателей (М±Sd) клинического анализа крови у женщин со средней и тяжелой степенью синдрома и у пациенток без сГя в день пэ параметры подгруппа 1а (n=58) подгруппа 2а (n=44) сГя средней степени тяжести (n=17) сГя тяжелой степени тяжести (n= 9) Метод Манна-Уитни с поправкой бонферрони (р<0,017) 1а сГятяж. 2а сГятяж. 1а сГяср. 2а сГяср. тест краскела-Уоллиса Гемоглобин, г/л 129,5±6,7 136,2±7,3 137,8±7,9 149,3±8,6 p<0,0001 0,0001 0,0002 Гематокрит, % 35,7±2,1 38,3±2,5 39,3±2,8 42,6±3,7 0,0001 0,0003 0,0001 0,1810 Лейкоциты, 109/л 9,7±2,5 10,1±1,8 11,8±6,1 16,5±3,3 p<0,0001 0,0311 0,0749 Тромбоциты, 109/л 259,6±54,8 267,6±50,1 273,1±32,4 336,8±23,4 p<0,0001 p>0,017 СОЭ, мм/ч 11,8±6,4 11,6±6,0 11,9±5,7 22,1±3,5 p<0,0001 p>0,017 уровни всех оцениваемых показателей крови по сравне- нию с такими же параметрами в группе 3, что подтвер- ждало у них сохранение риска развития СГЯ на день ПЭ. Полученные данные показывали способность каберголина уменьшать степень гемоконцентрации, тем самым опосре- дованно снижать риск манифестации ятрогенного син- дрома. Данные внутригруппового сравнения динамики по- казателей клинического анализа крови от дня ТВП ко дню ПЭ представлены в табл. 3. Данные табл. 3 демонстрируют разную динамику показа- телей крови в подгруппе 1а женщин, принимавших кабер- голин, и подгруппе без медикаментозной профилактики. Так, значения оцениваемых параметров в подгруппе 1а не претерпевали существенной динамики, что могло свиде- тельствовать о сдерживающем влиянии каберголина не только на процесс гемоконцентрации, но и на активацию ССВО. Показатели женщин подгруппы 2а имели прямо противоположную динамику и характеризовались досто- верно более высокими значениями в день ПЭ (p<0,05) от- носительно исходных параметров. Таким образом, полу- ченные результаты свидетельствовали о том, что паци- ентки подгруппы 2а в день ПЭ имели высокую степень риска развития осложнения, лабораторным отражением которого являлось нарастание гемоконцентрации - од- ного из основных патофизиологических звеньев СГЯ. Особого внимания заслуживали показатели клиниче- ского анализа крови у пациенток с развитием синдрома. Клинические признаки СГЯ были выявлены у 7 (10,1%) из 65 женщин группы 1 - подгруппа 1а и у 19 (30,7%) из 63 па- циенток группы 2 - подгруппа 2б (p=0,0315), что свиде- тельствовало о значимо большем количестве случаев раз- вития заболевания при отсутствии профилактики каберго- лином. В структуре развившегося СГЯ у 17 женщин от- мечены признаки средней степени тяжести, у 9 - тяжелой степени. Сравнительная характеристика показателей кли- нического анализа крови у женщин с СГЯ и без него пред- ставлена в табл. 4. При изучении данных табл. 4 было выявлено, что степень гемоконцентрации нарастала в зависимости от тяжести развития СГЯ, что подтверждалось увеличением всех оце- ниваемых показателей крови как при средней, так и при тя- желой формах синдрома. Однако статистически значимые различия всех показателей крови прослежены только лишь у пациенток с тяжелой степенью синдрома (p<0,0001; p=0,0003). У пациенток со средней степенью достоверные отличия выявлены лишь в показателях гемоглобина (p=0,0001; p=0,0002) и гематокрита (p=0,0001) по сравне- нию с пациентками без развития синдрома. Также обра- щает на себя внимание, что уровень гематокрита у пациен- ток без назначения каберголина (подгруппа 2а) прибли- жался к значениям этого показателя у женщин со средней степенью синдрома (p=0,1810). Данная особенность может дополнительно свидетельствовать о высокой степени возможности реализации синдрома у пациенток без проведе- ния медикаментозной профилактики. Для клинической оценки эффективности профилактики каберголином было выявлено, что снижение абсолютного риска общего количества случаев СГЯ составило 19% (95% ДИ 5-33%) в группе с проведением медикаментозной про- филактики и таким образом снизило вероятность возник- новения синдрома в 3,6 раза (95% ДИ 1,3-9,3). Необходимо отметить, что преимущественно каберголин оказывал влияние на вероятность развития ранних форм средней степени тяжести, что подтверждено достоверным (p<0,05) снижением абсолютного риска развития ранней формы синдрома, а также синдрома средней степени тяжести на 14% (95% ДИ 3-26%). Однако частота поздней формы СГЯ тяжелой степени снижалась всего на 5% (95% ДИ 5-15%). Заключение Основываясь на результатах проведенного исследования, можно полагать, что каберголин-селективный аго- нист Д2-допаминовых рецепторов эффективен для умень- шения случаев СГЯ в программах вспомогательных репро- дуктивных технологий. Его влияние на клеточном уровне в виде блокады функций СЭФР за счет снижения фосфори- лирования рецептороа 2-го типа СЭФР сопровождается уменьшением процессов гемоконцентрации и активации ССВО на системном уровне. Результаты проведенного ис- следования подтверждают возможность эффективного на- значения каберголина для профилактики ранних и сред- них форм СГЯ.

About the authors

S V Fetisova

Email: svfetisova@mail.ru

I E Korneeva

Email: irina.korneeva@inbox.ru

T U Ivaniec

Email: t_ivanets09@oparina 4.ru

References

Supplementary files